Pregn-4-eno-21,17-carbolactonas sustituidas en el anillo C, así como formulaciones farmacéuticas que las contienen.

Pregn-4-eno-21,17-carbolactonas de la fórmula general I **fórmula**

en la que

R6,

7 significa un metileno situado en la posición α ó ß y

R9 significa un átomo de hidrógeno y R11 significa un átomo de bromo, cloro o flúor oR9 y R11 significan en común un enlace.

Pregn-4-eno-21, 17-carbolactonas sustituidas en el anillo C, así como formulaciones farmacéuticas que las contienen

El presente invento se refiere a unas pregn-4-eno-21, 17-carbolactonas sustituidas en el anillo C, de la fórmula general I

Fórmula I 10 en la que

R6, 7 significa un metileno situado en la posición α ó β y R9 significa un átomo de hidrógeno y R11 significa un átomo de bromo, cloro o flúor o R9 y R11 significan en común un enlace.

El átomo de hidrógeno R9 se encuentra de manera preferida en la posición α. El átomo de halógeno R11 se encuentra de manera preferida en la posición β.

Como átomo de halógeno R11 se prefiere un átomo de flúor o cloro; se prefiere especialmente un átomo de flúor. 20 Los compuestos mencionados a continuación son especialmente preferidos de acuerdo con el invento.

11β-cloro-6β, 7β;15β, 16β-dimetilen-3-oxo-17-pregn-4-eno-21, 17β-carbolactona 6β, 7β;15β, 16β-dimetilen-3-oxo-17-pregna-4, 9 (11) -dieno-21, 17β-carbolactona 25 6β, 7β;15β, 16β-dimetilen-11β-fluoro-3-oxo-17-pregn-4-eno-21, 17β-carbolactona 6α, 7α;15β, 16β-dimetilen-11β-fluoro-3-oxo-17-pregn-4-eno-21, 17β-carbolactona

La drospirenona (6β, 7β-15β, 16β-dimetilen-3-oxo-17-pregn-4-eno-21, 17β-carbolactona) es un nuevo gestágeno, que está contenido, por ejemplo, en el agente anticonceptivo oral YASMIN® y en el preparado ANGELIQ® destinado 30 al tratamiento de trastornos posteriores a la menopausia. A causa de su afinidad comparativamente pequeña con el

Drospirenona

está contenida en YASMIN® en la dosis diaria relativamente alta de 3 mg. La drospirenona se distingue por el hecho de que ella, adicionalmente al efecto gestágeno, dispone de un efecto antagonista de aldosterona (antimineralocorticoide) así como de un efecto antiandrógeno. Estas dos propiedades

hacen que la drospirenona, en su perfil farmacológico, sea muy similar al gestágeno natural progesterona, el cual, sin embargo, a diferencia de la drospirenona, no está biodisponible por vía oral en un grado suficiente.

Por lo tanto, es misión del presente invento poner a disposición unos compuestos que dispongan in vivo de una potencia gestágena más alta que la de la drospirenona. Esto se debe de manifestar a fin de cuentas en una dosificación diaria más pequeña y debe de conducir a un consumo más pequeño de sustancia del compuesto activo. Los compuestos que se han de poner a disposición por medio del presente invento, además de ello, deben de disponer in vivo de un efecto antimineralocorticoide, que a lo sumo es tan alto como el de la drospirenona, pero que de manera preferida es más pequeño que éste. Además de ello, los compuestos conformes al invento deben de ser más débilmente eficaces como antiandrógenos que la drospirenona. Finalmente, los compuestos conformes al invento deben de disponer de una alta estabilidad metabólica.

Ciertos compuestos, que en el ensayo de conservación del embarazo en una rata presentan una actividad muchas veces más alta que la de la drospirenona, y que, con respecto al receptor de mineralocorticoides procedente de un material homogeneizado de riñón de rata, tienen una actividad comparable con la de la drospirenona, se desprenden del documento de solicitud de patente internacional WO 2006072467. En este caso se trata de 18-metil-19-nor-17pregn-4-eno-21, 17-carbolactonas.

