Un compuesto seleccionado de uno de los siguientes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable delmismo.

Procedimiento para la preparación de pirimidinas sustituidas y derivados de pirimidina como inhibidores de proteína cinasas

Campo de la invención

La presente invención se refiere también a inhibidores de proteína cinasas FLT-3, Aurora-1, Aurora-2 y Aurora-3, y a composiciones de las mismas.

Antecedentes de la invención

La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha estado muy apoyada en los últimos años por un mejor conocimiento de la estructura de enzimas y otras biomoléculas asociadas a enfermedades diana. Una importante clase de enzimas que ha sido objeto de estudio exhaustivo es la de las proteínas cinasas.

Las proteína cinasas intervienen en la transducción de señales intracelulares. Lo hacen realizando una transferencia de grupo fosforilo desde un nucleósido trifosfato a un aceptor proteico que está implicado en una ruta de señalización. Hay una serie de cinasas y rutas a través de las cuales estímulos extracelulares y otros estímulos provocan la producción de una diversidad de respuestas celulares dentro de la célula. Ejemplos de tales estímulos incluyen señales de estrés ambiental y químico (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana y H2O2) , citocinas (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) ) , y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y factor de crecimiento fibroblástico (FGF) ) . Un estímulo extracelular puede afectar a una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento, migración, diferenciación celular, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de la glucosa, control de síntesis de proteínas y regulación del ciclo celular.

Muchas enfermedades están asociadas a respuestas celulares anómalas desencadenadas por sucesos mediados por proteína cinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades de los huesos, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas. En consecuencia, en la química médica ha habido un esfuerzo sustancial para descubrir inhibidores de proteína cinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos.

La familia de serina/treonina cinasas Aurora es esencial para la proliferación celular [Bischoff, J.R. & Plowman, G.D. (La familia de cinasas Aurora/IpI1p: reguladores de la segregación cromosómica y citocinesis) Trends in Cell Biology 9, 454-459 (1999) ; Giet, R. and Prigent, C. (Cinasas correspondientes a Aurora/IpI1p, una nueva familia oncogénica de serina-treonina cinasas mitóticas) Journal of Cell Science 112, 3591-3601 (1999) ; Nigg, E.A. (Cinasas mitóticas como reguladoras de la división celular y sus controles) Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2, 21-32 (2001) ; Adams, R.R., Carmena, M., y Earnshaw, W.C. (Pasajeros cromosómicos y los ABC (aurora) de la mitosis) Trends in Cell Biology 11, 49-54 (2001) ]. Por tanto, los inhibidores de la familia de cinasas Aurora tienen la capacidad de bloquear el crecimiento de todos los tipos de tumores.

Los tres miembros conocidos de la familia en mamíferos, Aurora-A (“1”) , B (“2”) y C (“3”) son proteínas muy homólogas responsables de la segregación cromosómica, función del huso mitótico y citocinesis. La expresión de las Aurora es baja o indetectable en células en reposo, con máximos de expresión y de actividad durante las fases G2 y mitóticas de células en el ciclo de reproducción. En células de mamíferos, los sustratos propuestos para Aurora incluyen histona H3, una proteína implicada en la condensación cromosómica, y CENP-A, cadena ligera reguladora de miosina II, proteína fosfatasa 1, TPX2, las cuales son todas son requeridas para la división celular.

