Procedimiento para la preparación de piridinas sustituidas con trihalometoxi funcionalizadas.

Un procedimiento para la preparación de trihalometoxipiridinas funcionalizadas de fórmula (I)

en la que X1 y X2 se selecciona cada uno individualmente de hidrógeno,

flúor, cloro o bromo, donde al menos uno de X1 y X2 es distinto de hidrógeno; R se selecciona de hidrógeno, halógeno, grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo

C6-14, aril C7-19-alquilo o alquil C7-19-arilo, donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, 10 arilo, aralquilo y alquirilo puede estar sustituido con otros restos seleccionados del grupo que consiste en -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, -CN y -CONR2’, donde R’ es hidrógeno o un resto alquilo C1-12 m es 0, que comprende las siguientes etapas (A) a (C) :

(A) hacer reaccionar hidroxipiridinas de acuerdo con la fórmula (II) con tiofosgeno en presencia de una base

(B) hacer reaccionar clorotionoformiatos de fórmula (III) con cloro elemental;

(C) tratar las triclorometoxipiridinas de la fórmula (IV) con una fuente de fluoruro para obtener trihalometoxipiridinas de la fórmula (I)

Procedimiento para la preparación de piridinas sustituidas con trihalometoxi funcionalizadas

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de trifluorometoxipiridinas funcionalizadas que comprende hacer reaccionar hidroxipiridinas con tiofosgeno en presencia de una base; hacer reaccionar los 5 clorotionoformiatos obtenidos con cloro elemental y, finalmente, convertir las triclorometoxipiridinas en trifluorometoxipiridinas.

El flúor como sustituyente en ingredientes activos desempeña una función significativa y cada vez más importante. En la actualidad, aproximadamente el 15 % de los pesticidas que aparecen en la 13ª edición de Pesticide Manual contienen al menos un átomo de flúor. El mayor grupo de pesticidas fluorados es el de los compuestos que

contienen un grupo trifluorometilo (principalmente anillos aromáticos) , seguido por los compuestos aromáticos que contienen un átomo de flúor aislado (uno y más) . Solo cinco pesticidas contienen grupos OCF3-. Se estima que el número de compuestos fluorados actualmente en desarrollo representa del 35-50 % de todos los ingredientes activos en desarrollo como se describe en The pesticide manual, XIII edición; British crop protection council, 2003 o por Jeschke, P. ChemBioChem 2004, 5, 570-589.

La cloración de grupos metilo aromáticos y el intercambio con flúor se pueden usar para la preparación de arenos sustituidos con trifluorometoxi como se divulga en Yagupol’skii, L. M. Dokl. Akad. Nauk SSSR 1955, 105, 100-102.

El desplazamiento del halógeno más pesado por el más ligero se puede llevar a cabo con fluoruro de hidrógeno anhidro o con trifluoruro de antimonio en presencia de pentacloruro de antimonio como se describe en Yagupol’skii,

L. M.; Orda, V. V. Zh. Obshch. Khim. 1964, 34, 1979-1984 o en Yarovenko, N. N.; Vasil’eva, A. S. Zh. Obshch. Khim. 20 1958, 28, 2502-2504.

La cloración de la cadena lateral funciona bien cuando se emplea pentacloruro de fósforo a 200 ºC como es evidente a partir de Yagupol’skii, L. M.; Troitskaya, V. I. Zh. Obshch. Khim. 1961, 31, 915-924, o con cloro elemental, fotoestimulado en tetraclorometano a reflujo, descrito en Louw, R.; Franken, P. W. Chem. Ind. 1977, 127-128.

Cuando se calientan fenoles junto con tetraclorometano, fluoruro de hidrógeno anhidro y cantidades catalíticas de

trifluoruro de boro hasta 150 ºC se obtienen los correspondientes (trifluorometoxi) arenos como se describe en Feiring, A. E. J. Org. Chem. 1979, 44, 2907-2910 y en el documento US 4, 157, 344.