Unos compuestos, que disponen in vitro de un perfil menos disociado que el de la drospirenona en lo que respecta a su fijación a los receptores de progesterona y mineralocorticoides se describen en el documento WO 2008000521. En este caso se trata de 18-metil-19-nor-androst-4-en-17, 17-espiroéteres.

Un procedimiento para la preparación de 3-oxo-pregn-4-eno-21, 17-carbolactonas mediante una oxidación sin metales de 17- (3-hidroxi-propil) -3, 17-dihidroxi-androstanos se describe en el documento de solicitud de patente europea EP 1 746 101 A1. Una actividad farmacológica para estas carbolactonas no se desprende en general del documento EP 1 746 101 A1. Como un compuesto concreto se menciona solamente la 6β, 7β-15β, 16β-dimetilen-3ºxo-17-pregn-4-eno-21, 17β-carbolactona (drospirenona) . Unos compuestos con halógeno en posición 11 así como con deshidro en posiciones 9, 11 no se muestran específicamente.

El problema planteado por la misión del presente invento es resuelto mediante la puesta a disposición de las pregn4-eno-21, 17-carbolactonas sustituidas en el anillo C, de la fórmula general I, que se describen aquí. Los compuestos de la fórmula general I (y en particular los de los Ejemplos 1 y 2) se distinguen por un mejorado perfil de acciones.

Los compuestos conformes al invento se distinguen por una actividad gestágena sorprendentemente fuerte y son fuertemente eficaces en el ensayo de conservación del embarazo en una rata después de una aplicación por vía subcutánea.

Los compuestos conformes al invento de la fórmula general I disponen de una actividad gestágena más fuerte con una fijación simultáneamente más débil al receptor de andrógenos que la drospirenona.

Además, se encontró que los compuestos conformes al invento muestran un efecto natriurético retenedor del potasio (antimineralocorticoide) en ratas adrenalectomizadas.

A causa de su actividad gestágena, los nuevos compuestos de la fórmula general I se pueden utilizar a solas o en combinación con un estrógeno en preparados farmacéuticos destinados a la contracepción.

Así, los compuestos conformes al invento de la fórmula general se pueden utilizar a solas, es decir sin ningún estrógeno, para la producción de unas denominadas POPs (acrónimo del inglés "Progesterone Only Pills" = píldoras solamente con progesterona) . Tales POPs ya son conocidas sobre la base de otros compuestos con una actividad gestágena, por ejemplo sobre la base del gestágeno levonorgestrel en forma del producto Microlut® (28 unidades de dosificación diaria que contienen en cada caso 30 μg de levonorgestrel) .

A causa de su favorable perfil de efectos, los compuestos conformes al invento son especialmente bien apropiados para el tratamiento de trastornos premenstruales, tales como dolores de cabeza, desazones depresivas, retención de agua y mastodinia.

Sobre la base de su actividad gestágena, los compuestos conformes al invento están abiertos para otras posibilidades de utilización, tal como éstas son conocidas por lo general para gestágenos, así. por ejemplo, para el tratamiento de trastornos hemorrágicos graves, por ejemplo de menorragias y metrorragias, para el tratamiento de la insuficiencia del Corpus luteum (cuerpo lúteo) , es decir para el tratamiento de un aborto amenazante, para el tratamiento de la Pubertas tarda (pubertad tardía) y para el tratamiento de unos estados, que hacen aparecer como indicada una sustitución de gestágenos. Pertenecen al objeto del presente invento, por lo tanto, también unos preparados farmacéuticos, que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula general I en común con un vehículo farmacéuticamente compatible.

Conforme al invento, son preferidos aquellos preparados farmacéuticos, que contienen como sustancia activa 6β, 7β;15β, 16β-dimetilen-3-oxo-17-pregna-4, 9 (11) -dieno-21, 17β-carbolactona o 6β, 7β;15β, 16β-dimetilen-11β-fluoro-3-oxo-17-pregn-4-eno-21, 17β-carbolactona. Pertenecen al objeto del presente invento también unos preparados farmacéuticos combinados que, junto a un compuesto de la fórmula general I y al vehículo farmacéuticamente compatible, contienen un estrógeno.

