Nuevos compuestos y procedimientos para su producción.

Un compuesto de fórmula (IA) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

en la que:

R1 representa H, OH o OMe;

R2 representa H o Me;

R3 representa H o CONH2;

R4 y R5 representan ambos H;

R6 representa H, OH, OMe o F;

R7 representa H o F;

R8 representa H o F;

R9 representa H.

Nuevos compuestos y procedimientos para su producción

La presente invención se refiere a análogos de ansamicina que son útiles, por ejemplo, en el tratamiento del cáncer, los tumores malignos de linfocitos B, malaria, infección fúngica, enfermedades del sistema nervioso central y enfermedades neurodegenerativas, enfermedades dependientes de la angiogénesis, enfermedades autoninmunes o como un pretratamiento profiláctico del cáncer. La presente invención también proporciona procedimientos para la producción de estos compuestos y su uso en medicina.

Antecedentes de la invención

El desarrollo de fármacos contra el cáncer altamente específicos con una baja toxicidad y características farmacocinéticas favorables constituye un reto muy importante en la terapia contra el cáncer.

La proteína de choque térmico de 90 kDa (Hsp90) es una abundante chaperona molecular implicada en el plegamiento y el ensamblaje de proteínas, muchas de las cuales están implicadas en las rutas de transducción de señales (para más información, véase Neckers, 2002; Sreedhar et al., 2004a; Wegele et al., 2004 y las referencias que aparecen en dichos documentos) . Hasta la fecha, se han identificado casi 50 de las denominadas proteínas cliente, e incluyen receptores esteroideos, tirosina quinasas no receptoras, por ejemplo, la familia src, quinasas dependientes de la ciclina, por ejemplo, cdk4 y cdk6, el regulador de la transmembrana de la fibrosis quística, la óxido nítrico sintasa y otras (Donzé y Picard, 1999; McLaughlin et al., 2002; Chiosis et al., 2004; Wegele et al., 2004; http://www.picard.ch/down-loads/Hsp90interactors.pdf) . Además, la Hsp90 desempeña un papel clave en la respuesta al estrés y la protección de la célula contra los efectos de la mutación (Bagatell y Whitesell, 2004; Chiosis et al., 2004) . La función de la Hsp90 es compleja e implica la formación de complejos multienzimáticos dinámicos (Bohen, 1998; Liu et al.; 1999; Young et al., 2001; Takahashi et al., 2003; Sreedhar et al., 2004; Wegele et al., 2004) . La Hsp90 es una diana para los inhibidores (Fang et al., 1998; Liu et al., 1999; Blagosklonny, 2002; Neckers, 2003; Takahashi et al., 2003; Beliakoff y Whitesell, 2004; Wegele et al., 2004) que provoca la degradación de proteínas cliente, la desregulación o la normalización y la apoptosis del ciclo celular. Más recientemente, se ha identificado la Hsp90 como un importante mediador extracelular de la invasión tumoral (Eustace et al., 2004) . La Hsp90 se identificó como una nueva diana terapéutica de gran importancia para la terapia contra el cáncer, lo que se refleja en la intensa y detallada investigación acerca de la función de Hsp90 (Blagosklonny et al., 1996; Neckers, 2002; Workman y Kaye, 2002; Beliakoff y Whitesell, 2004; Harris et al., 2004; Jez et al., 2003; Lee et a/., 2004) y el desarrollo de análisis de rastreo de alto rendimiento (Carreras et al., 2003; Rowlands et al., 2004) . Los inhibidores de Hsp90 incluyen clases de compuestos tales como ansamicinas, macrólidos, purinas, pirazoles, antibióticos de coumarina y otros (para más información, véase Bagatell y Whitesell, 2004; Chiosis et al., 2004 y las referencias que aparecen en dichos documentos) .

