Un procedimiento para caracterizar tejido de próstata in vitro o ex vivo que comprende:

a) proporcionar una muestra de tejido de próstata de un sujeto;

b) detectar un nivel de expresión de un marcador en dicha muestra; y

c) caracterizar dicha muestra de tejido de próstata, en el que dicho marcador comprende una secuencia de ácidos nucleicos de SEC ID Nº : 95 o un polipéptido codificado por dicha secuencia de ácidos nucleicos, en el que dicha muestra de tejido de próstata se caracteriza como cáncer de próstata cuando dicho nivel de expresión es elevado con respecto a un tejido de próstata no canceroso.

Perfil de expresión de cáncer de próstata Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones y a procedimientos para el diagnóstico del cáncer que incluyen, pero no se limitan a, marcadores de cáncer. En particular, la presente invención proporciona perfiles de expresión génica asociados a cánceres de próstata. La presente invención proporciona además marcadores novedosos útiles para el diagnóstico, la caracterización y el tratamiento de cánceres de próstata.

Antecedentes de la invención

Aquejando a uno de cada nueve hombres de más de 65 años, el cáncer de próstata (PCA) es una causa frecuente de muerte relacionada con el cáncer masculino, sólo comparable al cáncer de pulmón (Abate-Shen y Shen, Genes Dev 14:2410 [2000]; Ruijter y col., Endocr Rev, 20:22 [1999]) . La Sociedad americana del cáncer estima que a aproximadamente 184.500 americanos se les diagnosticará cáncer de próstata y 39.200 morirán en 2001.

El cáncer de próstata se diagnostica normalmente con un examen rectal digital y/o cribado de antígenos específicos de la próstata (PSA) . Un nivel de PSA en suero elevado puede indicar la presencia de PCA. El PSA se usa como marcador para cáncer de próstata debido a que sólo es secretado por las células de la próstata. Una próstata sana producirá una cantidad estable, normalmente inferior 4 nanogramos por mililitro, o una lectura de PSA de "4" o menos, mientras que las células cancerosas producen cantidades crecientes que se corresponden con la gravedad del cáncer. Un nivel entre 4 y 10 puede producir una sospecha del médico de que un paciente tiene cáncer de próstata, mientras que cantidades superiores a 50 pueden mostrar que el tumor se ha diseminado a cualquier parte en el cuerpo.

Cuando el PSA o las pruebas digitales indican una fuerte probabilidad de que el cáncer está presente, se usa un ultrasonido transrectal (TRUS) para mapear la próstata y mostrar cualquier área sospechosa. Se usan biopsias de diversos sectores de la próstata para determinar si el cáncer de próstata está presente. Las opciones de tratamiento dependen del estado del cáncer. Hombres con una esperanza de vida de 10 años o menos que tienen un número de Gleason bajo y cuyo tumor no se ha diseminado más allá de la próstata son frecuentemente tratados con espera vigilada (sin tratamiento) . Las opciones de tratamiento para cánceres más agresivos incluyen tratamientos quirúrgicos tales como prostatectomía radical (PR) , en la que la próstata es completamente extirpada (con o sin técnicas de preservación de los nervios) y radiación, aplicada por un haz externo que dirige la dosis a la próstata desde el exterior del cuerpo o por semillas radiactivas a baja dosis que son implantadas dentro de la próstata para destruir localmente células cancerosas. La terapia con hormona antiandrogénica también se usa, sola o conjuntamente con cirugía o radiación. La terapia hormonal usa análogos de las hormonas liberadoras de hormona luteinizante (LH-RH) que bloquean que la pituitaria produzca hormonas que estimulan la producción de testosterona. Los pacientes deben ponerse inyecciones de análogos de LH-RH durante el resto de sus vidas.

Aunque los tratamientos quirúrgicos y hormonales son frecuentemente eficaces para PCA localizado, la enfermedad avanzada sigue siendo esencialmente incurable. La ablación androgénica es la terapia más común para PCA avanzado, conduciendo a apoptosis masiva de células malignas dependientes de andrógenos y regresión del tumor temporal. En la mayoría de los casos, sin embargo, el tumor vuelve a emerger con ganas y puede proliferar independiente de señales androgénicas.