La dosificación de los compuestos conformes al invento en los preparados para contracepción debe de ser de 0, 01 a 5 mg, de manera preferida de 0, 01 a 2 mg por día. La dosis diaria en el caso del tratamiento de trastornos premenstruales se sitúa en aproximadamente 0, 1 a 20 mg.

Los componentes, sustancias activas gestágenas y estrógenas, se aplican en preparados destinados a la contracepción, preferiblemente en común, por vía oral. La dosis diaria es administrada preferiblemente de una sola vez.

Como estrógenos en los preparados... [Seguir leyendo]

1. Pregn-4-eno-21, 17-carbolactonas de la fórmula general I

Fórmula I en la que

R6, 7 significa un metileno situado en la posición α ó β y

R9 significa un átomo de hidrógeno y R11 significa un átomo de bromo, cloro o flúor o 10 R9 y R11 significan en común un enlace.

2. Pregn-4-eno-21, 17-carbolactonas de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizadas porque R9 se encuentra en la posición α.

3. Pregn-4-eno-21, 17-carbolactonas de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizadas porque R11 se encuentra en la posición β.

4. Pregn-4-eno-21, 17-carbolactonas de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizadas porque R11 es un átomo de

flúor o cloro. 20

5. Pregn-4-eno-21, 17-carbolactonas de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizadas porque el átomo de halógeno R11 es un átomo de flúor.

6. 6β, 7β;15β, 16β-Dimetilen-3-oxo-17-pregna-4, 9 (11) -dieno-21, 17β-carbolactona de acuerdo con la reivindicación 1. 25

7. Pregn-4-eno-21, 17-carbolactonas de acuerdo con la reivindicación 1, a saber

11β-cloro-6β, 7β;15β, 16β-dimetilen-3-oxo-17-pregn-4-eno-21, 17β-carbolactona 6β, 7β;15β, 16β-dimetilen-11β-fluoro-3-oxo-17-pregn-4-eno-21, 17β-carbolactona 30 6α, 7α;15β, 16β-dimetilen-11β-fluoro-3-oxo-17-pregn-4-eno-21, 17β-carbolactona.

8. Preparados farmacéuticos que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 así como un vehículo farmacéuticamente inocuo.

9. Preparados farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 8, que contienen la 6β, 7β;15β, 16β-dimetilen-3-oxo-17pregna-4, 9 (11) -dieno-21, 17β-carbolactona.

10. Preparados farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 8, que contienen la 6β, 7β;15β, 16β-dimetilen-11β

fluoro-3-oxo-17-pregna-4-eno-21, 17β-carbolactona. 40

11. Preparados farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 8, 9 ó 10 que contienen además por lo menos un estrógeno.

12. Preparados farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 11, que contienen etinil-estradiol. 45

13. Preparados farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 11, que contienen un estrógeno natural.

14. Preparados farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 13, que contienen estradiol. 50 15. Preparados farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 13, que contienen valerato de estradiol.

16. Preparados farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 13, que contienen por lo menos un estrógeno conjugado.

17. La 11α-hidroxi-15β, 16β-metilen-androst-4-eno-3, 17-diona como compuesto de partida para la preparación de los compuestos de la fórmula general I.

18. Procedimiento para la preparación de 11α-hidroxi-15β, 16β-metilen-androst-4-eno-3, 17-diona, caracterizado porque la 15β, 16β-metilen-androst-4-eno-3, 17-diona se hidroxila en un recipiente de fermentación con microorganismos de las especies Absidia sp., Acremonium sp., Ascochyta sp., Aspergillus sp., Bacillus sp., Beauveria sp., Botr y odipoldia sp., Caldariomyces sp., Calonectria sp., Colletotrichum sp., Curvularia sp., Fusarium sp., Gibberella sp., Gloeosporium sp., Glomerella sp., Gnomonia sp., Haplosporella sp., HeIicostylum sp., Helminthosporium sp., Metarhizium sp., Mucor sp., Nigrospora sp., Rhizopus sp., Sporotrichum sp., Syncephalastrum sp. y Wojnowicia sp.

19. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque se hidroxila con Absidia orchidis, Absidia coerulea, Acremonium strictum, Ascochyta clematidina, Aspergillus alliaceus, Aspergillus awamori, Aspergillus fischeri, Aspergillus flavus, Aspergillus malignus, Aspergillus melleus, Aspergillus nidualans, Aspergillus niger, Aspergillus ochraceus, Aspergillus variecolor, Bacillus megaterium, Beauveria bassiana, Beauveria tenella, Botr y odiplodia malorum, Caldariomyces fumago, Calonectria decora, Colletotrichum phomoides, Curvularia lunata, Fusarium oxysporium, Fusarium solani, Gibberella zeae, Glomerella cingulata, Gloeosporium fructigenum, Gloeosporium higgensianum, Gloeosporium kaki, Gloeosporium lacticolor, Gloeosporium olivarum, Glomerella fusaroides, Gnomonia cingulata, Haplosporella hesperedica, Helminthosporium sp., Helicostylum piriforme, Metarhizium anisopliae, Mucor plumbeus, Mucor spinosus, Nigrospora sphaerica, Rhizopus arrhizus, Rhizopus cohnii, Rhizopus delemar, Rhizopus japonicus, Rhizopus kazaensis, Rhizopus microsporus, Rhizopus or y zae, Rhizopus shanghaiensis, Rhizopus stolonifer, Rhizopus tritici, Sporotrichum sulfurescens, Syncephalastrum racemosum, Wojnowicia graminis y Wojnowicia hirta.

20. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado porque se hidroxila con Absidia orchidis (ATCC 6647) , Acremonium strictum (NRRL 5759) , Ascochyta clematidina (CBS) , Aspergillus alliaceus (ATCC 10060) , Aspergillus awamori (CBS) , Aspergillus fischeri (ATCC 1020) , Aspergillus malignus (IMI 16061) , Aspergillus melleus (CBS) , Aspergillus nidualans (ATCC 11267) , Aspergillus niger (ATCC 9142, ATCC 11394) , Aspergillus ochraceus (NRRL405, NRRL 410, CBS 13252, ATCC 46504) , Aspergillus variecolor (ATCC 10067) , Bacillus megaterium (ATCC 13368) , Beauveria bassiana (IFO 5838, ATCC 13144, IFO 4848, CBS 11025, CBS 12736, ATCC 7159) , Botr y odiplodia malorum (CBS 13450) , Caldariomyces fumago (ATCC 16373) , Calonectria decora (ATCC 14767) , Curvularia lunata (IX 3, NRRL 2380) , Fusarium solani (ATCC 12823) , Fusarium oxysporum (ATCC 7808) , Gibberella zeae (CBS 4474) , Glomerella cingulata (ATCC 12097, ATCC 10534, CBS 23849, CBS 23749, ATCC 16646, IFO 6459, IFO 6425, IFO 6470, ATCC 15093, ATCC 10529, IFO 5257, ATCC 56596. ATCC 64682) , Glomerella fusaroides (ATCC 9552) , Gnomonia cingulata (CBS 15226) , Haplosporella hesperedica (CBS 20837) , Helicostylum piriforme (ATCC 8992) , Helminthosporium sp. (NRRL 4671) , Metarhizium anisopliae (IFO 5940) , Mucor plumbeus (CBS 29563) , Nigrospora sphaerica (ATCC 12772) , Rhizopus arrhizus (ATCC 11145) , Rhizopus or y zae (ATCC 4858, ATCC 34102, CBS 32947) , Rhizopus stolonifer (ATCC 15441) , Syncephalastrum racemosum (IFO 4827) y Wojnowicia graminis (CBS 89168) .