Uso de al menos uno de los compuestos según la fórmula (I) o su isoforma tautomérica mostrada en la fórmula (II) en las que **Fórmula**

R6 representa OH o H y R8 es un grupo hidrocarbonado alifático de cadena lineal o ramificada,

saturado o etilénicamente insaturado que contiene de 1 a 20 átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxilo C1-C6, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C6 y NR1R2 en el que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocíclico saturado seleccionado de piperidino, piperazino y morfolino;

R7 es O, OH o halógeno;

R9 representa hidrógeno, CH3, N-óxido;

cada R10 representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o alcoxilo C1-C6 lineal o ramificado o un halógeno;

n es un número entero de desde 0 hasta 4;

y sales o solvatos de los mismos,

como adyuvante(s) para vacunación terapéutica o profiláctica.

PQS y sus conjugados como adyuvantes y sus usos en composiciones farmacéuticas.

Campo de la presente invención

La presente invención se refiere a nuevos adyuvantes y a sus usos en composiciones farmacéuticas, concretamente en vacunas. En particular, la presente invención proporciona nuevos compuestos útiles como adyuvantes y/o inmunomoduladores para vacunación profiláctica y/o terapéutica en el tratamiento de enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, tumores y alergias. Los compuestos son particularmente útiles no sólo como adyuvantes sistémicos, sino preferiblemente como adyuvantes mucosos.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades infecciosas son la causa principal de morbimortalidad, representando un tercio de las muertes que se producen en el mundo cada año. Además, los agentes infecciosos son directamente responsables de al menos el 15% de nuevos cánceres, y también parecen estar implicados en la fisiopatología de varias enfermedades crónicas (por ejemplo, enfermedades inflamatorias, vasculares y degenerativas) . Las enfermedades infecciosas tradicionales también son enormemente caras en cuanto a los costes asociados con la salud de los pacientes infectados y la pérdida de productividad en el trabajo.

Las principales estrategias usadas para prevenir enfermedades infecciosas son terapia y profilaxis. La vacunación se ha vuelto la medida más rentable para prevenir infecciones. Sin embargo, existen todavía muchas enfermedades para las que no se dispone aún de vacunas o las vacunas disponibles no son completamente satisfactorias debido a su baja eficacia, alta reactogenicidad, escasa estabilidad y/o altos costes. Por tanto, todavía existe una necesidad urgente tanto de vacunas nuevas como mejoradas.

A pesar del hecho de que las vacunas se han usado tradicionalmente para la profilaxis de enfermedades infecciosas, hallazgos recientes sugieren que también son una potente herramienta para la inmunoterapia de enfermedades transmisibles (por ejemplo, hepatitis viral, Infecciones por Helicobacter pylori, infecciones por virus del herpes, etc.) . Además, las vacunas pueden usarse para la inmunoterapia o la inmunoprofilaxis de enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, tumores, alergias y para el control de la fertilidad en poblaciones humanas y/o de animales. En particular, la última aplicación parece requerir que se provoquen respuestas mucosas eficaces a nivel del aparato reproductor.

La mayoría de las enfermedades infecciosas o bien están limitadas a las membranas mucosas o bien es necesario que los agentes etiológicos transiten por la mucosa durante las etapas iniciales de la infección. Por tanto, es deseable obtener no sólo una respuesta sistémica, sino también una respuesta inmunitaria mucosa local como resultado de la vacunación, bloqueando de ese modo tanto la infección (es decir, la colonización) como el desarrollo de la enfermedad. Esto puede dar como resultado una protección más eficaz frente a la infección, facilitando también la erradicación de enfermedades para las que los seres humanos son los únicos reservorios (es decir, bloqueando la transmisión a huéspedes susceptibles) . Las vacunas administradas por vía parenteral estimulan principalmente respuestas sistémicas, mientras que las vacunas administradas por una vía mucosa imitan la respuesta inmunitaria producida por las infecciones naturales y pueden conducir a respuestas mucosas y sistémicas eficaces. Debido a la compartimentalización aparente del sistema inmunitario sistémico y mucoso, las vacunas administradas por vía parenteral son menos eficaces en la protección frente a patógenos mucosos (McGhee, J.R., Mestecky, J., Dertzbaugh, M.T., Eldridge, J.H., Hirasawa, M. y Kiyono, H. (1992) The mucosal immune system: from fundamental concepts to vaccine development. Vaccine 10, 75-88) . Por tanto, se requiere la administración de inmunógenos por vía mucosa para lograr una protección completa. Sin embargo, la mayoría de las vacunas disponibles se administran por vía parenteral, produciendo así, una inmunidad sistémica en el individuo.

La administración de vacunas por vía mucosa ofrece varias ventajas con respecto a la vacunación parenteral. Estas ventajas incluyen una facilidad de administración, la posibilidad de autoadministración (por ejemplo, mediante aplicación intranasal, rectal u oral) , la eliminación de la posibilidad de infección cruzada no deseada debido al uso de agujas infectadas o trabajo no estéril, menores tasas de efectos secundarios, una mayor aceptación por el público, un mejor cumplimiento de los protocolos de vacunación (es decir, aumento de la eficacia global) , una logística de administración más sencilla y menores costes de administración, siendo particularmente adecuada para programas de inmunización masivos. Sin embargo, ha de tenerse en cuenta la compartimentalización al nivel del sistema inmunitario mucoso. De hecho, las respuestas inmunitarias que pueden observarse tras vacunación intranasal pueden no producirse necesariamente tras inmunización oral o intrarrectal. Por ejemplo, la vacunación oral puede no estimular respuestas eficaces en el aparato genitourinario y/o las vías respiratorias.