Usando cloro elemental, el más accesible, se pueden convertir fácilmente clorotionoformiatos de arilo en triclorometil aril éteres, los precursores de (trifluorometoxi) arenos como se describe en Yarovenko, N. N.; Vasil’eva, A. S. Zh. Obshch. Khim. 1958, 28, 2502-2504.

Los compuestos anteriores también se obtienen cuando se trata con hexafluoruro de molibdeno como es evidente a partir de Mathey, F.; Bensoam, J. Tetrahedron Lett. 1973, 2253-2256.

Cuando se tratan formiatos de arilo con tetrafluoruro de azufre, se obtienen (trifluorometoxi) arenos con rendimientos que varían del 9 - 81 % como se describe en Sheppard, W. A. J. Org. Chem. 1964, 29, 1-11.

La fluoración con fluorodesulfuración oxidativa permite la conversión de ditiocarbonatos (xantogenatos) con un gran

exceso de fluoruro de hidrógeno-piridina y 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína en (trifluorometoxi) arenos con rendimientos de moderados a excelentes como se divulga en Kuroboshi, M.; Suzuki, K.; Hiyama, T. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 4173-4176; Kanie, K.; Tanaka, Y.; Suzuki, K.; Kuroboshi, M.; Hiyama, T. Bull. Chem. Soc. Japan 2000, 73, 471-484; Kuroboshi, M.; Kanie, K.; Hiyama, T. Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 235-250 y Shimizu, M.; Hiyama, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 214 - 231.

Las sales de O- (trifluorometil) dibenzofuranio convierten alcoholes y fenoles en los derivados sustituidos con trifluorometoxi correspondientes como se describe en Umemoto, T.; Ishihara, S. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 21562164; Umemoto, T.; Ishihara, S. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3579-3582; Umemoto, T.; Adachi, K.; Ishihara, S. J. Org. Chem. 2007, 72, 6905-6917 y Umemoto, T.; Adachi, K. J. Org. Chem. 1994, 59, 5692-5699.

Sin embargo, en la actualidad ningún procedimiento aplicable de forma general permite la preparación de

45 trifluorometil éteres de piridina. Solo algunos compuestos muy específicos descritos en la bibliografía. En patentes, en su gran mayoría las estructuras genéricas están protegidas sin ningún detalle experimental.

Se ha preparado una piridina sustituida con 3-OCF3 por fluoración con desulfuración oxidativa como se describe en Jiao, R.; Morriello, G.; Yang, L.; Goble, S. D.; Mills, S. G.; Pasternak, A.; Zhou, C.; Butora, G.; Kothandaraman, S.; Guiadeen, D.; Tang, C.; Moyes, C.; documento WO2003092586 (Merck & Co., Inc., USA; Merck Sharp & Dohme

50 Limited) .

Se ha preparado 2, 3-dicloro-5-trifluorometoxipiridina de acuerdo con Fuss, A.; Koch, V. Synthesis 1990, 604-608 por condensación de la 3-hidroxi piridina correspondiente con ClCF2H seguido por fotocloración y fluoración con SbF3/SbCl5.

Se prepararon OCF3-pirimidinas y OCF3-triazinas por una secuencia de cloración radicálica y posterior fluoración como se divulga en el documento EP-A-0445642. Se preparó una OCF3-quinoxalona por reacción del fenol con difluorocarbeno seguido por fluoración con HF/piridina como se describe en Morimoto, K.; Makino, K.; Sakata, G. J. Fluorine Chem. 1992, 59, 417-422.

Debido a la importancia de las estructuras heterocíclicas en ingredientes agroquímicos y al uso de átomos de flúor y grupos fluorados en general, la posibilidad de preparar OCF3-heterociclos conducirá a nuevos ingredientes, hasta ahora desconocidos. Por ejemplo, la sustitución del anillo OCF3-fenilo en Indoxacarb con un anillo de OCF3-piridina puede conducir a compuestos más activos. En la actualidad no se conoce ningún acceso directo y de aplicación general a OCF3-heterociclos.

