Una formulación que contiene L-mentol que comprende del 0,01 al 5,

0% en peso de L-mentol, del 0,1 al 10% en peso de un tensioactivo, del 0,1 al 10% en peso de una grasa o aceite y del 0,0001 al 0,01% en peso de un agente antiespumante de silicona, el % en peso está basado en el peso de la formulación entera, y que es una emulsión con un tamaño medio de partícula de menos de 100 nm y una transmitancia de luz del 70% o más para su uso en la inhibición de la contracción de músculo liso.

Preparación que contiene mentol

Campo técnico

La presente invención se refiere a una formulación que contiene L-mentol para inhibir la contracción del músculo liso o peristaltismo, en particular una formulación para inhibir la contracción del aparato digestivo, que permanece estable durante un tiempo largo, muestra alta transmitancia de luz, y produce poca espuma cuando se rocía en un área diana para inhibir la contracción para facilitar la observación del área en exploración endoscópica del aparato digestivo, etc.

Antecedentes técnicos

La contracción excesiva del aparato digestivo durante la exploración endoscópica del aparato digestivo tal como el estómago e intestino grueso previene el diagnóstico correcto y permite que se pase por alto una lesión microscópica tal como un carcinoma de pequeño tamaño.

Como inhibidor de contracción para la exploración endoscópica del aparato digestivo, convencionalmente se han prescrito un agente anticolinérgico, butilbromuro de escopolamina (nombre comercial: Buscopan Injection, Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd.) , o glucagón. Sin embargo, el butilbromuro de escopolamina está contraindicado en pacientes con glaucoma, hipertrofia prostática o arritmia, y el glucagón tiene algunos problemas incluyendo su efecto muy débil en la inhibición de la contracción del aparato digestivo. El butilbromuro de escopolamina se tiene que inyectar inmediatamente antes o durante la exploración porque se tiene que inyectar por vía intravenosa o intramuscular.

Además algunas de estas formulaciones pueden producir trastornos de adaptación o vértigo después de la administración, de modo que la persona que recibe la administración de tal formulación para la exploración debe abstenerse, por ejemplo, de conducir un coche durante un rato después de terminar la exploración.

Según esto, en un intento de resolver los problemas mencionados anteriormente, recientemente se hizo una investigación para producir una formulación inhibidora de la contracción del aparato digestivo usando aceite de menta piperita (ASAO T. ET AL; Gastrointestinal Endoscopy, Vol.53, No.2, 172-177 (2001) .

Para la producción de formulaciones de tal inhibidor, los métodos convencionales divulgados incluyen un método en que se mezclan aceite de menta piperita y agua mediante agitación y se deja reposar a temperatura ambiente durante 24 horas y solo se usa la parte transparente después de eliminar el componente oleaginoso que flota en la superficie del agua, y un método en el que después de mezclar por agitación y dejar reposar a temperatura ambiente durante 24 horas, se filtra una fase acuosa para eliminar el componente oleaginoso antes de su uso. Las formulaciones producidas por estos métodos, sin embargo, tienen un riesgo de pérdida del aceite de menta piperita volátil por evaporación mientras está reposando a temperatura ambiente durante un tiempo largo, y por tanto tienen un problema de que el contenido de aceite de menta piperita en el momento de la administración a un paciente puede ser inconstante o indefinido. Por consiguiente, una cantidad constante de un producto formulado convencionalmente puede fallar para producir un efecto constante cuando se administra, por ejemplo, mediante rociado como un inhibidor de contracción gástrica sobre la pared del estómago, lo que produce un efecto inhibidor insuficiente sobre la contracción. Además, estos productos requieren la formulación justo antes de su uso debido a su dificultad en el almacenamiento a largo plazo y la calidad de la formulación puede ser variable de sitio a sitio de práctica médica.

El documento EP-A1-1 506 774 divulga un inhibidor de contracción de músculo liso que tiene una transmitancia de luz mejorada que comprende una emulsión que contiene L-mentol, una grasa o aceite y un tensioactivo y que tiene un tamaño medio de partícula de aceite de menos de 100 nm.

Divulgación de la invención

El problema que tiene que resolver la invención

Los presentes inventores tuvieron éxito en el desarrollo de una formulación inhibidora de la contracción de músculo liso o una formulación inhibidora de la contracción del aparato digestivo que contiene L-mentol, que permanece estable durante un tiempo largo y transparente, emulsionando L-mentol y una grasa o aceite con un tensioactivo, y presentaron una solicitud de patente. Sin embargo, esta formulación inhibidora requería un contenido relativamente alto del tensioactivo para la transparencia de modo que se produjo formación de espuma al durante el llenado de un envase con la formulación o durante el rociado a través de un tubo al área afectada para la exploración endoscópica, y la espuma hacía la observación del área afectada difícil. En estas circunstancias, se ha deseado con vehemencia el desarrollo de una formulación inhibidora de la contracción del aparato digestivo que contiene L-mentol que tiene buena transparencia, es decir, alta transmitancia de luz y es menos espumosa y permanece estable durante un tiempo largo.

