Preparación de derivados de carbonato y de carbamato substituidos con quinolina.

Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula

R1-CH≥

CHCH2OC(O)-X-R2 (I),

donde

R1 es quinolilo eventualmente substituido con uno o más de:

(i) alquilo,

(ii) alcoxi,

(iii) arilo,

(iv) nitro y

(v) halo;

R2 es alquilo C1-C10;

X es -O- o -NR3; y

R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o arilo; o R2 y R3, tomados conjuntamente, forman un anillo aromático o noaromático, que comprende las etapas de:

(a) preparación de un intermediario seleccionado entre:

(i) R1-CºCCH2OR4, donde R4 es hidrógeno o un grupo hidroxi-protector;

(ii) R1-CºC-CH2-OC(O)-X-R2;

(b) reducción o desprotección de un intermediario obtenido en la etapa (a); y

(c) copulación eventual del compuesto obtenido en la etapa (b) con un reactivo acilante.

Preparación de derivados de carbonato y de carbamato substituidos con quinolina Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud Provisional EE.UU. Nº de Serie 60/141.042, depositada el 24 de Junio de 1999.

Campo técnico de la invención La presente invención se relaciona con la preparación de derivados de carbonato y carbamato substituidos con quinolina, que proporcionan importantes intermediarios en la síntesis de antibióticos macrólidos 6-O-substituidos. En un aspecto, la invención se relaciona con los procedimientos para preparar compuestos de carbonato o carbamato quinolil-substituidos y con los procedimientos para preparar los compuestos mediante un derivado alquenol.

Antecedentes de la invención La 6-O-metileritromicina A (claritromicina) es un potente antibiótico macrólido descrito en la Patente EE.UU. Nº

4.331.803.

Se puede pensar en el procedimiento para preparar claritromicina, en general, como un procedimiento en cuatro etapas que comienza con eritromicina A como material de partida:

Etapa 1: convertir eventualmente el grupo 9-oxo en una oxima, Etapa 2: proteger los grupos hidroxilo 2’ y 4", Etapa 3: metilar el grupo 6-hidroxilo y Etapa 4: desproteger en las posiciones 2’, 4" y 9.

Desde el descubrimiento de la claritromicina, se han descubierto nuevos compuestos antibióticos macrólidos, y se describen en la Patente EE.UU. de propiedad común Nº 5.886.549, depositada el 3 de Julio de 1997. Los compuestos son generalmente preparados por procedimientos conocidos. Sin embargo, la substitución en la posición 6 con substituyentes distintos del grupo metilo no es fácil de conseguir y se acompaña de reacciones colaterales, subproductos y bajos rendimientos.

Los desarrollos recientes proporcionan síntesis más eficientes y más limpias para alquilar el grupo 6-hidroxilo. Los nuevos procedimientos permiten substituyentes distintos del metilo en la posición 6 de los derivados de eritromicina. La Solicitud EE.UU. de propiedad común Nº de Serie 60/149.968, depositada el 24 de Junio de 1999, describe un procedimiento para preparar derivados de eritromicina 6-O-substituidos y para preparar cetólidos de eritromicina 6O-substituidos que incluye un procedimiento catalizado por paladio que utiliza derivados de carbonato o carbamato.

La preparación de los derivados de carbonato y carbamato implica el uso de una variedad de intermediarios substituidos con quinolina. En Chem. Pharm. Bull., 1979, 27 (1) , 270-273, se describe la síntesis de 3- (3-quinolil) -2propin-1-ol.

La Solicitud de Patente Europea Nº EP 579.102 describe compuestos carbamato, su síntesis, los correspondientes 45 derivados sililcarbamato y materiales de fase invertida que contienen los sililcarbamatos para uso como fases estacionarias en aplicaciones de HPLC.

En la Solicitud de Patente Europea Nº EP 628.542, se describe un procedimiento para la preparación de carbamatos orgánicos a partir de una amina básica, dióxido de carbono y un agente alquilante. La Patente EE.UU. Nº 4.739.106

50 describe un procedimiento para preparar derivados 2-carbamoiloxialquil-1, 4-dihidropiridina e intermediarios útiles para el procedimiento.

