Un polímero que contiene ciclodextrina lineal, para usar como una sustancia terapéutica,

donde dicho polímero es un compuesto representado por la fórmula I, donde más de un agente terapéutico D está unido covalentemente mediante un enlace biohidrolizable:

en la que P representa una cadena polimérica lineal;

CD representa un resto de ciclodextrina;

L1, L2 y L3, independientemente de cada vez que aparecen, pueden estar ausentes o representar un grupo conector;

D, independientemente de cada vez que aparece, representa uno de tales agentes terapéuticos;

T, independientemente de cada vez que aparece, representa un ligando de establecimiento de objetivos o un precursor del mismo;

a, m y v, independientemente de cada vez que aparecen, representan números enteros en el intervalo de 1 a 10;

n y w, independientemente de cada vez que aparecen, representan un número entero en el intervalo de 0 a 30.000;

y b representa un número entero en el intervalo de 1 a 30.000;

y donde el polímero P comprende restos de ciclodextrina que alternan con grupos conectores en la cadena polimérica.

Polímeros a base de ciclodextrina para el suministro de los agentes terapéuticos enlazados covalentemente a ellos

Antecedentes de la Invención

El suministro de fármacos de algunos agentes terapéuticos de moléculas pequeñas, tales como camptotecina, ha sido problemático debido a sus pobres perfiles farmacológicos. Estos agentes terapéuticos tienen frecuentemente una baja solubilidad acuosa, sus formas bioactivas existen en equilibrio con una forma inactiva o las altas concentraciones sistémicas de los agentes conducen a efectos colaterales, tóxicos. Algunos planteamientos para evitar el problema de su suministro han sido conjugar el agente directamente a un polímero soluble en agua, tal como metacrilato de hidroxipropilo (HPMA) , polietilenglicol y ácido poli-L-glutámico. En algunos casos, estos conjugados han sido exitosos en la solubilización o estabilización de la forma bioactiva del agente terapéutico o en obtener una formulación de liberación sostenida que evite las complicaciones asociadas con las altas concentraciones sistémicas del agente.

Otro planteamiento para el problema del suministro de fármacos ha sido formar complejos de inclusión de hospedante/invitado entre el agente terapéutico y ciclodextrinas o derivados de las mismas. Las ciclodextrinas (e, 1, y) y sus formas oxidadas tienen propiedades fisico-químicas, únicas, tales como buena solubilidad en agua, baja toxicidad y baja respuesta inmune. A la fecha, la mayoría de los estudios para el suministro de fármacos con ciclodextrinas se han enfocado en su capacidad para formar complejos supra-moleculares, en donde las ciclodextrinas forman los complejos de inclusión de hospedante/invitado con moléculas terapéuticas y, de esta manera, alteran las propiedades físicas, químicas y/o biológicas de estas moléculas invitadas.

La patente norteamericana No. 5, 276, 088 describe un método para sintetizar polímeros que contienen ciclodextrina ya sea al hacer reaccionar alcohol polivinílico o celulosa o derivados de los mismos con derivados de ciclodextrina o mediante la copolimerización de un derivado de ciclodextrina con acetato de vinilo o metacrilato de metilo.

La patente norteamericana No, 5, 855, 900 describe un polímero que contiene ciclodextrina, biodegradable. La patente describe un montaje polimérico, biodegradable, estructurado de manera supra-molecular que comprende una pluralidad de a, P, y-ciclodextrinas modificadas por fármacos y una cadena polímérica, lineal que se enrosca a través de la cavidad estructural de las ciclodextrinas.

El documento WO 00/01734 describe copolímeros de ciclodextrina lineales que se pueden usar como un vehículo de suministro para agentes terapéuticos.

Yano et at (Journal of Controlled Release, 2002, Vol. 79, páginas 103-112) , Yano et al (Journal of Pharmaceutical Sciences, 2001, Vol. 90, No 12, páginas 2103-2112) , Hristova-Kazmierski et al (Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, 1993, Vol. 3, NO. 5, ´páginas831-834) y Tanaka et al (The Journal of Antibiotics, 1994, Vol. 47, No. 9, páginas 1025-1029) describen conjugados que comprenden un resto de ciclodextrina unido covalentemente a un agente terapéutico.

Existe una necesidad actual por nuevos planteamientos para el suministro de agentes terapéuticos, pequeños que tienen pobres perfiles farmacológicos, tales como camptotecina, paclitaxel, doxorrubicina y ciclosporina A.