Las ansamicinas bencenoides son una amplia clase de estructuras químicas que se caracterizan por un anillo alifático de longitud variable unido a cada lado de una estructura anular aromática. Las ansamicinas naturales incluyen: macbecina y 18, 21-dihidromacbecina (también denominada macbecina I y macbecina II respectivamente) (1 y 2; Tanida et al., 1980) , geldanamicina (3; DeBoer et al., 1970; DeBoer y Dietz, 1976; WO 03/106653 y las referencias que aparecen en dichos documentos) y la familia de la herbimicina (4; 5, 6, Omura et al., 1979, Iwai et al., 1980 y Shibata et al, 1986a, WO 03/106653 y las referencias que aparecen en dichos documentos) .

Las ansamicinas se identificaron originariamente por su actividad antibacteriana y antiviral. Sin embargo, recientemente, su posible utilidad como agentes anticancerígenos ha cobrado el mayor interés (Beliakoff y Whitesell, 2004) . Actualmente, se están analizando muchos inhibidores de Hsp90 en ensayos clínicos (Csermely y Soti, 2003; Workman, 2003) . En particular, la geldanamicina tiene una potencia nanomolar y una especificidad aparente por las células tumorales dependientes de proteínas quinasas aberrantes (Chiosis et al., 2003; Workman, 2003) .

Se ha observado que el tratamiento con inhibidores de Hsp90 aumenta la inducción de la muerte de células tumorales por radiación, demostrándose además el aumento de la capacidad de provocar la muerte celular (por ejemplo, cáncer de mama, leucemia mieloide crónica y cáncer pulmonar de células no pequeñas) mediante la combinación de los inhibidores de Hsp90 con agentes citotóxicos (Neckers, 2002; Beliakoff y Whitesell, 2004) . También es de interés el potencial de actividad antiangiogénica: la proteína cliente de la Hsp90 HIF-1a desempeña un papel clave en la progresión de los tumores sólidos (Hur et al., 2002; Workman y Kaye, 2002; Kaur et al., 2004) .

Los inhibidores de Hsp90 también funcionan como inmunosupresores y están implicados en la lisis inducida por complementos de varios tipos de células tumorales tras la inhibición de Hsp90 (Sreedhar et al., 2004) . El tratamiento con los inhibidores de Hsp90 también puede provocar la producción de superóxidos (Sreedhar et al., 2004a) asociada con la lisis mediada por las células inmunes (Sreedhar et al., 2004) . También se ha tratado el uso de inhibidores de Hsp90 como posibles fármacos contra la malaria (Kumar et al., 2003) . Además, se ha observado que la geldanamicina interfiere en la formación de la proteína priónica de mamífero glicosilada compleja PrPc (Winklhofer et al., 2003) .

Como se ha descrito anteriormente, las ansamicinas son de interés como posibles compuestos contra el cáncer y tumores malignos de linfocitos B. Sin embargo, las ansamicinas actualmente disponibles presentan malas propiedades farmacológicas o farmacéuticas, por ejemplo, presentan una baja hidrosolubilidad, una baja estabilidad metabólica, una baja biodisponibilidad o una baja capacidad de formulación (Goetz et al., 2003; Workman 2003; Chiosis 2004) . Tanto la herbimicina A como la geldanamicina se identificaron como malos candidatos para los ensayos clínicos debido a su fuerte hepatotoxicidad (véase Workman, 2003) , siendo la geldanamicina retirada de los ensayos clínicos en fase I debido a su hepatotoxicidad (Supko et al., 1995; WO 03/106653) .

