Procedimiento para la preparación de una formulación estéril en forma de una suspensión acuosa para la administración pulmonar mediante inhalación que comprende partículas micronizadas de dipropionato de beclometasona monohidratado cristalino como principio activo,

comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:

i) preparar una disolución del principio activo en un disolvente orgánico en un reactor (A) adecuado;

ii) esterilizar dicha disolución mediante filtración;

iii) preparar en paralelo, una fase acuosa estéril que contiene excipientes adecuados en un turboemulsionador (B) y transferirla a un reactor (C) adecuado;

iv) añadir la disolución orgánica estéril de la etapa ii) a la fase acuosa estéril de la etapa iii) de tal manera que las partículas del principio activo cristalicen para formar una suspensión;

v) someter la suspensión formada a un tratamiento de micronización en húmedo en un homogeneizador (H) de alta presión para reducir adicionalmente el tamaño de partícula del principio activo;

vi) eliminar el disolvente orgánico; y

vii) cargar la suspensión obtenida en recipientes adecuados en condiciones estériles.

Preparación de suspensiones acuosas estériles que comprenden principios activos cristalinos micronizados para inhalación Esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de suspensiones acuosas estériles a base de dipropionato de beclometasona monohidratado cristalino micronizado diseñado para la administración mediante inhalación.

Antecedentes de la invención

El método de administración de fármacos mediante inhalación se ha usado durante varios años, y es el pilar fundamental del tratamiento de trastornos que limitan el flujo respiratorio, tales como el asma y la bronquitis crónica.

Las ventajas de la inhalación con respecto a la vía sistémica incluyen el hecho de que el fármaco se libera directamente en el sitio de acción, previniendo así los efectos secundarios sistémicos y dando como resultado una respuesta clínica más rápida y un índice terapéutico superior.

Estas ventajas también se han usado en la administración pulmonar de fármacos diseñados para producir un efecto sistémico en el tratamiento de trastornos no pulmonares. Los fármacos administrados mediante la vía de inhalación se dispensan en forma de polvos mediante inhaladores de polvo, como disoluciones o suspensiones en propelente fluorado mediante inhaladores de dosis medidas (MDI) presurizados, o como suspensiones o disoluciones acuosas mediante nebulizadores ultrasónicos o de aire comprimido adecuados. Estos fármacos pertenecen a diferentes clases terapéuticas: están representados en particular por fármacos diseñados para el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como antibióticos, corticoesteroides, mucosecretolíticos, anticolinérgicos y agonistas del receptor 12-adrenérgico.

La terapia con aerosol se usa principalmente para tratar trastornos inflamatorios; en este campo, un lugar especial lo ocupan corticoesteroides tales como dipropionato de beclometasona (BDP) , furoato de mometasona, flunisolida, budesonida, ciclesonida y propionato de fluticasona. Éstos fármacos se administran generalmente en forma micronizada en suspensión en un vehículo acuoso o en un propelente. El fármaco se inhala en forma de aerosol, es decir en forma de una dispersión de partículas sólidas en un medio gaseoso. La eficacia de esta forma de administración depende del depósito de una cantidad de partículas suficiente en el sitio de acción.

Si van a alcanzarse zonas periféricas del árbol respiratorio, tales como los alvéolos, como en el caso de las formulaciones broncopulmonares, uno de los parámetros más importantes es el tamaño de partícula, que debe ser inferior o igual a 5-6 micras. Este tamaño se cuantifica midiendo un diámetro de esfera equivalente característico, conocido como la mediana del diámetro aerodinámico (MAD) , que expresa la capacidad de las partículas para transportarse en suspensión en una corriente de aire. Otro parámetro ampliamente utilizado es la mediana del diámetro aerodinámico de la masa (MMAD) que corresponde a la MAD del 50 por ciento en peso de las partículas.

Las partículas con una MAD mayor son ineficaces, porque se depositan en la cavidad orofaríngea, y por tanto no pueden alcanzar las ramificaciones terminales del árbol respiratorio. También pueden dar lugar a efectos secundarios locales, o pueden absorberse a través de las membranas mucosas y dar lugar a efectos secundarios sistémicos.

Generalmente no pueden obtenerse mediante la cristalización sencilla en una disolución partículas de tamaño adecuado para el tratamiento por inhalación. Con el fin de obtener alta cristalinidad y pureza adecuada, y de minimizar el contenido en disolvente residual, los productos para uso farmacéutico se cristalizan lentamente; sin embargo, en estas condiciones normalmente se producen partículas con un tamaño no uniforme que supera el límite superior especificado anteriormente. Por otro lado, con el fin de obtener un precipitado fino, el procedimiento de cristalización debe ser rápido, pero en este caso es muy difícil identificar los parámetros relevantes tales como disolvente, concentración, temperatura y tiempo, de modo que se obtenga un producto completamente cristalino y/o se evite la inclusión de impurezas en los cristales. Por tanto, los productos diseñados para inhalación normalmente experimentan un tratamiento de micronización. Este tratamiento se realiza habitualmente en un molino accionado por fluidos constituido por una cámara con forma circular u otra forma geométrica (por ejemplo un anillo aplanado) , con una extensión lateral dentro de la cual se introduce el principio activo que va a micronizarse. Se inyecta un fluido, generalmente aire o nitrógeno, a alta presión a través de boquillas en el fondo de la unidad. Se introduce el material sólido en la corriente de flujo, y como resultado de la alta turbulencia creada, se desarrolla fricción e impacto entre las partículas y entre las partículas y las paredes de la cámara, lo que conduce a una reducción en su tamaño. Se incorpora un clasificador centrífugo (ciclón) en el aparato de manera que las partículas se retienen hasta que alcanzan el grado de finura deseado. Los materiales sólidos, especialmente los esteroides, habitualmente contienen partículas con tamaños de hasta 150 micras antes de micronizarse. Con el fin de obtener partículas de dimensiones adecuadas para la administración pulmonar (5-6 micras) , deben regularse los parámetros implicados (presión del fluido, temperatura de la cámara, tiempo de adición del material sólido y tiempo de micronización) basándose en las características del principio activo (tamaño inicial y dureza del cristal) . En general, cuanto mayor es su tamaño y más duro es el cristal, más tiempo deben permanecer las partículas en la cámara de micronización, y/o mayores es necesario que sean la velocidad de flujo y la presión del fluido usado. La micronización de esteroides tales como BDP se realiza habitualmente a una presión de entre 10 y 12 bar, durante aproximadamente 30 minutos.