Sumario de la Invención

La presente descripción se refiere a composiciones novedosas de conjugados poliméricos, definidos como materiales poliméricos acoplados covalentemente a agentes terapéuticos/bioactivos, como portadores para el suministro de agentes terapéuticos. En un caso, la presente descripción proporciona conjugados poliméricos, biocompatibles, solubles en agua que comprenden un polímero biocompatible, soluble en agua que está unido covalentemente a las porciones bioactivas a través de uniones que son escindidas bajo condiciones biológicas para liberar las porciones bioactivas. En ciertos tales casos, el polímero comprende porciones cíclicas que alternan con las porciones conectoras que acoplan las estructuras cíclicas, por ejemplo, en polímeros lineales o ramificados, preferiblemente polímeros lineales. El polímero puede ser un policatión, polianión o un polímero no iónico. El agente bioactivo, el cual puede ser un agente terapéutico, un agente de diagnóstico o un adyuvante, forma preferiblemente al menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% o incluso 35% en peso del conjugado. En ciertos casos, la velocidad de liberación del fármaco es dependiente principalmente de la velocidad de la hidrólisis. En otras ciertas modalidades, la velocidad de liberación del fármaco es dependiente principalmente de la escisión enzimática.

La presente descripción proporciona compuestos poliméricos que contienen ciclodextrina para el uso en el suministro en fármacos de estos agentes terapéuticos. La descripción también proporciona compuestos para el uso en el suministro controlado de fármacos que son capaces de liberar un agente terapéutico a una velocidad establecida como objetivo, predecible y controlada.

Por consiguiente, un caso de la presente descripción es un conjugado polimérico que comprende restos de ciclodextrina, un agente terapéutico y un agente opcional de establecimiento de objetivos de ligandos. El polímero puede ser lineal o ramificado y se puede formar por vía de la policondensación de monómeros que contienen ciclodextrina, la copolimerización entre uno o más monómeros que contienen ciclodextrina y uno o más comonómeros que no contienen restos de ciclodextrina. Además, la presente descripcción también contempla polímeros que contienen ciclodextrina formados mediante el injerto de restos de ciclodextrina a un polímero ya formado. Los restos de ciclodextrina contemplados por la presente descripción incluyen, pero no están limitadas a e 5 1 y y ciclodextrinas y formas oxidadas de las mismas. Dependiendo de la relación deseada de fármaco/polímero, el agente terapéutico se puede unir a un monómero por vía de un conector opcional antes del paso de polimerización o se puede injertar subsecuentemente en el polímero por vía de un conector opcional. De igual manera, el ligando de establecimiento de objetivos puede unirse a un monómero por vía de un conector opcional antes del paso de polimerización o se puede injertar subsecuentemente en el polímero por vía de un conector opcional o se puede unir al polímero como un complejo de inclusión o interacciones de hospedante-invitado.

Basado en la descripción contenida en la presente memoria, la presente invención proporciona un polímero que contiene ciclodextrina lineal, para usar como una sustancia terapéutica, donde dicho polímero es un compuesto representado por la Fórmula (I) , donde más de un agente terapéutico D está unido covalentemente mediante un enlace biohidrolizable:

en la que P representa una cadena polimérica lineal; CD representa un resto de ciclodextrina; L1, L2 y L3, independientemente de cada vez que aparecen, pueden estar ausentes o pueden representar un grupo 20 conector; D, independientemente de cada vez que aparece, representa un agente terapéutico tal; T, independientemente de cada vez que aparece, representa un ligando de establecimiento de objetivos o un precursor del mismo; a, m y v, independientemente de cada vez que aparecen, representan números enteros en el intervalo de 1 a 10; 25 n y w, independientemente de cada vez que aparecen, representan un número entero en el intervalo de 0 a 30.000; y b representa un número entero en el intervalo de 1 a 30.000; y donde el polímero P comprende restos de ciclodextrina que se alternan con grupos conectores en la cadena polimérica. 30 También se describe en la presente memoria un método para preparar los conjugados poliméricos que contienen ciclodextrina, terapéuticos que se describen en la presente memoria. También se describe en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende un compuesto o polímero descrito anteriormente. También se describe en la presente memoria una forma de dosificación farmacéutica que comprende un conjugado 35 polimérico descrito en la presente memoria. También se describe en la presente memoria un método para tratar a un sujeto que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los conjugados poliméricos descritos en este texto.

