NUEVOS DERIVADOS DE PIROCATEQUINA.

Los compuestos de fórmula I en donde R es un grupo de fórmulas Ia,

Ib, Ic o Id R1 es un 4-halogenbut-2-enilo, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7, R4 es un alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7, o donde R es un grupo de fórmula (Ia), es un hidroxi, hidroxi alcoxi C1-C7 o un grupo de fórmula Ie R5 es un hidroxilo esterificado, reactivo, R6 es un azido y R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo o aril-alquilo C1-C7, y sus sales, en donde el hidroxilo esterificado reactivo se selecciona del grupo que consiste de halógeno o alcanosulfoniloxi C1-C7, halógeno-alcanosulfonilo C1-C7; o bencenosulfoniloxi o naftalenosulfoniloxi ya sea sustituido o no sustituido por un alquilo C1-C7, halógeno y/o nitro

Nuevos derivados de pirocatequina La invención se relaciona con nuevos compuestos de fórmula I

en donde R es un grupo de fórmulas la, Ib, Ic o Id R1 es un 4-halogenbut-2-enilo, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7, R4 es un alcoxi C1-C7 - alcoxi C1-C7, o donde R es un grupo de fórmula (Ia) , es un hidroxi, hidroxilo alcoxi C1-C7 o un grupo de fórmula Ie R5 es un hidroxilo esterificado, reactivo como se define en la reivindicación 1, 15 R6 es un azido y R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo o aril-alquilo C1-C7, y sus sales, un proceso para su preparación y su uso como intermedios en la producción de ingredientes activos para medicamentos.

Un halobut-2-enilo es, por ejemplo, 4-bromobut-2-enilo o 4-clorobut-2-enilo, especialmente 4-bromobut-2-enilo.

El cicloalquilo tiene, por ejemplo, de 3 a 8, preferiblemente 3 miembros en el anillo, y significa principalmente ciclopropilo, o también ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

El hidroxi esterificado reactivo es un halógeno o alcanosulfoniloxi C1-C7, halógeno-alcanosulfonilo C1-C7, o bencenosulfoniloxi o naftalenosulfoniloxi, ya sea sustituido o no sustituido por un alquilo C1-C7, halógeno y/o nitro.

Anteriormente y en lo sucesivo, por radicales C1-C7 y compuestos se entiende, por ejemplo, aquellos radicales y compuestos que tienen hasta e incluyendo 7, preferiblemente hasta e incluyendo 4 átomos de carbono (átomos-C) .

Halógeno es, por ejemplo, un halógeno con un número atómico de 19 a 35, tal como cloro o en particular bromo.

El halógeno-alcanosulfoniloxi C1-C7 es, por ejemplo, un polihalógeno-alcanosulfoniloxi C1-C4, tal como trifluorometanosulfoniloxi.

El alcanosulfoniloxi C1-C7 es, por ejemplo un alcanosulfoniloxi C1-C4, tal como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, propanosulfoniloxi o butanosulfoniloxi.

El alquenilo C1-C7 puede ser de cadena lineal o ramificada y es por ejemplo un alquenilo C2-C4 correspondiente, tal como alilo.

El alquenosulfoniloxi C1-C7 es, por ejemplo alquenosulfoniloxi C2-C4, tal como etenosulfoniloxi.

El alquilo C1-C7 puede ser de cadena lineal o ramificada y es, por ejemplo, alquilo C1-C7 correspondiente, especialmente alquilo C1-C4, tal como grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario o un grupo pentilo, hexilo o heptilo. El alquilo inferior R2 o R5 es, por ejemplo, metilo o en particular un alquilo C3-C7 ramificado, tal como propilo.

El alcoxi C1-C7 es, por ejemplo, alcoxi C1-C7, preferiblemente alcoxi C1-C4, tal como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, butiloxi secundario, butiloxi terciario, pentiloxi o un grupo hexiloxi o heptiloxi.

El hidroxi-alcoxi C1-C7 es, por ejemplo, un hidroxi-alcoxi C2-C4, tal como 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropiloxi o 4hidroxibutiloxi, especialmente 3-hidroxipropiloxi o 4-hidroxibutiloxi.

El alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7 es, por ejemplo, un alcoxi C1-C4-alcoxi C2-C4, tal como 2-metoxi-, 2-etoxi- o 2propiloxietoxi, 3-metoxi- o 3-etoxipropiloxi o 4-metoxibutiloxi, especialmente 3-metoxipropiloxi o 4-metoxibutiloxi.

El fenil alquilo C1-C7 es, por ejemplo, un fenil-alquilo C1-C4, preferiblemente 1-fenil-alquilo C1-C4, tal como bencilo o 1-feniletilo.

Las sales son especialmente sales fenolato de los compuestos de fórmula I, en donde R4 es un hidroxi con bases apropiadas, tales como sales de metales derivadas de metales del grupo Ia, Ib, IIa y IIb de la tabla periódica de los elementos, por ejemplo sales de metales alcalinos, especialmente sales de litio, sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de magnesio o calcio, también las sales de zinc.

La invención se basó en el problema de desarrollo de un método mejorado de obtención de los compuestos de fórmula II

en donde R2, R3 y R7 tienen los significados indicados, y R4 significa un alcoxi C1-C7 - alcoxi inferior, los cuales son intermedios valiosos para la producción de ingredientes activos para medicamentos. Por ejemplo, los compuestos de fórmula II de acuerdo con EP-678503, se utilizan como intermedios preferidos para la producción de compuestos de fórmula en donde R2, R3, R4 y R7 tienen los significados indicados, R4 significa alcoxi C1-C7 -alcoxi inferior, y R8 significa alquilo C1-C7, cicloalquilo, opcionalmente hidroxi alquilo C1-C7 alifáticamente esterificado o eterificado, opcionalmente N-alcanoilado C1-C7, N-mono- o N, N-dialquilado C1-C7 amino alquilo C1-C7, o amino alquilo C1-C7 10 N, N-disustituido por un alquileno C1-C7, hidroxi-, alcoxi C1-C7- o alcanoiloxi C1-C7 alquileno C1-C7, opcionalmente N'- alcanoilado C1-C7 o N'- alquilado C1-C7 aza alquileno C1-C7, oxa alquileno C1-C7 o opcionalmente S-oxidado tiaalquileno C1-C7; opcionalmente carboxi alquilo C1-C7 esterificado o amidado, opcionalmente dicarboxi alquilo C1-C7 esterificado o amidado, opcionalmente carboxi (hidroxi) alquilo C1-C7 esterificado o amidado, opcionalmente carboxicicloalquilo alquilo C1-C7 esterificado o amidado, ciano alquilo C1-C7, alcanosulfonilo C1-C7 alquilo C1-C7, opcionalmente N-mono- o N, N-di- alquilado C1-C7 tiacarbamoil alquilo C1-C7, opcionalmente N-mono o N, N-di- alquilado C1-C7 sulfamoil alquilo C1-C7; o un radical heteroarilo que se une mediante un átomo de C y opcionalmente se hidrata y/o es oxo-sustituido; o un alquilo C1-C7 que es sustituido por un radical heteroarilo que se une mediante un átomo de C y opcionalmente se hidrata y/o es oxo-sustituido, y sus sales.

Los intermedios de fórmula II, en la actualidad se preparan en una síntesis de cuatro etapas a partir de 2- alcoxi 20 fenoles C1-C7 por un lado y fenilo alaninol por otro lado, de acuerdo con el siguiente esquema.

En una escala técnica, la producción de estos materiales iniciales y su posterior procesamiento a los intermedios II es extremadamente compleja, técnica y, desde un punto de vista seguro, difícil de controlar, y costosa. Por consiguiente existía una necesidad urgente de un proceso alterno mejorado y técnicamente practicable para la producción de compuestos de fórmula II. Berlin et al., Tetrahedron, Vol. 20, No. 11, 1964, 2709-2716, revela procedimientos sintéticos para la condensación de arenediols con fenilo fosfónico dicloruro.

Arnoldi et al., Journal of Agricultural and Food Chemistr y , Vol. 34, No. 2, 1986, 339-344, revela varios 2-fenilo benzodioxanos.

Verther et al., Journal of Chemical Engineering Data, American Chemical Society, US, Vol. 9, No. 3, 1964, 403-404, 10 revela la síntesis de 3-hidroxi-4-metoxi butirofenona.