En la Solicitud de Patente Europea Nº EP 477.159, se describe un procedimiento para preparar uretanos y carbonatos a partir de una amina o un alcohol, dióxido de carbono y un haluro de alilo. En la Solicitud de Patente 55 Alemana Nº DE 2.554.790, se describen compuestos de organoestaño tetrasubstituidos, que son útiles para controlar insectos y plagas y como herbicidas, y un procedimiento para su fabricación.

La Solicitud de Patente Europea Nº EP 878.463 describe compuestos bicíclicos útiles como moduladores de la función de los receptores de glutamato metabotrópicos y su síntesis. En la Solicitud de Patente Alemana Nº DE

60 2.838.701, se describe un procedimiento para preparar carbonatos orgánicos por reacción de un carbonato de metal alcalino, dióxido de carbono gaseoso, un alcohol y un haluro orgánico en presencia de un catalizador.

Sin embargo, no se conocen publicaciones de derivados de carbonato o carbamato substituidos con quinolina o de sus métodos de preparación.

Resumen de la invención Se describen varios métodos para preparar intermediarios substituidos con quinolina a partir de los cuales se obtiene un compuesto de carbonato, preferiblemente el carbonato de t-butilo, o de carbamato. Los procedimientos aquí descritos y reivindicados emplean alcoholes como compuestos intermediarios adecuados. Los compuestos intermediarios proporcionan un substrato adecuado a partir del cual se obtiene un alquenol substituido con quinolina, o se hidrogena directamente el intermediario para obtener derivados carbonato o carbamato de la invención.

En un aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula:

R1-CH=CHCH2OC (O) -X-R2 (I) , donde R1 es quinolilo eventualmente substituido con uno o más de:

(i) alquilo,

(ii) alcoxi,

(iii) arilo, 20 (iv) nitro y (v) halo;

R2 es alquilo C1-C10; X es -O-o -NR3;y R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o arilo, o R2 y R3, tomados juntos, forman un anillo aromático o no aromático. El procedimiento comprende las etapas de: 25

(a) preparación de un intermediario seleccionado entre el grupo consistente en:

(i) R1-C≡CCH2OR4, donde R4 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, y (ii) R1-C≡C-CH2-OC (O) -X-R2; y 30

(b) reducción o desprotección de un intermediario obtenido en la etapa (a) ; y

(c) copulación eventual del compuesto obtenido en la etapa (b) con un reactivo acilante.

El intermediario (i) puede ser reducido para obtener el derivado alquenol. El alquenol sufre una reacción de copulación con un reactivo acilante, por ejemplo haluros de acilo, anhídrido de ácido, haluros de carbamoílo y derivados ácidos de heterociclos aromáticos y no aromáticos, para obtener compuestos de fórmula (I) . El intermediario (ii) puede ser directamente hidrogenado para obtener el compuesto (I) .

Un procedimiento alternativo para preparar el compuesto de fórmula (I) consiste en: 40

(a) preparar un compuesto de fórmula R1-C≡C-CH2-OC (O) -X-R2, donde R1 y R2 son como se ha definido previamente, X es -O-o -NR3-y R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6;o R2 y R3, tomados juntos, forman un anillo aromático o no aromático, e

(b) hidrogenar el compuesto obtenido en la etapa (a) .

45 Aún otro aspecto de la invención se relaciona con la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente.

En aún otro aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula: 50 R1-C≡C-CH2-OC (O) -X-R2

donde R1 es quinolilo eventualmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre (i) alquilo, (ii) alcoxi, (iii) arilo, (iv) nitro y (v) halo; R2 es alquilo C1-C10; X es -O-o -NR3-; y R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o arilo; o 55 R2 y R3, tomados juntos, forman un anillo aromático o no aromático.

Los procedimientos de la invención proporcionan compuestos de carbonato o carbamato útiles como intermediarios en la síntesis de derivados de eritromicina, por ejemplo, antibióticos macrólidos y compuestos de cetólidos de eritromicina. Los compuestos de fórmula (I) son adecuados para la preparación de derivados de eritromicina 6-O

60 substituidos que tienen un substituyente propenilo 6-O-quinolil-substituido.