Cualquier 2-, 3- o 4-hidroxipiridina no sustituida no proporciona la OCF3-piridina deseada por fluoración con desulfuración oxidativa, por alquilación/fotocloración o por reacción con una fuente de difluorocarbeno (Br2CF2, BrClCF2, Cl2CF2) seguida por fluoración con HF/piridina.

La síntesis de 3-[fluoro (cloro) alcoxi]piridinas a partir de halo- o amino-3-hidroxipiridinas lo divulga A. Fuss and V. Koch en Synthesis, 1990, 604-608. Sin embargo, la síntesis descrita en dicho documento usa diferentes reactivos

para transformar grupos hidroxi en un grupo trihaloalcoxi.

El documento WO 2006/055187 divulga la síntesis de 2-bromo-5-trifluorometoxipiridina (véase el ejemplo 99) . Sin embargo, las etapas de reacción de acuerdo con la invención difieren del procedimiento descrito en este documento, puesto que en el procedimiento de la técnica anterior no se usa trifosgeno.

E.J. Blanz et al divulgan en J. Med. Chem. Vol. 13, 1970, 1124-1130 la síntesis de 2-metil-5-trifluorometoxipiridina. Ni

los reaccionantes usados para la preparación ni el modelo de sustitución de la piridina obtenida se asemejan a la presente invención.

Existe una fuerte necesidad de un procedimiento de aplicación general para la preparación de bloques de construcción de 2-, 3- o 4-OCF3-piridina.

Además, el concepto general comenzaría con un compuesto fácilmente disponible y contendría pocas etapas,

permitiendo la síntesis de una diversidad de compuestos, dependiendo únicamente de la secuencia de reacción. Por tanto, todos los procedimientos que se basan en el uso de diferentes Freones (Br2CF2, BrClCF2, Cl2CF2, ClCF2H) deben ser abandonados puesto que estos compuestos son difíciles de obtener ya que son sustancias que producen un agotamiento de la capa de ozono (ODS) .

El problema se ha solucionado de acuerdo con la presente invención por un procedimiento para la preparación de 30 trihalometoxipiridinas funcionalizadas de fórmula (I)

1. Un procedimiento para la preparación de trihalometoxipiridinas funcionalizadas de fórmula (I)

en la que X1 y X2 se selecciona cada uno individualmente de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, donde al menos uno de X1 y X2 es distinto de hidrógeno; R se selecciona de hidrógeno, halógeno, grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo

C6-14, aril C7-19-alquilo o alquil C7-19-arilo, donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, 10 arilo, aralquilo y alquirilo puede estar sustituido con otros restos seleccionados del grupo que consiste en -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, -CN y -CONR2’, donde R’ es hidrógeno o un resto alquilo C1-12 m es 0, que comprende las siguientes etapas (A) a (C) :

(A) hacer reaccionar hidroxipiridinas de acuerdo con la fórmula (II) con tiofosgeno en presencia de una base

(B) hacer reaccionar clorotionoformiatos de fórmula (III) con cloro elemental;

(C) tratar las triclorometoxipiridinas de la fórmula (IV) con una fuente de fluoruro para obtener trihalometoxipiridinas de la fórmula (I)

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el sustituyente halo es cloro.

3. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la fuente de fluoruro en la etapa (C) de intercambio cloro/flúor se selecciona de SbF3, HF, aducto de HF*piridina, aducto de HF*amina, KF, MoF6, CoF3, SbF5.

4. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa (C) se lleva a cabo 5 en presencia de un catalizador.

5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el catalizador es SbCl5 o BF3.

6. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la etapa (C) de intercambio cloro/flúor se lleva a cabo sin disolvente alguno.

7. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la etapa (C) de intercambio 10 cloro/flúor se lleva a cabo en sulfolano.

8. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la relación entre la fuente de fluoruro y el catalizador está en el intervalo de 2:1 a 20:1.