Medios para resolver el problema

Como resultado de la extensa investigación de los inventores para obtener una formulación que contiene L-mentol para inhibir la contracción del músculo liso, en especial para inhibir la contracción del aparato digestivo, que permanezca estable durante un tiempo largo, exhiba alta transmitancia de luz y apenas produzca espuma durante el llenado de un envase o la administración a una región diana, los inventores han encontrado que se puede obtener una formulación que contiene L-mentol que apenas produce espuma durante el llenado o el uso de la formulación, es buena en transmitancia y permanece estable durante un tiempo largo, mediante la adición de una pequeña cantidad de un agente antiespumante a una mezcla de L-mentol, un tensioactivo y agua, y haciendo que el tamaño medio de partícula de las partículas en emulsión sea menos de 100 nm y por último han acabado la presente invención.

Es decir, la invención se refiere a:

Formulación que contiene L-mentol que comprende del 0, 01 al 5, 0% en peso de L-mentol, del 0, 1 al 10% en peso de un tensioactivo, del 0, 1 al 10% en peso de una grasa o aceite y del 0, 0001 al 0, 01% en peso de un agente antiespumante de silicona, el % en peso se basa en el peso de la formulación entera, y que es una emulsión con un tamaño medio de partícula de menos de 100 nm y una transmitancia de luz del 70% o más para su uso en la inhibición de la contracción de músculo liso.

El L-mentol empleado en la invención no está particularmente limitado respecto a su origen, siendo en general un componente principal del aceite de menta piperita. El aceite de menta piperita se obtiene por destilación de vapor de una planta, por ejemplo, de Mentha piperita o Mentha arvensis y contiene el 30% o más en peso de L-mentol. El material que contiene L-mentol empleado puede ser aceite de menta piperita o aceite de menta como está, pero preferiblemente también se puede emplear L-mentol muy purificado obtenido, por ejemplo, por destilación fraccional de aceite de menta piperita o aceite de menta. Más preferiblemente, se emplea L-mentol de una pureza del 90% en peso o más. Recientemente el L-mentol se produce también mediante síntesis. En cualquier caso es preferible el que cumple con la norma de la farmacopea japonesa del L-mentol.

En la presente invención, el L-mentol está presente en una cantidad del 0, 01 al 5, 0% en peso, preferiblemente del 0, 1 al 3, 0% en peso, y más preferiblemente del 0, 3 al 1, 5% en peso basado en el peso entero de la formulación.

El agente antiespumante empleado en la invención no está particularmente limitado siempre que sea un agente antiespumante que se pueda emplear en un producto farmacéutico, y se puede usar una mezcla de dos o más agentes antiespumantes. Los agentes antiespumantes de silicona son preferibles, los agentes de la serie de polidimetilsiloxano son en particular preferibles y la mezcla polidimetilsiloxano-dióxido de silicona es más preferible.

La cantidad del agente antiespumante empleado en la invención es del 0, 0001 al 0, 01% en peso, preferiblemente del 0, 0005 al 0, 007% en peso, y más preferiblemente del 0, 0007 al 0, 005% en peso basado en la formulación entera.

El tensioactivo empleado en la invención no está particularmente limitado siempre que sea un tensioactivo que se pueda emplear en un producto farmacéutico y se puede usar una mezcla de dos o más tensioactivos. La cantidad de tensioactivo es del 0, 1 al 10%... [Seguir leyendo]

1. Una formulación que contiene L-mentol que comprende del 0, 01 al 5, 0% en peso de L-mentol, del 0, 1 al 10%

en peso de un tensioactivo, del 0, 1 al 10% en peso de una grasa o aceite y del 0, 0001 al 0, 01% en peso de un agente antiespumante de silicona, el % en peso está basado en el peso de la formulación entera, y que es una emulsión con un tamaño medio de partícula de menos de 100 nm y una transmitancia de luz del 70% o más para su uso en la inhibición de la contracción de músculo liso.

2. La formulación que contiene L-mentol para su uso según la reivindicación 1, en donde la formulación tiene un tiempo para la desaparición de espumas después de 1 minuto de agitación de 20 ml de la formulación en una botella de vidrio de 30 ml de 33 mm de diámetro a 170 agitaciones/minuto y un recorrido de 40 mm de no más de 3 minutos.

3. La formulación que contiene L-mentol para su uso según la reivindicación 1, en donde el agente antiespumante es un agente antiespumante de la serie de polidimetilsiloxano.

4. La formulación que contiene L-mentol para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el

tensioactivo es al menos un miembro seleccionado de aceites de ricino hidrogenados polioxietilenados, éster de ácido graso y sacarosa y polisorbatos.