Desde su descubrimiento en 1997, la familia de cinasas Aurora de mamíferos ha estado estrechamente vinculada a la formación de tumores. La evidencia más convincente de ello es que la sobreexpresión de Aurora-A transforma los fibroblastos de roedores (Bischoff, J.R., et al. Un homólogo de la cinasa aurora de la Drosophila es oncogénico y se amplifica en cánceres colorrectales humanos. EMBO J. 17, 3052-3065 (1998) ) . Las células con niveles elevados de esta cinasa contienen centrosomas múltiples y husos multipolares, y rápidamente se hacen aneuploides. La actividad oncogénica de las cinasas Aurora es probable que esté vinculada con la generación de dicha inestabilidad genética. En efecto, se ha observado una correlación entre amplificación del locus aurora-A e inestabilidad cromosómica en tumores mamarios y gástricos. (Miyoshi, Y., Iwao, K., Egawa, C, and Noguchi, S. Asociación de la expresión de cinasa centrosómica STK15/ARNm de BTAK con inestabilidad cromosómica en cánceres de mama humanos. Int. J. Cancer 92, 370-373 (2001) . (Sakakura, C. et al. La cinasa BTAK amplificada en tumores se amplifica y sobreexpresa en cánceres gástricos con posible implicación en la formación de aneuploides. British Journal of Cancer 84, 824-831 (2001) ) . Se ha descrito que las cinasas Aurora se sobreexpresan en una amplia serie de tumores humanos. Se ha detectado una expresión elevada de Aurora-A en más del 50% de tumores colorrectales (Bischoff, J.R., et al. Un homólogo de la cinasa aurora de la Drosophila es oncogénico y se amplifica en cánceres colorrectales humanos. EMBO J. 17, 3052-3065 (1998) ) (Takahashi, T., et al. Cinasas centrosómicas, HsAIRk1 y HsAIRK3, se sobreexpresan en cánceres colorrectales primarios. Jpn. J. Cancer Res. 91, 1007-1014 (2000) ) , de ovario (Gritsko, T.M. et al. Activación y sobreexpresión de cinasa centrosómica BTAK/Aurora-A en cáncer de ovario humano. Clinical Cancer Research 9, 1420-1426 (2003) ) , y gástricos (Sakakura, C. et al. La cinasa BTAK amplificada en tumores se amplifica y sobreexpresa en cánceres gástricos con posible implicación en la formación de aneuploides. British Journal of Cancer 84, 824-831 (2001) ) , y en el 94% de adenocarcinomas ductales invasivos de mama (Tanaka, T., et al. La cinasa centrosómica AIK1 se sobreexpresa en carcinoma ductal invasivo de mama. Cancer Research. 59, 2041-2044 (1999) ) . Se han descrito también altos niveles de Aurora-A en líneas celulares de tumores renales, cervicales, neuroblastomas, melanomas, linfomas, pancreáticos y prostáticos. (Bischoff, J.R., et al. Un homólogo de la cinasa aurora de la Drosophila es oncogénico y se amplifica en cánceres colorrectales humanos. EMBO J. 17, 3052-3065 (1998) ) (Kimura, M., Matsuda, Y., Yoshioka, T., and Okano, Y. Expresión dependiente del ciclo celular y localización centrosómica de una tercera proteína cinasa humana relacionada con Aurora/IpI1, AIK3. Journal of Biological Chemistr y 274, 7334-7340 (1999) ) (Zhou et al. La cinasa STK15/BTAK amplificada en tumores induce amplificación centrosómica, aneuploidia y transformación Nature Genetics 20: 189-193 (1998) ) (Li et al. Sobreexpresión de cinasa oncogénica STK15/BTAK/Aurora-A en cáncer pancreático. Clin. Cancer Res. 9 (3) :991-7 (2003) ) . Se observa amplificación/sobreexpresión de Aurora-A en cánceres de vejiga humanos y la amplificación de Aurora-A está asociada con aneuploidia y conducta clínica agresiva (Sen S. et al. Amplificación/sobreexpresión de un gen de cinasa mitótica en cáncer de vejiga humano. J Natl Cancer Inst. 94 (17) :1320-9 (2002) ) . Además, la amplificación del locus aurora-A (20q13) tiene correlación con un mal pronóstico para pacientes con cáncer de mama nódulo-negativo (Isola, J.J., et al. Aberraciones genéticas detectadas por hibridación genómica comparativa predicen consecuencias en cáncer de mama nódulo-negativo. American Journal of Pathology 147, 905-911 (1995) ) . Aurora-B se expresa en gran medida en múltiples líneas celulares de tumores humanos, incluyendo células leucémicas (Katayama et al. AIM-1 humana: clonación del ADNc y expresión reducida durante la endomitosis en células de linaje megacariocítico. Gene 244:1-7) ) . Los niveles de esta enzima aumentan como una función de la fase de Duke en cánceres colorrectales primarios (Katayama, H. et al. Expresión de cinasas mitóticas y avance del cáncer colorrectal. Journal of the National Cancer Institute 91, 1160-1162 (1999) ) . Aurora-C, que normalmente se encuentra solamente en células germinales, se sobreexpresa también en un alto porcentaje de cánceres colorrectales primarios y en una diversidad de líneas celulares tumorales incluyendo células de adenocarcinoma... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de uno de los siguientes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la sal farmacéuticamente aceptable del mismo está seleccionada del grupo que consiste en sales acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, 10 bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfosulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato, de sodio, de potasio, de

magnesio, de amonio y de N+ (alquilo C1-4) 4.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto es un único isómero estereoquímico o una mezcla enantiomérica o diastereomérica del compuesto o compuestos.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composición, para su uso en la inhibición de la cinasa Aurora-2.