La geldanamicina se aisló de filtrados de cultivo de Streptomyces hygroscopicus y muestra una potente actividad in vitro contra los protozoos, y una débil actividad contra las bacterias y los hongos. En 1994, se observó la asociación de la geldanamicina con Hsp90 (Whitesell et al., 1994) . Se clonó y secuenció la agrupación de los genes biosintéticos de la geldanamicina (Allen y Ritchie, 1994; Rascher et al., 2003; WO 03/106653) . La secuencia de ADN está disponible con el número de acceso NCBI de AY179507. Recientemente, se ha descrito el aislamiento de cepas productoras de geldanamicina diseñadas genéticamente derivadas de S. hygroscopicus subsp. duamyceticus JCM4427, y el aislamiento de 4, 5-dihidro-7-O-descarbamoil-7-hidroxigeldanamicina y 4, 5-dihidro-7-O-descarbamoil7-hidroxi-17-O-desmetilgeldanamicina (Hong et al., 2004) . Al suministrar geldanamicina a la cepa productora de herbimicina de AM-3672 de Streptomyces hygroscopicus, se aislaron los compuestos 15-hidroxigeldanamicina, el análogo tricíclico de geldanamicina KOSN-1633 y metil-geldanamicinato (Hu et al., 2004) . Los dos compuestos 17formil-17-desmetoxi-18-O-21-O-dihidrogeldanamicina y 17-hidroximetil-17-desmetoxigeldanamicina se aislaron de K279-78 de S. hygroscopicus. La cepa K279-78 de S. hygroscopicus es NRRL 3602 de S. hygroscopicus que contiene cósmido pKOS279-78 que tiene un inserto de 44 kpb que contiene diversos genes de la cepa productora de herbimicina AM-3672 de Streptomyces hygroscopicus (Hu et al., 2004) . Se han efectuado sustituciones de los dominios de aciltransferasa en cuatro de los módulos de la policétido sintasa de la agrupación biosintética de la geldanamicina (Patel et al.; 2004) . Se llevaron a cabo sustituciones de AT en los módulos 1, 4 y 5, produciendo los análogos completamente procesados 1, 4-desmetil-geldanamicina, 8-desmetil-geldanamicina y 6-desmetoxigeldanamicina, y la 4, 5-dihidro-6-desmetoxigeldanamicina no procesada completamente. La sustitución del módulo 7 AT conduce a la producción de tres compuestos de 2-desmetilo, KOSN1619, KOSN1558 y KOSN1559, uno... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (IA) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

en la que:

R1 representa H, OH o OMe; R2 representa H o Me; R3 representa H o CONH2; R4 y R5 representan ambos H; R6 representa H, OH, OMe o F; R7 representa H o F; R8 representa H o F; R9 representa H.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que: cuando R6 representa H o OH, entonces no todos los R7, R8 y R9 representan H.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 representa H.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 representa OH.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 representa H.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 representa CONH2.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R6, R7 y R8 no representan todos H.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R6, R7 y R8 representan todos H.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que cuando R1 representa H, R2 representa H, R3 representa CONH2, R6 representa H y R7 representa H, entonces R8 no representa H.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R6 representa H o F.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R1 representa H, R2 representa H y R3 representa CONH2 y R6 representa OH.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa H, R2 representa H, R3 representa CONH2, R6 representa OH y cada uno de R7 y R8 representa H.

13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa H, R2 representa H, R3 representa CONH2, R6 representa F y cada uno de R7 y R8 representa H.

14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa OH, R2 representa H, R3 representa CONH2, R6 representa F y cada uno de R7 y R8 representa H.

15. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa H, R2 representa H, R3 representa CONH2, R6

representa H, R7 representa F y R8 representa H.

16. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa H, R2 representa H, R3 representa CONH2, R6 representa OH, R7 representa F y R8 representa H.

17. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa OH, R2 representa H, R3 representa CONH2, R6 5 representa H, R7 representa F y R8 representa H.

18. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa H, R2 representa H, R3 representa CONH2, cada uno de R6 y R7 representa F y R8 representa H.

19. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa OH, R2 representa H, R3 representa CONH2, cada uno de R6 y R7 representa F y R8 representa H.

20. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa H, R2 representa H, R3 representa CONH2, cada uno de R6, R7 y R8 representa F.

21. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 15 22. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona entre:

y las sales farmacéuticamente aceptables de uno cualquiera de los mismos.

23. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre:

y las sales farmacéuticamente aceptables de uno cualquiera de los mismos.

24. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre:

F

y las sales farmacéuticamente aceptables de uno cualquiera de los mismos.

25. Un compuesto seleccionado entre:

y las sales farmacéuticamente aceptables de uno cualquiera de los mismos.

26. Un procedimiento para preparar un análogo de ansamicina según la reivindicación 1 que comprende:

a) proporcionar una cepa que produzca una ansamicina o un análogo de la misma cuando se cultiva en condiciones apropiadas; b) suministrar una unidad iniciadora que no sea AHBA a dicha cepa de modo que la unidad iniciadora se incorpore a dicho análogo de ansamicina; c) cultivar dicha cepa en condiciones adecuadas para la producción de un análogo de ansamicina; y d) opcionalmente, aislar los compuestos producidos.