Forrest et al. Canadian Journal of Chemistr y , Vol. 52, No. 22, 1974, 3784-3786, revela estudios sobre la división del anillo metileno dioxi de la reacción de Grignard de 3, 4-metileno dioxibenzonitrilo.

WO 02/02508 y WO 02/08172 revelan los compuestos farmacéuticamente activos.

La solución al problema de acuerdo con la invención se basa en la consideración de que en lugar de halogenado, es más ventajoso utilizar 2- alcoxi fenoles C1-C7 acilados, que ya contienen parte de la cadena lateral, y se basa en el sorprendente descubrimiento de que la acilación de 2, 2'-di alcoxi C1-C7 difenilcarbonatos se lleva a cabo con alta selectividad en posición-p a los alcoxi grupos C1-C7. El proceso de acuerdo con la invención utiliza métodos que se pueden realizar más fácilmente en una escala técnica y son menos problemáticos a partir de un punto de vista seguro y ecológico, que el proceso conocido.

En consecuencia, la presente invención proporciona el objeto de la reivindicación 1 a 6.

La solución, de acuerdo con la invención, al problema de producción de los intermedios II, se clarifica mediante el 10 siguiente esquema de reacción.

En una variación de esta secuencia de reacción, las etapas E y F también se pueden intercambiar mediante la reacción del 1, 4-dihalogenbut-2-eno de acuerdo con el esquema de reacción en primer lugar con la amida quiral y luego con la cetimina quiral que se obtiene de acuerdo con las etapas D+E.

En los esquemas de reacción descritos, R'4 significa hidroxi alcoxi C1-C7, R"4 significa alcoxi C1-C7 alcoxi C1-C7, X1 significa los derivados del grupo imino de una amina primaria quiral que es habitual para el propósito de síntesis estereoselectiva, tal como (S) -1-feniletilamina o (S) -2-amino-1-metoxi-3-fenilpropano, y X2 significa un grupo amino quiral, amido o uretano... [Seguir leyendo]

1. Los compuestos de fórmula I

en donde R es un grupo de fórmulas Ia, Ib, Ic o Id R1 es un 4-halogenbut-2-enilo, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7, R4 es un alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7, o donde R es un grupo de fórmula (Ia) , es un hidroxi, hidroxi alcoxi C1-C7 o un grupo de fórmula Ie R5 es un hidroxilo esterificado, reactivo, R6 es un azido y R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo o aril-alquilo C1-C7, y sus sales, en donde el hidroxilo esterificado reactivo se selecciona del grupo que consiste de halógeno o alcanosulfoniloxi C1-C7, halógeno-alcanosulfonilo C1-C7; o bencenosulfoniloxi o naftalenosulfoniloxi ya sea sustituido o no sustituido por un alquilo C1-C7, halógeno y/o nitro.

2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es un grupo de fórmulas la, Ib, Ic o Id, R1 es un 4-halogenbut-2-enilo, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo de 3- a 8-miembros, R3 es un alcoxi C1-C7, R4 es un alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7, o donde R es un grupo de fórmula (Ia) , es un hidroxi, hidroxi-alcoxi C1-C7 o un grupo de fórmula Ie, R5 es un halógeno o alcanosulfoniloxi C1-C7, halógeno-alcanosulfonilo C1-C7; o benceno sulfoniloxi o naftaleno sulfoniloxi, el cual es sustituido o no sustituido por un alquilo C1-C7, halógeno y/o nitro. R6 es un azido y R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo de 3-a 8-miembros, o fenil- alquilo C1-C7 que es sustituido o no sustituido en la fracción fenilo por un alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halógeno y/o nitro, y sus sales.

3. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es un grupo de fórmulas Ia, Ib, Ic o Id, R1 es un 4-halogenbut-2-enilo, R2 es un alquilo C3-C7 ramificado, tal como propilo, R3 es un alcoxi C1-C4, tal como metoxi, R4 es un alcoxi C1-C4-alcoxi C2-C4, tal como 3-metoxipropiloxi, o donde R es un grupo de fórmula (Ia) , es un hidroxi,

hidroxi-alcoxi C2-C4, tal como 3-hidroxipropiloxi, o un grupo de fórmula Ie, R5 es un halógeno de números atómicos hasta e incluyendo 35, tal como bromo, R6 es un azido o amino y R7 es un alquilo C3-C7 ramificado, tal como propilo, y sus sales.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de Bis- (3-isovaleroil-6-metoxi-fenil) -carbonato; 1- (3-hidroxi-4-metoxi-fenil) -3-metil-butan-1-ona; 1-[3- (3-hidroxipropiloxi) -4-metoxi-fenilo]-3-metil-butan-1-ona 1-[4-metoxi 3- (3-metoxipropiloxi) -fenil]-3-metil-butan-1-ona; trans-1-bromo-6-[4-metoxi-3- (3-metoxipropiloxi) -fenilo]-5- (S) -isopropil-hex-2-en-6-ona; 3 (S) -isopropil-5 (S) -{1 (R) -bromo-3 (S) -isopropil-4-[4-metoxi-3- (3-metoxipropoxi) fenil]-4-oxo-butil}-tetrahidrofurano-2

ona y 3 (S) -isopropil-5 (S) -{1 (S) -azido-3 (S) -isopropil-4-[4-metoxi-3- (3-metoxipropiloxi) fenil]-4-oxo-butil}-tetrahidrofurano-2ºna.

5. Método de producción de los compuestos de fórmula I

en donde R es un grupo de fórmulas la, Ib, Ic o Id R1 es un 4-halogenbut-2-enilo, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7, R4 es un alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7, o donde R es un grupo de fórmula (Ia) , es un hidroxi, hidroxi-alcoxi C1-C7 o un grupo de fórmula Ie R5 es un hidroxilo esterificado reactivo, como se define en la reivindicación 1, R6 es un azido y R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo o aril-alquilo C1-C7, y sus sales, caracterizado porque a) con el fin de producir los compuestos de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula Ia, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7 y R4 es un grupo de fórmula Ie, un compuesto de fórmula IV

en donde R3 tiene el significado anterior, se condensa con un compuesto de fórmula V

en donde R2 tiene el significado anterior y Y es un grupo hidroxi esterificado reactivo, b) con el fin de producir un compuesto de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula la, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7 y R4 es un hidroxi, un compuesto de fórmula VI, en donde R2 y R3 tienen los significados anteriores, experimenta solvólisis para formar los compuestos correspondientes de fórmula I, en donde R4 es un hidroxi, c) con el fin de producir un compuesto de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula Ia, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7 y R4 es un hidroxi alcoxi C1-C7 R'4, en un compuesto de fórmula VII, en donde R2 y R3 tienen los significados anteriores, el grupo hidroxi se convierte en hidroxi alcoxi C1-C7 R'4, d) con el fin de producir un compuesto de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula la, R2 es un alquilo C1-C7 o 15 cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7 y R4 es un alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7 R"4, en un compuesto de fórmula VIII, en donde R2 y R3 tienen los significados anteriores y R'4 es un hidroxi alcoxi C1-C7, el grupo hidroxi alcoxi C1-C7 se convierte en alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7 R"4, e) con el fin de producir los compuestos de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula Ib, R1 es un 4-halogen-but2-enilo, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7 y R4 es un alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7 R"4, un compuesto de fórmula IX

en donde R2, R3 y R"4 tienen los significados anteriores, se hace reaccionar en primer lugar con una amina primaria quiral que es habitual para el propósito de síntesis estereoselectiva, y luego con un 1, 4-dihalogen-but-2-eno, f) con el fin de producir los compuestos de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula Ic, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7, R4 es un alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7 R"4, R5 es un hidroxi esterificado reactivo y R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo o aril-alquilo C1-C7, un compuesto de fórmula X, en donde R2, R3 y R"4 tienen los significados anteriores, y Hal es un halógeno, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula XI

en el cual R7 tiene el significado indicado y X2 es un grupo amino quiral, amido o uretano que es habitual para el propósito de síntesis estereoselectiva, o es un grupo alcohol quiral; o un 1, 4-dihalogen-but-2-eno se hace reaccionar 20 en primer lugar con un compuesto de fórmula XI y luego con el producto de reacción a partir de la reacción de un compuesto de fórmula IX

