Péptido sintético que tiene la actividad biológica del péptido intestinal vasoactivo (PIV),

donde dicho péptido presenta propiedades farmacológicas y/o físicas mejoradas respecto al PIV, dicho péptido seleccionado del grupo que consiste en: (i) His(Ac)-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met(O)-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr- Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn (SEQ ID NO: 2), (ii) His(Ac)-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu- Asn-Ser-Val-Leu-Asn (SEQ ID NO: 3), y (iii) His(Ac)-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met(O)-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr- Leu-Asn-Ser-Val-Leu-Asn (SEQ ID NO: 4), donde His(Ac) significa N-acetil histidina, y Met(O) significa óxido de metionina

Péptidos con propiedades mejoradas que tienen la actividad biológica del péptido intestinal vasoactivo (PIV) y su uso para el tratamiento de enfermedades pulmonares.

Campo de la invención La presente invención hace referencia a unos nuevos péptidos que son biológica y farmacológicamente muy activos como agentes terapéuticos para el tratamiento de numerosas enfermedades pulmonares o enfermedades relacionadas con los pulmones y/o los bronquios, especialmente la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , la fibrosis quística (FQ) y la bronquiolitis obliterante (BO) , así como la hipertensión pulmonar y arterial (HP, HA) .

Los péptidos sintéticos de acuerdo con la invención son derivados/análogos sintéticos del péptido intestinal vasoactivo (PIV) y muestran propiedades físicas y biológicas/terapéuticas mejoradas comparados con el PIV nativo.

La presente invención también hace referencia a composiciones y formulaciones farmacéuticas que comprenden estos nuevos péptidos para su uso en enfermedades pulmonares como se ha especificado, preferiblemente por medio de su inhalación, incluyendo la inhalación a través de nanopartículas.

Estado de la técnica

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

EPOC es el término global para un grupo de enfermedades crónicas que están asociadas generalmente con la obstrucción de las vías respiratorias pulmonares. La enfermedad puede estar acompañada de hipertensión pulmonar (HP) , aunque no necesariamente. El término EPOC hace referencia en concreto a los siguientes trastornos: bronquitis crónica, bronquiectasia y enfisema.

La bronquitis crónica es una enfermedad inflamatoria que se inicia en las vías respiratorias más pequeñas dentro de los pulmones y avanza de forma gradual hacia vías respiratorias mayores. Incrementa la producción de mucosidades en las vías respiratorias e incrementa la incidencia de infecciones bacterianas en el árbol bronquial, lo que, a su vez, impide el flujo de aire. Esta inflamación crónica produce un adelgazamiento de las paredes del árbol bronquial conduciendo a un incremento de la congestión en los pulmones que resulta en disnea. Por definición, la bronquitis crónica hace referencia a la presencia de tos productiva durante al menos tres meses por año en dos años sucesivos para la cual se hayan descartado otras causas.

El enfisema describe la destrucción de la arquitectura pulmonar con un aumento de los espacios aéreos y pérdida de área de la superficie alveolar. El daño pulmonar está causado por el debilitamiento y rotura de los sacos aéreos dentro de los pulmones. Varios alveolos adyacentes pueden romperse, formando un gran espacio en lugar de muchos espacios pequeños. Los espacios más grandes pueden combinarse en una cavidad incluso mayor, denominada bulla. Como resultado, se pierde la elasticidad natural del tejido pulmonar, conduciendo al estrechamiento y la ruptura. Además, hay menos soporte en los tubos alveolares pequeños, lo que puede provocar su colapso y una obstrucción del flujo de aire. El aire que no se exhala antes de la nueva inhalación queda atrapado en los pulmones, provocando una dificultad para respirar. Puede ser agotador el gran esfuerzo que supone el sacar el aire de los pulmones al exhalar.

De esta forma, los síntomas más comunes de la EPOC incluyen dificultad para respirar, tos crónica, presión en el pecho, mayor esfuerzo para respirar, incremento de la producción de moco, y aclaramiento frecuente de la garganta. Los pacientes no son capaces de llevar a cabo sus actividades normales diarias. Es posible también un desarrollo independiente de bronquitis crónica y enfisema, pero la mayoría de los pacientes con EPOC tienen una combinación de trastornos. Ambas enfermedades reducen la capacidad de los pulmones para tomar oxígeno y eliminar el dióxido de carbono.