La aparición del cribado de antígenos específicos de la próstata (PSA) ha conducido a una detección precoz de PCA y a la reducción significativa de fatalidades asociadas al PCA. Sin embargo, el impacto del cribado de PSA sobre la mortalidad específica de cáncer es todavía desconocido en espera de los resultados de estudios de cribado al azar prospectivos (Etzioni y col., J. Natl. Cancer Inst., 91:1033 [1999]; Maattanen y col., Br. J. Cancer 79:1210 [1999]; Schroder y col., J. Natl. Cancer Inst., 90:1817 [1998]) . Una limitación principal de la prueba de PSA en suero es una falta de sensibilidad y especificidad al cáncer de próstata especialmente en el intervalo intermedio de detección de PSA (4-10 ng/ml) . Frecuentemente se detectan niveles de PSA en suero elevados en pacientes con afecciones no malignas tales como hiperplasia prostática benigna (HPB) y prostatitis, y proporcionan poca información sobre la agresividad del cáncer detectado. Coincidiendo con el aumento de la prueba de PSA en suero ha habido un espectacular aumento en el número de biopsias por punción de próstata realizadas (Jacobsen y col., JAMA 274:1445 [1995]) . Esto ha producido una ola de biopsias por punción de próstata ambiguas (Epstein y Potter J. Urol., 166:402 [2001]) . Por tanto, se necesita el desarrollo de biomarcadores de suero y tejido adicionales para complementar el cribado de PSA.

Resumen de la invención

La presente invención se define en las reivindicaciones y se refiere a composiciones y procedimientos para el diagnóstico del cáncer que incluyen, pero no se limitan a, marcadores de cáncer. En particular, la presente invención proporciona perfiles de expresión génica asociados a cánceres de próstata. La presente invención proporciona además marcadores novedosos útiles para el diagnóstico, la caracterización y el tratamiento de cánceres de próstata.

La presente invención proporciona además un procedimiento para caracterizar cáncer de próstata en un sujeto que comprende proporcionar una muestra tumoral de un sujeto diagnosticado con cáncer de próstata; y detectar el aumento de la expresión con respecto a un tejido de próstata no canceroso del marcador de cáncer EZH2, en el que el aumento de la expresión es diagnóstico de cáncer de próstata metastásico. En algunas realizaciones, la detección comprende detectar tres o más marcadores. En otras realizaciones, la detección comprende detectar cinco o más marcadores. En todavía otras realizaciones, la detección comprende detectar diez o más marcadores.

La presente invención proporciona un procedimiento para caracterizar tejido de próstata in vitro o ex vivo que comprende:

a) proporcionar una muestra de tejido de próstata de un sujeto; b) detectar un nivel de expresión de un marcador en dicha muestra; y c) caracterizar dicha muestra de tejido de próstata, en el que dicho marcador comprende una secuencia de ácidos nucleicos de SEC ID Nº : 95 o un polipéptido codificado por dicha secuencia de ácidos nucleicos, en el que dicha muestra de tejido de próstata se caracteriza como cáncer de próstata cuando dicho nivel de expresión es elevado con respecto a un tejido de próstata no canceroso.

La presente invención proporciona además un modulador para inhibir la expresión de una secuencia de ácidos nucleicos de SEC ID Nº : 95, o un polipéptido codificado por dicho ácido nucleico, en una célula para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata, en el que dicho modulador se selecciona del grupo que consiste en un oligonucleótido antisentido, un dúplex de ARN y un fármaco.