con una amina primaria quiral de fórmula XII, que es habitual para el propósito de síntesis estereoselectiva,

y el producto de reacción de fórmula XIII

se condensa vía intramolecular con lactonización para formar los compuestos correspondientes de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula Ic y R5 es un halógeno, y si se desea, halógeno R5 se convierte de forma estereoselectiva en otro grupo hidroxi eterificado reactivo R5, y/o g) con el fin de producir los compuestos de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula Id, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7, R4 es un alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7 R"4, R6 es un azido y R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo o aril-alquilo C1-C7, en un compuesto de fórmula XIV

en donde R2, R3, R"4 y R7 tienen los significados anteriores, y R5 es un hidroxilo esterificado reactivo, como se define en la reivindicación 1, hidroxi esterificado reactivo R5 se reemplaza de forma estereoespecífica por un azido, y si se 15 desea, un compuesto libre que se obtiene de acuerdo con el método, se convierte en una sal, o una sal que se obtiene de acuerdo con el método, se convierte en el compuesto libre o en otra sal.

6. Método de producción de los compuestos de fórmula II

en donde R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7, R4 es un alcoxi C1-C7 -alcoxi C1-C7 y R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo o aril-alquilo C1-C7, caracterizado porque a) un compuesto de fórmula IV, en donde R3 tiene el significado anterior, se condensa con un compuesto de fórmula V

en donde R2 tiene el significado anterior y Y es un grupo hidroxi esterificado reactivo, b) en el compuesto obtenido de fórmula VI

en donde R2 y R3 tienen los significados anteriores, experimenta solvólisis para formar los compuestos correspondientes de fórmula I, en donde R4 es un hidroxi, c) en los compuestos obtenidos de fórmula VII

en donde R2 y R3 tienen los significados anteriores, el grupo hidroxi se convierte en hidroxi alcoxi C1-C7 R'4, d) en los compuestos obtenidos de fórmula VIII

en donde R2 y R3 tienen los significados anteriores y R'4 es un hidroxi alcoxi C1-C7, el grupo hidroxi alcoxi C1-C7 se 10 convierte en alcoxi C1-C7 -alcoxi C1-C7 R"4, e) el compuesto obtenido de fórmula IX

en donde R2, R3 y R"4 tienen los significados anteriores, se hace reaccionar en primer lugar con una amina primaria quiral que es habitual para el propósito de síntesis estereoselectiva, y luego con un 1, 4-dihalogen-but-2-eno, f) el compuesto obtenido de fórmula X en donde R2, R3 y R"4 tienen los significados anteriores, y Hal es halógeno, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula XI

en el cual R7 tiene el significado indicado y X2 es un grupo amino quiral, amido o uretano que es habitual para el propósito de síntesis estereoselectiva, o es un grupo alcohol quiral; o un 1, 4-dihalogen-but-2-eno se hace reaccionar en primer lugar con un compuesto de fórmula XI y luego con el producto de reacción de la reacción de un compuesto de fórmula IX

con una amina primaria quiral de fórmula XII, que es habitual para el propósito de síntesis estereoselectiva,

y el producto de reacción de fórmula XIII

se condensa vía intramolecular con lactonización para formar los compuestos correspondientes de fórmula I, en 15 donde R es un grupo de fórmula Ic y R5 es un halógeno, y si se desea, el halógeno se convierte de forma estereoselectiva en otro grupo hidroxi eterificado reactivo R5 como se define en la reivindicación 1, g) en el compuesto obtenido de fórmula XIV en donde R2, R3, R"4 y R7 tienen los significados anteriores, y R5 es un reactivo hidroxilo esterificado como se define en la reivindicación 1, hidroxi esterificado reactivo R5 se reemplaza de forma estereoespecífica por un azido, y h) en un compuesto de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula Id, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7, R4 es un alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7, R6 es un azido y R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo o aril-alquilo C1-C7, el grupo azido R6 se reduce a amino, y en el mismo tiempo o posteriormente, el grupo benzoil se reduce al grupo benzilo correspondiente, y si se desea, un compuesto libre que se obtiene de acuerdo con el método se convierte en una sal, o una sal que se obtiene de acuerdo con el método se convierte en el compuesto libre o en otra sal.