La causa más frecuente de EPOC es fumar a largo plazo, responsable del 80-90% de los casos. Otros factores de riesgo son la herencia, ser fumador pasivo, la polución del aire, y una historia de infecciones respiratorias frecuentes durante la niñez. Fumar e inhalar otros irritantes juega un papel fundamental en la patogénesis de la EPOC, que afecta hasta un 8% de la población de los países industrializados.

La respuesta inflamatoria en la EPOC implica cierto número de diferentes tipos celulares incluyendo células mononucleares (macrófagos) , linfocitos T CD4+ y CD8+ o neutrófilos, que pueden aislarse de los pulmones de pacientes con EPOC. Cuando se activan, estas células inducen mediadores de la inflamación y citoquinas, como la interleucina (IL) -8, el factor de necrosis tumoral – A (TNF-alfa) o LTB4, que amplifican la respuesta inflamatoria y pueden remodelar la arquitectura pulmonar.

Además, hay una actividad excesiva de las proteasas, y un desequilibrio entre las proteasas y las antiproteasas endógenas. Parece que los corticosteroides no tienen ningún efecto sobre la inflamación en la EPOC, no habiendo cambios en la inflamación neutrofílica, ni reducción en los mediadores inflamatorios, ni en las proteasas. Hay un efecto opuesto de los corticosteroides sobre los granulocitos, con una reducción en la supervivencia de eosinófilos, pero con una prolongación de la supervivencia de los neutrófilos. Esto es consistente con el fallo a largo plazo de los corticosteroides para modificar la progresión de la EPOC, e indica que se necesita desarrollar nuevos tipos de tratamientos antiinflamatorios en el futuro.

Las causas potenciales de la hipertensión pulmonar en la EPOC incluyen la destrucción enfisematosa del lecho capilar, el remodelado de los vasos pulmonares y la vasoconstricción pulmonar hipóxica. En las arterias pulmonares de los sujetos con EPOC, el engrosamiento de la capa íntima es el cambio morfológico más consistente producido por la proliferación de células de músculo liso y la deposición tanto de fibras elásticas como las de colágeno.

La hipoxemia en el factor principal que determina la disfunción endotelial que conduce a la vasoconstricción. Sin embargo, la disfunción endotelial y el engrosamiento íntimo pueden presentarse también en fumadores con EPOC leve que no son hipoxémicos, indicando que otros factores aparte de la hipoxemia pueden ser capaces de producir cambios vasculares en los fumadores. Las recientes observaciones de infiltrados de células inflamatorias, principalmente linfocitos T CD8+, en la adventicia de las arterias pulmonares de fumadores con EPOC respaldan el posible papel de estas células en la inducción de alteraciones endoteliales.

La EPOC es progresiva y algunas veces, irreversible; no existe actualmente ninguna cura. El desarrollo clínico de la EPOC se divide típicamente en tres fases, como se define en la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD, por sus siglas en inglés) :

GOLD 0: la función pulmonar es normal. En riesgo por síntomas crónicos (tos, esputo) .

GOLD I Leve: VEF1 / CVF < 70%, VEF1 º 80% del valor de referencia. Con o sin sintomas cronicos (tos, esputo) .

GOLD II Moderada: VEF1 / CVF < 70%, 50% : VEF1 < 80% del valor de referencia. Con o sin síntomas crónicos (tos, esputo) .

GOLD III Grave: VEF1 / CVF < 70%, 30% : VEF1 < 50% del valor de referencia. Con o sin síntomas crónicos (tos, esputo) .

GOLD IV Muy Grave: VEF1 / CVF < 70%, VEF1 : 30% del valor de referencia o VEF1 < 50% del valor de referencia con insuficiencia respiratoria crónica.

La prevalencia de la EPOC incrementa con la edad, pero hay una sinergia dramática con fumar, de manera que los fumadores tienen una mayor prevalencia y mortalidad por EPOC y mayor pérdida de la función pulmonar. Es 10 veces más probable que un fumador muera de EPOC que un no fumador. Cuando se inhala, el humo paraliza los pelillos microscópicos (cilios) que revisten el árbol bronquial. Los agentes irritantes e infecciosos atrapados en el moco permanecen en el árbol bronquial en lugar de ser arrastrados hacia fuera por los cilios. Esto puede inflamar las membranas bronquiales, resultando finalmente en una obstrucción crónica. Otros contaminantes internos o externos pueden dañar los pulmones y contribuir a la EPOC.