27. Un procedimiento según la reivindicación 26, en el que la unidad iniciadora suministrada en la etapa (b) no es ácido 3-aminobenzoico.

28. Un procedimiento según la reivindicación 26 ó 27, en el que la unidad iniciadora suministrada en la etapa (b) no es ácido 3, 5-diaminobenzoico, ácido 3-amino-4-hidroxibenzoico ni ácido 3-amino-4-clorobenzoico.

29. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 26 a la reivindicación 28, en el que la cepa de a) se caracteriza por ser una cepa en la que se han eliminado o desactivado uno o más genes de la biosíntesis de AHBA.

30. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 26 a la reivindicación 28, en el que la cepa de a) está mutada para disminuir la eficacia de la biosíntesis de AHBA.

31. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30 o la reivindicación 32, en el que las condiciones de la etapa c) son tales que la eficacia de la biosíntesis de AHBA es subóptima.

32. El procedimiento de la reivindicación 31, en el que el AHBA es producido por la cepa hasta un nivel que, no obstante, permita la incorporación de la unidad iniciadora no natural suministrada.

33. El procedimiento de la reivindicación 32, en el que la cantidad de unidad iniciadora no natural suministrada incorporada es > 20 % de la incorporación de unidad iniciadora total.

34. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, en el que la unidad iniciadora se selecciona de:

en el que R6, R7, R8 y R9 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20;

o un análogo del mismo, en el que se deriva el resto ácido.

35. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 34, en el que la cepa es una cepa productora de ansamicina y la unidad iniciadora se selecciona de modo que la cepa produzca un análogo de 18, 21didesoxi-ansamicina.

36. Un procedimiento según la reivindicación 35, en el que la unidad iniciadora se selecciona de modo que la cepa produzca un análogo de 18, 21-didesoxi-ansamicina que está opcionalmente sustituido con flúor.

37. Un procedimiento según la reivindicación 36, en el que la unidad iniciadora se selecciona de modo que la cepa produzca un análogo de 18, 21-didesoxi-ansamicina que está sustituido con flúor.

38. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, en el que la cepa es una cepa productora de ansamicina y la unidad iniciadora se selecciona de modo que la cepa produzca un análogo de ansamicina que no esté sustituido en las posiciones 18 ó 21 del anillo de benceno.

39. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 38 que (i) comprende además la etapa de someter el producto de la etapa (d) a un proceso de modificación química o biotransformación, opcionalmente seguido por la etapa de aislamiento de los compuestos resultantes o (ii) que comprende además la etapa de someter el producto de la etapa (c) a un proceso de modificación química o biotransformación anterior a la etapa (d) .

40. Un procedimiento para la generación de análogos de ansamicina según la reivindicación 1, procedimiento que comprende:

a) proporcionar una primera cepa huésped que produzca una ansamicina o un análogo de la misma cuando se cultive en condiciones apropiadas en las que, opcionalmente, se hayan eliminado o desactivado uno o más genes post-PKS y/o se hayan eliminado o desactivado uno o más genes de biosíntesis de la unidad iniciadora; b) suministrar a dicha cepa una unidad iniciadora no natural; d) cultivar dicha cepa huésped modificada en condiciones adecuadas para la producción de análogos de ansamicina; y d) opcionalmente, aislar los compuestos producidos.

41. Un procedimiento según la reivindicación 40, en el que la unidad iniciadora no es ácido 3, 5-diaminobenzoico, ácido 3-amino-4-hidroxibenzoico ni ácido 3-amino-4-clorobenzoico.

42. Un procedimiento según la reivindicación 40 o la reivindicación 41, en el que la unidad iniciadora no es ácido 3amino-benzoico.

43. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 42, en el que la unidad iniciadora suministrada es un ácido iniciador.

44. Un análogo de ansamicina que se puede obtener mediante el proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 43.

45. Una composición farmacéutica que comprende un análogo de ansamicina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y 44, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

46. Un análogo de ansamicina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y 44 o una composición según la reivindicación 45 para su uso como un medicamento.