Sin embargo, las técnicas de micronización tienen algunos inconvenientes, incluyendo el hecho de que el porcentaje de partículas obtenidas que tienen el tamaño de partícula deseado puede ser relativamente pequeño. El rendimiento del procedimiento también puede ser relativamente bajo (puede producirse una pérdida considerable de producto por su adherencia a las paredes del aparato usado) . Otra desventaja es que en el caso de productos solvatados, las condiciones usadas pueden producir pérdida de disolvente, con un cambio en la estructura cristalina y la consiguiente formación de polimorfos. Otra característica no deseada de los productos micronizados es que la superficie de las partículas generadas es a menudo principalmente amoría, de manera que tienden con el tiempo a convertirse al estado cristalino más estable, que puede ser diferente del estado original. Cuanto más duras son las condiciones y más largo es el tiempo de micronización, mayor es el grado de amorfización. Este inconveniente es particularmente significativo en el caso de principios activos que necesitan resuspenderse en agua. Los materiales que son incluso sólo parcialmente amorfos son más propensos que los materiales cristalinos a la captación de humedad (Hancock et al. J. Pharm. Sci. 1997, 86, 1-12) , y esto tiene efectos adversos sobre principios activos cuya estabilidad química es particularmente sensible al contenido en humedad.

Otro inconveniente de los procedimientos de micronización es que requieren alta energía y por tanto requieren confinamiento y otras medidas para evitar el riesgo de explosión.

Otro problema que puede afectar a los productos micronizados, cuando se formulan como suspensiones, es un aumento del tamaño de partícula a lo largo del tiempo como resultado de la recristalización total o parcial de las pequeñas cantidades del soluto disuelto (Davis et al Int J Pharm 1, 303-314, 1978; Tiano et al Pharm Dev Tech 1, 261-268, 1996; Taylor et al Int J Pharm 153, 93-104, 1997) . Un aumento de este tipo puede perjudicar la eficacia de la nebulización y la eficacia terapéutica porque, tal como se ha mencionado, las partículas con una MAD que supera 5-6 !m no pueden alcanzar el sitio de acción preferencial.

Se ha observado el fenómeno del "crecimiento cristalino" en particular para algunos esteroides, tales como BDP y flunisolida. Cuando se formulan estos principios activos en suspensión en propelentes de inhalador o vehículos acuosos, los cristales crecen, lo que conduce a la formación de partículas con una distribución de tamaño de partícula mayor que la original. Otro importante requisito... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de una formulación estéril en forma de una suspensión acuosa para la administración pulmonar mediante inhalación que comprende partículas micronizadas de dipropionato de beclometasona monohidratado cristalino como principio activo, comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:

i) preparar una disolución del principio activo en un disolvente orgánico en un reactor (A) adecuado; ii) esterilizar dicha disolución mediante filtración; iii) preparar en paralelo, una fase acuosa estéril que contiene excipientes adecuados en un turboemulsionador (B) y transferirla a un reactor (C) adecuado;

iv) añadir la disolución orgánica estéril de la etapa ii) a la fase acuosa estéril de la etapa iii) de tal manera que las partículas del principio activo cristalicen para formar una suspensión; v) someter la suspensión formada a un tratamiento de micronización en húmedo en un homogeneizador (H)

de alta presión para reducir adicionalmente el tamaño de partícula del principio activo; vi) eliminar el disolvente orgánico; y vii) cargar la suspensión obtenida en recipientes adecuados en condiciones estériles.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el 90% de las partículas en suspensión tienen un tamaño de partícula inferior o igual a 60 !m.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que se mantiene la disolución orgánica a una temperatura de entre 25 y 80º C.

4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la temperatura de la fase acuosa estéril está comprendida entre 5 y 50º C.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la temperatura está comprendida entre 10 y 25º C.

6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el tiempo de adición de la disolución orgánica ii) en la fase acuosa estéril iii) está comprendido entre 1 y 20 minutos.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el tiempo está comprendido entre 2 y 10 minutos.

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en etanol, acetona, metil etil cetona y acetato de etilo.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el disolvente orgánico es etanol.

10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el se realiza el tratamiento de micronización en húmedo a una presión de funcionamiento de entre 100 y 1000 bar durante uno o más ciclos de tratamiento.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la presión de funcionamiento es de entre 150 y 800 bar.

12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la fase acuosa estéril contiene uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, seleccionados del grupo de agentes humectantes, tensioactivos, agentes que aumentan la viscosidad, estabilizantes, agentes de isotonicidad y/o tampones.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que el excipiente es un agente humectante seleccionado de polisorbato 20, monolaurato de sorbitano y la mezcla de los mismos.

14. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el recipiente adecuado es un vial monodosis o de múltiples dosis.