Descripción detallada de la invención Se emplean aquí una serie de términos para designar elementos particulares de la presente invención. Cuando así se utilizan, se pretenden los siguientes significados:

El término "alquilo inferior" o "alquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada. "Alquilo Cx aCy"y "Cx-Cy", donde x e y son cada uno un número entero de 1 a 20, denota un grupo alquilo que contiene el número de carbonos designado por x e y; por ejemplo, el término "alquilo C1 aC6" se refiere a un radical hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Como ejemplos de grupos alquilo inferior o alquilo, se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. El término "alquenilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a radicales... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula 5 R1-CH=CHCH2OC (O) -X-R2 (I) , donde R1 es quinolilo eventualmente substituido con uno o más de: 10

(i) alquilo,

(ii) alcoxi,

(iii) arilo, (iv) nitro y 15 (v) halo;

R2 es alquilo C1-C10; X es -O-o -NR3; y R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o arilo; o R2 y R3, tomados conjuntamente, forman un anillo aromático o no aromático, que comprende las etapas de:

(a) preparación de un intermediario seleccionado entre:

(i) R1-C≡CCH2OR4, donde R4 es hidrógeno o un grupo hidroxi-protector; 25 (ii) R1-C≡C-CH2-OC (O) -X-R2;

(b) reducción o desprotección de un intermediario obtenido en la etapa (a) ; y

(c) copulación eventual del compuesto obtenido en la etapa (b) con un reactivo acilante.

30 2. El procedimiento según la Reivindicación 1, donde R2 es isopropilo o t-butilo.

3. El procedimiento según la Reivindicación 1, donde el intermediario de fórmula R1-C≡CCH2OR4 es obtenido mediante un procedimiento que comprende las etapas de reacción de una haloquinolina con alcohol propargílico o un alcohol propargílico substituido de fórmula HC≡CCH2OR4, donde R4 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi.

4. El procedimiento según la Reivindicación 1, donde el intermediario representado por la fórmula R1-C≡CCH2OR4 o R1-C≡CCH2-OC (O) -X-R2 obtenido en la etapa (a) es reducido por métodos de semihidrogenación catalítica.

5. El procedimiento según la Reivindicación 4, donde el intermediario es tratado con hidrógeno gaseoso y un 40 catalizador metálico seleccionado entre catalizadores de paladio y de platino.

6. El procedimiento según la Reivindicación 4, donde el intermediario es tratado con un reactivo de hidruro de aluminio y un catalizador metálico seleccionado entre catalizadores de paladio y de platino.

45 7. El procedimiento según la Reivindicación 6, donde el reactivo de hidruro de aluminio es seleccionado entre el grupo consistente en hidruro de litio y aluminio solo o con AlCl3, hidruro de diisobutilaluminio e hidruro de sodio y bis (2-metoxietoxi) aluminio en tolueno.

8. El procedimiento según la Reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula R1-C≡CCH2-OC (O) -X-R2 es obtenido 50 por copulación de un intermediario de fórmula R1-C≡CCH2OR4 con un agente acilante.

9. Un compuesto de fórmula;

R1-C≡C-CH2-OC (O) -X-R2, 55 donde R1 es quinolilo eventualmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre (i) alquilo, (ii) alcoxi, (iii) arilo, (iv) nitro y (v) halo; R2 es alquilo C1-C10; X es -O-o -NR3, y R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o arilo; o R2 y R3, tomados conjuntamente, forman un anillo aromático o no aromático.

60 10. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula R1-CH=CHCH2OC (O) -X-R2 (I) , donde X es -O-o -NR3; R1 es quinolilo eventualmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre: 5

(i) alquilo,

(ii) alcoxi,

(iii) arilo, (iv) nitro y 10 (v) halo;

R2 es alquilo C1-C10; y R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6;o R2 y R3, tomados conjuntamente, forman un anillo aromático o no aromático, que comprende las etapas de:

(a) preparación de un compuesto de fórmula R1-C≡C-CH2-OC (O) -X-R2 e

(b) hidrogenación del compuesto obtenido en la etapa (a) .

11. El procedimiento según la Reivindicación 10, donde el reactivo acilante es dicarbonato de di-terc-butilo. 20

12. Un compuesto de fórmula R1-CH=CHCH2OC (O) -X-R2 (I)

donde X es -O-o -NR3; R1 es quinolilo eventualmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre:

(i) alquilo, (ii) alcoxi, (iii) arilo,

(iv) nitro y

(v) halo;

R2 es alquilo C1-C10; y R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6; o R2 y R3, tomados conjuntamente, forman un anillo aromático o no aromático .