Desafortunadamente, la administración de antígenos por vía mucosa está asociada con un problema importante, concretamente que los antígenos administrados por esta vía son generalmente poco inmunogénicos. Esto es el resultado de diferentes mecanismos, tales como (i) eliminación acelerada de antígenos mediante el mecanismo de aclaramiento de huésped no específico (por ejemplo, actividad ciliar, peristaltismo) , (ii) degradación de antígenos por enzimas locales, (iii) modificación estructural y/o alteración de antígenos como resultado de pH extremo (por ejemplo, ácido en el estómago, alcalino en el intestino) , (iv) poca penetración de antígenos a través de la mucosa,

(v) acceso limitado de antígenos de vacuna a células presentadoras de antígeno y (vi) tolerancia periférica local.

Para superar estos problemas, se han usado diferentes estrategias, tales como asociación o atrapamiento de antígenos con partículas físicas o biológicas (por ejemplo, micropartículas, nanopartículas, fantasmas bacterianos) , el uso de virosomas o partículas similares a virus, el uso de liposomas o ISCOM (“complejos inmunoestimulantes”) , el uso de plantas transgénicas, producción de antígenos por portadores bacterianos o virales atenuados que actúan

o bien como vectores convencionales o bien como portadores para vacunas de ácido nucleico y/o su administración con adyuvantes mucosos. Sin embargo, a pesar de la gran masa de evidencia experimental generada en estudios preclínicos durante los últimos años, casi no se han transferido candidatos a la proyección de desarrollo de vacuna.

El uso de adyuvantes óptimos desempeña un papel crucial en la vacunación. Los antígenos administrados sin adyuvante solo median rara vez una respuesta inmunitaria adecuada. Además, importa no sólo la intensidad sino también la calidad de la respuesta inmunitaria producida. La estimulación de un patrón de inmunización incorrecto puede conducir a reacciones inmunopatológicas y agravamiento de los síntomas de infección. En este contexto, el adyuvante puede ayudar en la respuesta inmunitaria deseada. En otras palabras, un adyuvante puede modular la respuesta inmunitaria o redirigir la respuesta inmunitaria para equilibrar la respuesta inmunitaria en la dirección deseada.

Las sustancias denominadas “adyuvantes” son aquéllas que se añaden y/o coformulan en una inmunización contra el antígeno real (es decir, la sustancia que provoca la respuesta inmunitaria deseada) con el fin de potenciar la respuesta inmunitaria humoral y/o mediada por células (“Lexikon der Biochemie und Molekularbiologie”, 1. Band, Spektrum, Akademischer Verlag 1995) . Es decir, los adyuvantes son compuestos que tienen propiedades de inmunopotenciación, en particular, cuando se coadministran con antígenos. El uso de muchos adyuvantes se basa únicamente en la experiencia, y el efecto no puede explicarse ni predecirse de manera precisa. Los siguientes grupos de adyuvantes se usan tradicionalmente, en particular: hidróxido de aluminio, emulsiones de aceites minerales, saponinas, detergentes, compuestos de silicio, tiourea, endotoxinas de bacterias gram-negativas, endotoxinas de bacterias gram-positivas, bacterias inactivas o atenuadas vivas o partes de las mismas.

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1. Uso de al menos uno de los compuestos según la fórmula (I) o su isoforma tautomérica mostrada en la fórmula (II)

en las que R6 representa OH o H y R8 es un grupo hidrocarbonado alifático de cadena lineal o ramificada, saturado o etilénicamente insaturado que contiene de 1 a 20 átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxilo C1-C6, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C6 y NR1R2 en el que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de

hidrógeno y alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocíclico saturado seleccionado de piperidino, piperazino y morfolino; R7 es O, OH o halógeno; R9 representa hidrógeno, CH3, N-óxido; cada R10 representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o alcoxilo C1-C6 lineal

o ramificado o un halógeno; n es un número entero de desde 0 hasta 4; y sales o solvatos de los mismos, como adyuvante (s) para vacunación terapéutica o profiláctica.

2. Uso de al menos uno de los compuestos según la fórmula (I) o su isoforma tautomérica mostrada en la

fórmula (II)

en las que

forman un grupo heterocíclico saturado seleccionado de piperidino, piperazino y morfolino;

R7 es O, OH o halógeno;

R9 representa hidrógeno, CH3, N-óxido;

cada R10 representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o alcoxilo C1-C6 lineal

o ramificado o un halógeno; 15 n es un número entero de desde 0 hasta 4; estando conjugado los compuestos según la fórmula (I) o su isoforma tautomérica de fórmula (II) con un resto de conjugado que contiene al menos una unidad de polialquilenglicol de fórmula: X1-