La presente invención proporciona un procedimiento para caracterizar tejido de próstata en un sujeto que comprende proporcionar una muestra de tejido de próstata de un sujeto; y detectar la presencia o ausencia de expresión de EZH2 en la muestra, caracterizándose así la muestra de tejido de próstata. En algunas realizaciones, detectar la presencia de expresión de EZH2 comprende detectar la presencia de ARNm de EZH2 (por ejemplo, que incluye, pero no se limita a, exponer el ARNm de hepsina a una sonda de ácido nucleico complementaria al ARNm de hepsina) . En otras realizaciones, detectar la presencia de expresión de EZH2 comprende detectar la presencia de un polipéptido de EZH2 (por ejemplo, que incluye, pero no se limita a, exponer el polipéptido de EZH2 a un anticuerpo específico para el polipéptido de EZH2 y detectar la unión del anticuerpo al polipéptido de EZH2) . En algunas realizaciones, el sujeto comprende un sujeto humano. En algunas realizaciones, la muestra comprende tejido tumoral. En algunas realizaciones, caracterizar el tejido de próstata comprende identificar una fase de cáncer de próstata en el tejido de próstata. En ciertas realizaciones, la fase se selecciona del grupo que incluye, pero no se limitan a, neoplasia intraepitelial prostática de alto grado, hiperplasia prostática benigna, carcinoma de próstata y carcinoma... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para caracterizar tejido de próstata in vitro o ex vivo que comprende:

a) proporcionar una muestra de tejido de próstata de un sujeto; b) detectar un nivel de expresión de un marcador en dicha muestra; y c) caracterizar dicha muestra de tejido de próstata, en el que dicho marcador comprende una secuencia de ácidos nucleicos de SEC ID Nº : 95 o un polipéptido codificado por dicha secuencia de ácidos nucleicos, en el que dicha muestra de tejido de próstata se caracteriza como cáncer de próstata cuando dicho nivel de expresión es elevado con respecto a un tejido de próstata no canceroso.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha secuencia de ácidos nucleicos es un ARNm.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que dicha detección comprende exponer dicho ARNm a un ácido nucleico que se hibrida específicamente con dicho ARNm.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha detección comprende detectar dicho polipéptido.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que dicha detección comprende exponer dicho polipéptido a un anticuerpo específico para dicho polipéptido y detectar la unión de dicho anticuerpo a dicho polipéptido.

6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho tejido de próstata es de un sujeto humano.

7. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha muestra comprende tejido tumoral.

8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha caracterización de dicha muestra de tejido de próstata comprende identificar una fase de cáncer de próstata en dicha muestra de tejido de próstata.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que dicha fase se selecciona del grupo que consiste en neoplasia intraepitelial prostática de alto grado, hiperplasia prostática benigna, carcinoma de próstata y carcinoma de próstata metastásico.

10. El procedimiento de la reivindicación 1 que comprende además la fase de c) proporcionar un pronóstico para dicho sujeto.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que dicho pronóstico comprende un riesgo de desarrollar cáncer de próstata metastásico.

12. Un procedimiento de cribar compuestos que comprende:

a) proporcionar i) una muestra de células de la próstata; y ii) uno o más compuestos de prueba; y b) poner en contacto dicha muestra de células de la próstata con dicho compuesto de prueba in vitro o ex vivo; y c) detectar un cambio en la expresión de un marcador en dicha muestra de células de la próstata en presencia de dicho compuesto de prueba con respecto a la ausencia de dicho compuesto de prueba, en el que dicho marcador es una secuencia de ácidos nucleicos de SEC ID Nº : 95 o un polipéptido codificado por dicha secuencia de ácidos nucleicos.

13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que dicho ácido nucleico es un ARNm.

14. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que dicha detección comprende detectar dicho polipéptido.

15. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que dicho compuesto de prueba comprende un compuesto antisentido.

16. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que dicho compuesto de prueba comprende un fármaco.

17. Un modulador para inhibir la expresión de una secuencia de ácidos nucleicos de SEC ID Nº : 95, o un polipéptido codificado por dicho ácido nucleico en una célula para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata, en el que dicho modulador se selecciona del grupo que consiste en un oligonucleótido antisentido, un dúplex de ARN y un fármaco.