Preventivos o remedios para hepatopatía.

Uso de un derivado polipeptídico que tiene una actividad de unión al receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento y,

de esta manera, eleva la concentración de ión calcio intracelular, o una sal del mismo, para preparar un medicamento para promover la regeneración hepática, recuperar la función hepática o promover la recuperación después de hepatectomía, en el que el derivado polipeptídico es

(i) un derivado polipeptídico en el que, en una secuencia polipeptídica de aminoácidos, que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID Nos: 1 a 22 y una secuencia de aminoácidos en la que de uno a cinco aminoácidos están delecionados, sustituidos o añadidos en una posición distinta del resto aminoacídico primero a cuarto en dichas secuencias de aminoácidos, el segundo o tercer resto aminoacídico desde el extremo amino terminal tiene un grupo representado {en la que R1 y R2 son iguales o diferentes, y representan -T1-P1-Q1 (en la que T1 representa un grupo hidrocarburo divalente de 1 a 20 átomos de carbono, P1 representa -CO-, -SO2-, -CO-O-, -O-CO-, -O-, -CO-S-, -S-CO-, -CS-S-, -S-CS-, -S-, -CO-NR4-, -NR4-CO-, -CO-NR4-CO-, -CS-NR4-CS-, -S-S-, -CS-NR4- o -NR4-CS- (R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4), y Q1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-35 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-35 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un grupo alquileno C1-6 - cilcloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido), -P1-Q1 (en la que P1 y Q1 son iguales a lo definido anteriormente) o -Q1 (en la que Q1 es igual a lo definido anteriormente), con la condición de que cuando uno de R1 y R2 es Q1, el otro representa -T1-P1-Q1 (en la que T1, P1 y Q1 son iguales a lo definido anteriormente), o -P1-Q1 (en la que P1 y Q1 son iguales a lo definido anteriormente) };

(ii) un derivado polipeptídico que tiene una secuencia de aminoácidos del primer al décimo aminoácido desde el extremo amino terminal en las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID Nos: 1 a 22, en las que el segundo o tercer aminoácido desde el extremo amino terminal tiene la siguiente fórmula (1) mencionada anteriormente;

(iii) un derivado polipeptídico que tiene una secuencia de aminoácidos en la que de 1 a 5 aminoácidos están delecionados, sustituidos o añadidos en el resto (s) aminoacídico (s) distinto del primero al cuarto aminoácido desde el extremo amino terminal en la secuencia de aminoácidos del primero al décimo aminoácido desde el extremo amino terminal de una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID Nos: 1 a 22, y el segundo o tercer aminoácido desde el extremo amino terminal tiene la fórmula (1) mencionada anteriormente;

(iv) un derivado polipeptídico que tiene una secuencia de aminoácidos del primero al decimoquinto aminoácido desde el extremo amino terminal en las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID Nos: 1 a 22, en las que el segundo o tercer aminoácido desde el extremo amino terminal tiene la fórmula (1) mencionada anteriormente; o

(v) un derivado polipeptídico que tiene una secuencia de aminoácidos en la que de 1 a 5 aminoácidos están delecionados, sustituidos o añadidos en el resto (s) aminoacídico (s) distinto del primero al cuarto aminoácido desde el extremo amino terminal en una secuencia de aminoácidos del primer al decimoquinto aminoácido desde el extremo amino terminal de una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID Nos: 1 a 22, y el segundo o tercer aminoácido desde el extremo amino terminal tiene la fórmula (1) mencionada anteriormente.

Preventivos o remedios para hepatopatía Campo Técnico La presente invención se refiere a un agente terapéutico para hepatopatía. Más particularmente, la presente invención se refiere a un medicamento que contiene, como un ingrediente eficaz, un derivado polipeptídico que tienen una actividad de unión a receptor de secretagogo de la hormona de crecimiento (en lo sucesivo en este documento, abreviado como GHS-R) y elevar de este modo la concentración del ión cálcico intracelular, y es útil para recuperar regeneración hepática y función hepática o para promover la recuperación después de hepatectomía.