47. Un análogo de ansamicina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y 44, o una composición según la reivindicación 45 para su uso en el tratamiento de cáncer, tumores malignos de linfocitos B, malaria, infección fúngica, enfermedades del sistema nervioso central y enfermedades neurodegenerativas, enfermedades dependientes de la angiogénesis, enfermedades autoinmunes y/o como un pretratamiento profiláctico para el cáncer.

48. Un análogo de ansamicina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o una composición para su uso según la reivindicación 46 ó 47, en el que el análogo de ansamicina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra en combinación con otro tratamiento.

49. Un análogo de ansamicina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o una composición para su uso según la reivindicación 48, en el que el otro tratamiento se selecciona del grupo que consiste en: bleomicina, capecitabina, cisplatino, citarabina, ciclofosfamida, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, leucovorina, metotrexato, mitoxantona, los taxanos que incluyen paclitaxel y docetaxel, vincristina, vinblastina y vinorelbina; las terapias hormonales, anastrozol, goserelina, acetato de megestrol, prednisona, tamoxifeno y toremifeno; las terapias de anticuerpos monoclonales tales como el trastuzumab (ani-Her2) , cetuximab (ant-EGFR) y bevacizumab (anti-VEGF) ; y los inhibidores de la proteína quinasa tales como imatinib, dasatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, temsirolimus; los inhibidores del proteasoma tales como bortezomib; inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) tales como el vorinostat; inhibidores de la angiogénesis tales como sunitinib, sorafenib, lenalidomida, radioterapia o cirugía.

50. Un procedimiento para la producción de un análogo de 18, 21-didesoxi-ansamicina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y 44, procedimiento que comprende:

a) proporcionar una primera cepa huésped que produzca una ansamicina o un análogo de la misma cuando se cultive en condiciones apropiadas; b) suministrar a dicha cepa una unidad iniciadora no natural; c) cultivar dicha cepa huésped en condiciones adecuadas para la producción de análogos de 18, 21-didesoxiansamicina; y d) opcionalmente, aislar los compuestos producidos.

51. Un procedimiento para la producción de un análogo de 18, 21-didesoxi-ansamicina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 50, procedimiento que comprende:

a) proporcionar una primera cepa huésped que produzca geldanamicina o un análogo de la misma cuando se cultive en condiciones apropiadas; b) suministrar a dicha cepa una unidad iniciadora no natural; c) cultivar dicha cepa huésped en condiciones adecuadas para la producción de análogos de 18, 21-didesoxiansamicina; y d) opcionalmente, aislar los compuestos producidos.

52. El procedimiento según la reivindicación 50 ó 51, en el que el procedimiento comprende además la etapa de:

e) eliminar o desactivar uno o más de los genes de biosíntesis de la unidad iniciadora, o un homólogo de los mismos, teniendo lugar dicha etapa habitualmente antes de la etapa c) .

53. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, en el que el procedimiento comprende además la etapa de:

f) eliminar o desactivar uno o más genes post-PKS, teniendo lugar dicha etapa habitualmente antes de la etapa c) .

54. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 50 a 53, en el que la unidad iniciadora no natural de la etapa b) es un ácido 3-amino-benzoico.

55. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 50 a 53, en el que la unidad iniciadora no natural de la etapa b) es un ácido 5-amino-2-fluorobenzoico, ácido 5-amino-3-fluorobenzoico, ácido 5-amino-2, 3-difluorobenzoico o ácido 5-amino-2, 3, 6-trifluorobenzoico.

56. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 50 a 55, en el que en la etapa (a) , la cepa es una cepa productora de ansamicina.

57. El procedimiento según la reivindicación 56, en el que, en la etapa (a) , la cepa es una cepa productora de geldanamicina.

58. El procedimiento según la reivindicación 56, en el que, en la etapa (a) , la cepa es una cepa productora de herbimicina.

59. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 50 a 58, en el que, en la etapa (a) , la cepa es una cepa diseñada genéticamente basada en una cepa productora de ansamicina, en la que se han eliminado o desactivado uno o más de los genes de biosíntesis de la unidad iniciadora.