Aunque no hay ninguna cura para la EPOC, los medicamentos prescritos para los pacientes con EPOC incluyen:

Agonistas beta-2 de corta acción, como el salbutamol, que pueden ayudar a abrir las vías respiratorias;

Broncodilatadores... [Seguir leyendo]

1. Péptido sintético que tiene la actividad biológica del péptido intestinal vasoactivo (PIV) , donde dicho péptido presenta propiedades farmacológicas y/o físicas mejoradas respecto al PIV, dicho péptido seleccionado del grupo que consiste en:

(i) His (Ac) -Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met (O) -Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn (SEQ ID NO: 2) ,

(ii) His (Ac) -Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Val-Leu-Asn (SEQ ID NO: 3) , y

(iii) His (Ac) -Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met (O) -Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Val-Leu-Asn (SEQ ID NO: 4) , donde His (Ac) significa N-acetil histidina, y Met (O) significa óxido de metionina.

2. Péptido sintético según la reivindicación 1 que comprende el péptido de SEQ ID NO: 2:

His (Ac) -Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met (O) -Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-IIe-Leu-Asn.

3. Péptido sintético según la reivindicación 1 que comprende el péptido de SEQ ID NO: 3:

His (Ac) -Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Val-Leu-Asn.

4. Péptido sintético según la reivindicación 1 que comprende el péptido de SEQ ID NO: 4:

His (Ac) -Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met (O) -Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Val-Leu-Asn.

5. Péptido sintético según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicho péptido sintético está acoplado a una nanopartícula o nanoesfera, o está encapsulado en una nanopartícula o nanoesfera.

6. Composición farmacéutica que comprende al menos uno de los péptidos sintéticos según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5, opcionalmente junto con un transportador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, donde el péptido sintético está formulado como aerosol.

8. Péptido sintético según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7 para ser usado en el tratamiento de enfermedades pulmonares o bronquiales o enfermedades relacionadas con enfermedades pulmonares o bronquiales.

9. Uso de un péptido o una composición farmacéutica como se especifica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre una enfermedad pulmonar o bronquial o una enfermedad relacionada con las enfermedades pulmonares o bronquiales.

10. Uso según la reivindicación 9, donde dicha enfermedad es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .

11. Uso según la reivindicación 10, donde dicha EPOC no está funcionalmente asociada o no está farmacológicamente relacionada con enfermedades de hipertensión.

12. Uso según la reivindicación 9, donde dicha enfermedad es la fibrosis quística (FQ) o la bronquiolitis obliterante (BO) .

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, donde la administración del péptido sintético o de dicha composición farmacéutica conduce a una mejora de la función pulmonar en el paciente de.

2. 30% en relación con la administración del PIV en condiciones equiparables.

14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, donde la administración del péptido sintético o de dicha composición farmacéutica conduce a un incremento de la vida media sérica en el paciente en comparación con el PIV.

15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, donde dicho péptido o dicha composición farmacéutica está formulada para su inhalación en los pulmones.

Figura 1

Figura 2

Figura 3

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Figura 5a Figura 5bFigura 6a Figura 6bFigura 7

Figura 8

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Figura 9

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Figura 12bFigura 13

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

La lista de referencias citadas por el solicitante es, únicamente, para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Si bien se ha tenido gran cuidado al compilar las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP declina toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

• WO 0361680 A [0015]

• WO 0243746 A [0020]

• WO 9106565 A [0027] [0048]

• EP 0536741 A [0027]

• US 3880826 A [0027]

• EP 0204447 A [0027]

• EP 0405242 A [0027]

• WO 9527496 A [0027] [0048]

Literatura no patente citada en la descripción

• Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, [0051]

• EP 0463450 A [0027]

• EP 0613904 A [0027]

• EP 0663406 A [0027] [0048]

• WO 9735561 A [0027] [0048]

• EP 0620008 A [0027]

• WO 8905857 A [0048]

• WO 9729126 A [0048]

• WO 200024278 A [0050]

• J Pharm Pharmaceut Sci, 2000, vol. 3 (2) .

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