Antecedentes de la técnica El hígado es un órgano indispensable para el mantenimiento de la vida que desempeña un papel importante en el metabolismo de muchas sustancias. A través del sistema de regulación en cuerpos vivos, el hígado tiene una función importante para mantener la homeostasis en un nivel en sangre de azúcar y lípidos, y proporciona energía a todos los tejidos de un cuerpo vivo. Además, el hígado sintetiza muchos péptidos y los suministra a la sangre y los tejidos. Por lo tanto, el hígado tiene una función extremadamente importante en el mantenimiento de la vida, tal como metabolismo de sustancias biológicas tal como metabolismo de azúcares, metabolismo de aminoácidos/proteínas y metabolismo de lípidos, excreción de metabolitos, destoxicación de sustancias químicas tales como amoniaco y almacenamiento de vitaminas.

En el hígado, se sabe que se desarrolla hepatitis a causa de infección viral, consumo de alcohol y consumo de drogas, y cuando la hepatitis se vuelve crónica, una parte de la misma se desplaza a cirrosis hepática, y su mortalidad aumenta. Se sabe que, en pacientes con hepatopatía tal como hepatitis, cirrosis hepática e insuficiencia hepática, se producen reducción de fibrinógeno, reducción de plaquetas, prolongación del tiempo de coagulación de la sangre, y aumento de las enzimas en suero liberadas del hígado, acompañado de reducción de la función hepática. Por esta razón, aparece una tendencia a la hemorragia, y ésta es una causa que conduce a la muerte de los pacientes (Bibliografía no Patente 1) . En la actualidad, se usan glicirrizina, glutatión y vitaminas para mejorar la función hepática, pero aún no se ha desarrollado un agente terapéutico adecuado para tratar enfermedades hepatopáticas tales como hepatitis crónica, hepatopatía alcohólica, hígado graso, cirrosis hepática e insuficiencia hepática, y se aplica principalmente una terapia de dieta tomando alimentos altos en proteínas/altos en calorías. Dos millones de pacientes padecen enfermedades hepáticas en Japón, dos mil pacientes mueren de cánceres de hígado por cirrosis hepática en un año, pero no existe un método terapéutico eficaz. Para hepatitis viral, se usa frecuentemente interferón, pero el interferón no es eficaz para todos los pacientes con hepatitis, manifestándose frecuentemente efectos secundarios graves tales como suicidio, lo que resulta problemático.

Para enfermedades hepáticas, además de la terapia farmacológica anteriormente mencionada, se realiza tratamiento farmacológico interno tal como inyección de etanol percutánea, ablación por microondas y embolización de la arteria hepática, o se realiza tratamiento quirúrgico tal como hepatectomía y trasplante de hígado de un donante vivo, y cualquiera de estos tratamientos se realiza en la actualidad. La selección de un tratamiento interno o quirúrgico por un médico depende de la edad y las condiciones físicas del paciente, por ejemplo, el estado de enfermedades tales como el tamaño y el número de cánceres, y la función hepática, determinados caso a caso en el campo médico, y habitualmente precede un tratamiento farmacológico interno. Cuando se realiza tratamiento quirúrgico, el tratamiento se basa en la premisa de que el número de cánceres está limitado a unos pocos, y se conserva la función hepática restante. Si se selecciona tratamiento farmacológico interno o bien se selecciona tratamiento quirúrgico, se observa reducción o anomalía de la función hepática en muchos casos después de estos tratamientos. Particularmente, en el caso de trasplante de hígado de donante vivo, se ve frecuentemente reducción o anomalía de la función hepática después de la operación de trasplante tanto en un donante como en un receptor. En la actualidad, para dicha reducción o anomalía de la función hepática después de la operación del hígado, se controla el estado de nutrientes, pero el tratamiento no evita la reducción o la anomalía, y se requiere terapia eficaz para prevenir o disminuir la reducción o anomalía de la función hepática después de la operación del hígado.

Usando un modelo animal de fibrosis hepática o cirrosis hepática, se ha notificado supresión de la fibrosis hepática en factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) (Bibliografía no Patente 2, Bibliografía no Patente 3) o interferón a, 1 y y (Bibliografía no Patente 4) . Puesto que HGF tiene actividad angiogénica, están implicados efectos secundarios relacionados con angiogénesis. Además, se ha notificado que la hormona del crecimiento (GH) actúa en el hígado, y estimula la producción de Factor de Crecimiento de tipo Insulina 1 (IGF-1) para inducir de este modo la actividad de proliferación de hepatocitos (Bibliografía no Patente 5, Bibliografía no Patente 6) , e induce HGF actuando IGF-1 en los hepatocitos (Bibliografía no Patente 7) , pero no hay ningún trabajo en el que se estudie el efecto terapéutico de GH para hepatopatía. Además, se han reconocido efectos secundarios tales como edema, y deterioro de la resistencia a la insulina. Además, se ha mostrado que la insulina y el factor de crecimiento epidérmico (EGF) (Bibliografía no Patente 8) y Factor de Crecimiento Transformante a (TGF-a) (Bibliografía no Patente 9) también tienen actividad de proliferación de hepatocitos (captación de timidina en ADN) , pero su efecto en la mejora de hepatopatía no está claro.