60. El procedimiento según la reivindicación 59, en el que, en la etapa (a) , la cepa es una cepa diseñada genéticamente basada en una cepa productora de geldanamicina, en la que se han eliminado o desactivado uno o más de los genes de biosíntesis de la unidad iniciadora.

61. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 50 a 60, en el que, en la etapa (a) , la cepa es una cepa diseñada genéticamente basada en una cepa productora de ansamicina, en la que se han eliminado o desactivado uno o más de los genes post-PKS.

62. El procedimiento según la reivindicación 61, en el que, en la etapa (a) , la cepa es una cepa diseñada genéticamente basada en una cepa productora de geldanamicina, en la que se han eliminado o desactivado uno o más de los genes post-PKS.

63. El procedimiento según la reivindicación 61, en el que, en la etapa (a) , la cepa es una cepa diseñada genéticamente basada en una cepa productora de herbimicina, en la que se han eliminado o desactivado uno o más de los genes post-PKS.

64. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 50 a 63, en el que, en la etapa (a) , la cepa es una cepa diseñada genéticamente basada en una cepa productora de ansamicina, en la que se ha eliminado o desactivado el homólogo de gdmM y, opcionalmente, más genes post-PKS.

65. El procedimiento según la reivindicación 64, en el que, en la etapa (a) , la cepa es una cepa diseñada genéticamente basada en una cepa productora de geldanamicina, en la que se ha eliminado o desactivado gdmM y, opcionalmente, más genes post-PKS.

66. El procedimiento según la reivindicación 64, en el que, en la etapa (a) , la cepa es una cepa diseñada genéticamente basada en una cepa productora de herbimicina, en la que se ha eliminado o desactivado el homólogo de gdmM y, opcionalmente, más genes post-PKS.

67. El procedimiento según la reivindicación 64, en el que, en la etapa (a) , la cepa es una cepa diseñada genéticamente basada en una cepa productora de ansamicina, en la que se ha eliminado o desactivado el homólogo de gdmM.

68. El procedimiento según la reivindicación 67, en el que, en la etapa (a) , la cepa es una cepa diseñada genéticamente basada en una cepa productora de geldanamicina, en la que se ha eliminado o desactivado gdmM.

69. El procedimiento según la reivindicación 67, en el que, en la etapa (a) , la cepa es una cepa diseñada genéticamente basada en una cepa productora de herbimicina, en la que se ha eliminado o desactivado el homólogo de gdmM.

70. Una cepa diseñada genéticamente basada en una cepa productora de ansamicina, en la que se han eliminado o desactivado gdmM o un homólogo del mismo, y uno o más de los genes biosintéticos de la unidad iniciadora y, opcionalmente, más genes post-PKS.

71. Una cepa según la reivindicación 70, en la que se han eliminado o desactivado todos los genes de la agrupación 5 ahba-B de AM3602 de S. hygroscopicus u homólogo de otras cepas.

72. Una cepa según la reivindicación 70 o la reivindicación 71 que es una cepa productora de geldanamicina.

73. Una cepa según la reivindicación 70 o la reivindicación 71 que es una cepa productora de herbimicina.

74. Una cepa según la reivindicación 72, en la que gdmO está eliminado o desactivado.

75. Una cepa según la reivindicación 73, en la que hdmO está eliminado o desactivado.

76. Una cepa diseñada genéticamente según una cualquiera de las reivindicaciones 70 a 75, en la que la cepa productora de ansamicina es un estreptomiceto.

77. Una cepa diseñada genéticamente según la reivindicación 76, en la que la cepa es una cepa productora de geldanamicina que es NRRL3602 de Streptomyces hygroscopicus subsp. geldanus o DSM4137 de Streptomyces sp.

o DSM40699 de Streptomyces violaceusniger.

78. Uso de una cepa diseñada genéticamente según una cualquiera de las reivindicaciones 70 a 77 en la preparación de un análogo de ansamicina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

79. Uso de una cepa diseñada genéticamente según la reivindicación 78, en el que el análogo de ansamicina es un análogo de 18, 21-didesoxi-ansamicina.