También se describe en la presente memoria un método para conducir un negocio farmacéutico que comprende administrar, autorizar o distribuir equipos que contienen... [Seguir leyendo]

1. Un polímero que contiene ciclodextrina lineal, para usar como una sustancia terapéutica, donde dicho polímero es un compuesto representado por la fórmula I, donde más de un agente terapéutico D está unido covalentemente mediante un enlace biohidrolizable:

en la que P representa una cadena polimérica lineal;

CD representa un resto de ciclodextrina;

L1, L2 y L3, independientemente de cada vez que aparecen, pueden estar ausentes o representar un grupo conector; 10 D, independientemente de cada vez que aparece, representa uno de tales agentes terapéuticos;

T, independientemente de cada vez que aparece, representa un ligando de establecimiento de objetivos o un precursor del mismo; a, m y v, independientemente de cada vez que aparecen, representan números enteros en el intervalo de 1 a 10; n y w, independientemente de cada vez que aparecen, representan un número entero en el intervalo de 0 a 30.000;

y b representa un número entero en el intervalo de 1 a 30.000; y donde el polímero P comprende restos de ciclodextrina que alternan con grupos conectores en la cadena polimérica.

2. El polímero de la reivindicación 1, para el uso según la reivindicación 1, en el que cada grupo conector representa un grupo hidrocarbileno, donde uno o más grupos metileno están reemplazados opcionalmente por un grupo Y (con la condición de que ninguno de los grupos Y sea adyacente entre sí) , donde cada Y, independientemente de cada vez que aparece, se selecciona entre, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o -O-, C (=X) (donde X es NR1, O o S) , -OC (O) -, -C (=O) O, -NR1-, -NR1CO-, -C (O) NR1-, -S (O) n- (donde n es 0, 1, ó 2) , -OC (O) -NR1, -NR1-C (O) -NR1-, -NR1-C (NR1) -NR1-, y -B (OR1) -; y R1, independientemente de cada vez que aparece, representa H o un grupo alquilo que tiene de uno a diez carbonos en su estructura de la cadena principal.

3. El polímero de la reivindicación 2, para el uso según la reivindicación 1, en el que los grupos conectores comprenden un polietilenglicol, una cadena de ácido poliglicólico o ácido poliláctico.

4. El polímero de la reivindicación 1, para el uso según la reivindicación 1, en el que cada grupo conector representa un amioácido o péptido, o derivado de los mismos.

5. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el uso según la reivindicación 1, en el que dicho 30 agente terapéutico es un péptido, una proteína o un polímero que tiene actividad terapéutica.

6. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el uso según la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico es hidrófobo teniendo un log P > 0, 4, 0, 6, 0, 8 o 1.

7. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el uso según la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico tiene una solubilidad acuosa de < 5mg/ml a pH fisiológico

8. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para el uso según la reivindicación 1, en el que el enlace biohidrolizable se selecciona entre un éster, amida, carbonato, o un carbamato.

9. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el uso según la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico se selecciona entre un agente terapéutico antifungal, antibacteriano, antimicótico, antiviral o antiinflamatorio.

10. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el uso según la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico es un agente anticanceroso.

11. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el uso según la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en taxol, doxorrubicina y anfotericina.

12. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 u 8, para el uso según la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico es camptotecina.

13. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el uso según la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico es un agonista del receptor.

14. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el uso según la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico es un inhibidor de proteasa.

15. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para el uso según la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico constituye al menos 5% en peso del compuesto.

16. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para el uso según la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico constituye al menos 10% en peso del compuesto.

17. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para el uso según la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico constituye al menos 15% en peso del compuesto.

18. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para el uso según la reivindicación 1, en el que el polímero es biodegradable o bioerosionable.

19. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para el uso según la reivindicación 1, en el que el polímero tiene un peso molecular promedio en número (Mn) entre 1.000 a 500.000 uma.

20. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para el uso según la reivindicación 1, en el que el polímero tiene un peso molecular promedio en número (Mn) entre 10.000 a 100.000 uma.

21. Un polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o un éster, sal, o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para usar como sustancia terapéutica, donde dicho polímero se formula en combinación con un excipiente farmacéutico.