Por otro lado, la ghrelina es un péptido que consiste en 28 restos aminoacídicos que se encontraron en el estómago, y el resto de serina en la posición 3 se modifica con un grupo octanoílo (Bibliografía de Patentes 1) . Se muestra que la ghrelina actúa en el Receptor de Secretagogo de la Hormona del Crecimiento (GHS-R) (Bibliografía no Patente 10) y es una hormona cerebro-intestinal endógena que estimula la secreción de GH de la hipófisis (Bibliografía no Patente 11) , y recientemente se ha mostrado adicionalmente en ratones o ratas que la ghrelina estimula el apetito y, por administración subcutánea, la ghrelina aumentó el peso corporal y la grasa corporal (Bibliografía no Patente 12, Bibliografía no Patente 13, Bibliografía no Patente 14) . Sin embargo, no se conoce que la ghrelina se use como un agente para prevenir o tratar hepatopatía.

Bibliografía no Patente 1: "Internal drug Book 3" supervisado por Yuichi Murakami, Kazu Yoshimura, 1987, publicado por Nakayama-Shoten Co., Ltd.

Bibliografía no Patente 2: Matsuda et al., "Preventive and therapeutic effects in rats of hepatocyte growth factor infusion on liver fibrosis/cirrhosis", Hepatology, vol. 26, nº 1, p. 81-89 (1997) .

Bibliografía no Patente 3: Takahiro Ueki et. al., "Hepatocyte growth factor gene therapy of liver cirrhosis in rats", Nature Drug, vol. 5, p. 226-230 (1999) .

Bibliografía no Patente 4: Hironori Taniguchi et al., "Hepatic Fibrosis Suppression Mechanism of Interferon", Advanced drug, vol. 55, p.1803-1806 (2000) .

Bibliografía no Patente 5: Asakawa et. al., Journal of Endocrinology Investment, vol.12, p. 343-347 (1989) .

Bibliografía no Patente 6: Ekberg et al., Journal of Endocrinology, vol.135, p. 59-67 (1992) .

Bibliografía no Patente 7: Skrtic et. al., Endocrinology, vol. 138, p. 4683-4689 (1997) .

Bibliografía no Patente 8: Richman et. al., Proceedings of the National Academy of Sciences, Estados Unidos, vol. 73, p. 3589-3593 (1976) .

Bibliografía no Patente 9: E. M. Webber et. al., "In vivo response of hepatocytes to growth factors requires an initial priming stimulus", Hepatology, vol.19, nº 2. p. 489-497 (1994)

Bibliografía no Patente 10: Andrew D. Howard et. al., "A Receptor in Pituitar y and Hypothalamus That Functions in Growth Hormone Release", Science, vol. 273, p. 974-977 (1996) .

Bibliografía no Patente 11: Masayasu Kojima et. al., "Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach", Nature, vol. 402, p. 656-659 (1999) .

Bibliografía... [Seguir leyendo]

1. Uso de un derivado polipeptídico que tiene una actividad de unión al receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento y, de esta manera, eleva la concentración de ión calcio intracelular, o una sal del mismo, para preparar un medicamento para promover la regeneración hepática, recuperar la función hepática o promover la recuperación después de hepatectomía, en el que el derivado polipeptídico es (i) un derivado polipeptídico en el que, en una secuencia polipeptídica de aminoácidos, que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ

ID Nos: 1 a 22 y una secuencia de aminoácidos en la que de uno a cinco aminoácidos están delecionados, sustituidos o añadidos en una posición distinta del resto aminoacídico primero a cuarto en dichas secuencias de aminoácidos, el segundo o tercer resto aminoacídico desde el extremo amino terminal tiene un grupo representado {en la que R1 y R2 son iguales o diferentes, y representan -T1-P1-Q1 (en la que T1 representa un grupo hidrocarburo divalente de 1 a 20 átomos de carbono, P1 representa -CO-, -SO2-, -CO-O-, -O-CO-, -O-, -CO-S-, -S-CO-, -CS-S-, -S-CS-, -S-, -CO-NR4-, -NR4-CO-, -CO-NR4-CO-, -CS-NR4-CS-, -S-S-, -CS-NR4- o -NR4-CS- (R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4) , y Q1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-35 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-35 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un grupo alquileno C1-6 - cilcloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido) , -P1-Q1 (en la que P1 y Q1 son iguales a lo definido anteriormente) o -Q1 (en la que Q1 es igual a lo definido anteriormente) , con la condición de que cuando uno de R1 y R2 es Q1, el otro representa -T1-P1-Q1 (en la que T1, P1 y Q1 son iguales a lo definido anteriormente) , o -P1-Q1 (en la que P1 y Q1 son iguales a lo definido anteriormente) };

(ii) un derivado polipeptídico que tiene una secuencia de aminoácidos del primer al décimo aminoácido desde el extremo amino terminal en las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID Nos: 1 a 22, en las que el segundo o tercer aminoácido desde el extremo amino terminal tiene la siguiente fórmula (1) mencionada anteriormente;

(iii) un derivado polipeptídico que tiene una secuencia de aminoácidos en la que de 1 a 5 aminoácidos están delecionados, sustituidos o añadidos en el resto (s) aminoacídico (s) distinto del primero al cuarto aminoácido desde el extremo amino terminal en la secuencia de aminoácidos del primero al décimo aminoácido desde el extremo amino terminal de una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID Nos: 1 a 22, y el segundo o tercer aminoácido desde el extremo amino terminal tiene la fórmula (1) mencionada anteriormente;

(iv) un derivado polipeptídico que tiene una secuencia de aminoácidos del primero al decimoquinto aminoácido desde el extremo amino terminal en las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID Nos: 1 a 22, en las que el segundo o tercer aminoácido desde el extremo amino terminal tiene la fórmula (1) mencionada anteriormente; o (v) un derivado polipeptídico que tiene una secuencia de aminoácidos en la que de 1 a 5 aminoácidos están delecionados, sustituidos o añadidos en el resto (s) aminoacídico (s) distinto del primero al cuarto aminoácido desde 45 el extremo amino terminal en una secuencia de aminoácidos del primer al decimoquinto aminoácido desde el extremo amino terminal de una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID Nos: 1 a 22, y el segundo o tercer aminoácido desde el extremo amino terminal tiene la fórmula (1) mencionada anteriormente.

50 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el segundo o tercer resto aminoacídico desde el extremo amino terminal del derivado polipeptídico (i) tiene un grupo representado por la fórmula (2) ;

{en la que R3 representa -T2-P2-Q2 (en la que T2 representa un grupo alquileno C1-6, un grupo alquenileno C2-6, o un grupo alquileno C1-4-fenileno, P2 representa -CO-O-, -O-CO-, -O-, -S-, -S-S-, -CO-NR4- o -NR4-CS- (R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4) , y Q2 representa un grupo alquilo C1-20 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-20 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un grupo alquileno C1-6 - cilcloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido) , o -P2-Q2 (en la que P2 y Q2 son iguales a lo definido anteriormente) } .

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que T2 es un grupo alquileno C1-6, P2 es -O-CO-, y Q2 es un grupo alquilo C1-20 opcionalmente sustituido.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en el que T2 es metileno o etileno, P2 es -O-CO-, y Q2 es un grupo alquilo C1-20.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que Q2 es un grupo alquilo C7.

6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que las secuencias de aminoácido de SEQ ID Nos: 1 a 22 son cualquiera de las secuencias de aminoácidos de SEQ ID Nos: 1 a 10 o SEQ ID No: 22.

7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que un aminoácido básico está unido adicionalmente al extremo carboxilo terminal.

8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el grupo carboxilo en el extremo carboxilo terminal forma una sal, un éster o una amida.

9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que las dosis por día son de 0, 001 a 100 mg.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

La lista de referencias citadas por el solicitante es, únicamente, para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Si bien se ha tenido gran cuidado al compilar las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP declina toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción Literatura no patente citada en la descripción