MÉTODOS DE INDUCIR LA OVULACIÓN UTILIZANDO UN MODULADOR NO POLIPEPTÍDICO DE LOS NIVELES DE cAMP.

Uso de una composición que comprende un inhibidor de fosfodiesterasa que es Piclamilast,

en la preparación de un medicamento para inducir la ovulación en un hospedador hembra.

Métodos de inducir la ovulación utilizando un modulador no polipeptídico de los niveles de cAMP

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a la potenciación de la fertilidad en un huésped femenino induciendo la ovulación con la administración de un modulador no polipeptídico de los niveles de cAMP, según se define en las reivindicaciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La ovulación es el procedimiento por el que un óvulo o varios óvulos son liberados desde los ovarios. El momento de la ovulación dentro del ciclo menstrual tiene una gran importancia para la fertilización. Es bien conocido que los folículos adquieren la capacidad de ovular después del crecimiento y la maduración estimulados por las gonadotropinas pituitarias. La hormona estimulante del folículo (FSH) es predominantemente responsable del crecimiento folicular y la lutropina (LH) estimula la ovulación. Este procedimiento coordinado de la maduración estimulada por gonadotropina del folículo asegura la liberación de los óvulos competentes en la ovulación. El óvulo adecuadamente preparado está entonces disponible para la fertilización por el esperma a las horas después de la ovulación.

La ovulación es un procedimiento estríctamente temporizado que es controlado por la estimulación de gonadotropinas pituitarias del ovario y que es modificada por el crecimiento y la respuesta bioquímica (por ejemplo, secreción de la inhibina, esteroidogénesis, etc.) de los folículos frente a la estimulación de la gonadotropina. Durante el ciclo menstrual normal en las mujeres estas hormonas exhiben modelos cíclicos. El ciclo menstrual puede ser dividido funcionalmente en tres fases; la fase folicular, ovulatoria y luteínica. El período folicular comienza al final de la fase luteínica del ciclo no conceptivo precedente, antes o coincidente con el inicio de la menstruación. El ciclo comienza con una subida transitoria de los niveles de FSH en sangre que estimula el desarrollo de una cohorte de folículos ováricos. El tamaño de los folículos reclutados que crecen es de aproximadamente 5 mm de diámetro. En un ciclo menstrual natural, por lo general, un folículo grande o dominante es establecido durante la fase folicular, y es comprometido desde el crecimiento a la maduración. En los seres humanos, el tamaño del folículo que es considerado listo para ovular es de aproximadamente 15 mm o más de diámetro.

El segundo acontecimiento crítico que ocurre en el ovario durante la fase folicular es que las células de la granulosa dentro de los folículos ováricos adquieren receptores para LH y se hacen cada vez más sensibles a la LH. La secreción de estradiol y estrona desde el ovario aumenta despacio al principio, en paralelo al diámetro creciente del folículo y la sensibilidad del folículo frente a la LH. Los niveles relativamente crecientes de estrógeno e inhibina causan la inhibición de la secreción de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) desde el hipotálamo y la secreción de la gonadotropina desde la glándula pituitaria. La producción de estrógenos alcanza un máximo el día antes del pico de LH y la respuesta neuroendocrina al aumento de estrógenos y las concentraciones gradualmente crecientes de progesterona es la liberación preovulatoria de las gonadotropinas, como se discute más abajo.

Durante la fase ovulatoria hay un cambio de la respuesta neuroendocrina frente a los estrógenos y a la progesterona. En este momento en el ciclo, el aumento de estrógenos produce un pico de subida preovulatorio en los niveles de LH y FSH en suero, debido a una regeneración positiva en el hipotálamo, estimulando ahora los estrógenos un pico de subida en los niveles de GnRH y posteriormente la liberación de FSH y LH de la glándula pituitaria. Este pico de subida de gonadotropinas induce la terminación de la maduración folicular y causa la ruptura del folículo dominante o de Graaf y la descarga del óvulo aproximadamente de 16 a 24 horas después del pico de LH. Durante el período después del pico de subida preovulatorio, los niveles de estradiol en suero disminuyen temporalmente y los niveles de progesterona en plasma comienzan a elevarse.

Después de la ovulación, las células del folículo ovárico post-ovulatorio bajo la influencia de LH son luteinizadas para formar un cuerpo lúteo -la fase luteínica. Los marcadores diagnósticos de la fase luteínica del ciclo menstrual son el aumento marcado de la secreción de progesterona por el cuerpo lúteo, y la transformación uterina que ocurre en respuesta a la progesterona. Asociado con la producción de progesterona luteínica, hay un aumento menos pronunciado de los niveles de estrógeno en suero. Cuando la progesterona y los estrógenos aumentan, la LH y FSH disminuyen en la mayor parte de la fase luteínica. Hacia el final de la fase luteínica, en un ciclo menstrual no conceptivo, el cuerpo lúteo retrocede y los niveles de FSH en suero comienzan a elevarse para iniciar el crecimiento folicular para el siguiente ciclo.

La FSH y la LH son distinguidas entre sí por su capacidad de estimular el desarrollo folicular o la ovulación, respectivamente. Se sabe que ambos agentes estimulan un aumento de las concentraciones del cAMP intracelular. Se ha demostrado que los agentes que imitan al cAMP, tales como la forskolina o los análogos estables de cAMP, in vitro, imitan los efectos de FSH en células de la granulosa a partir de folículos inmaduros e imitan los efectos de LH en células a partir de folículos maduros. Aunque se hayan propuesto rutas intracelulares alternativas tanto para FSH como para LH, está bien aceptado que el cAMP es estimulado en respuesta a ambas gonadotropinas. Siempre y cuando las subidas de los niveles de cAMP estén asociadas con el desarrollo folicular y la maduración o la inducción de la ovulación dependa de los tipos de células y la presencia o la ausencia de los receptores respectivos. De hecho, se ha demostrado que ratones que son deficientes en una fosfodiesterasa particular tienen perjudicada la ovulación y una menor sensibilidad de células de la granulosa frente a gonadotropinas.

Los tratamientos de infertilidad actualmente en uso clínico incorporan algunos de los acontecimientos reguladores descritos anteriormente. Un agente que estimula el crecimiento folicular y que se usa para el tratamiento de anovulación es el clomifeno. El clomifeno es un antiestrógeno no esteroideo que compite con los estrógenos en sus sitios de unión. Se piensa que el clomifeno se une a los receptores de estrógenos en el hipotálamo y la glándula pituitaria y bloquea la regeneración negativa ejercida por los estrógenos ováricos. El resultado es el aumento de la salida de gonadotropinas (FSH y LH) durante la parte inicial de la fase folicular. El efecto del clomifeno es aumentar los niveles en suero de FSH endógeno y mejorar el crecimiento y la maduración de los folículos. Posteriormente, la LH endógena o LH/CG exógena inducen a la ovulación en estos pacientes.

Además del clomifeno, se han tratado mujeres con regímenes de inducción de ovulación que incluyen preparativos comerciales de las gonadotropinas humanas, incluyendo la hormona estimulante del folículo (FSH) y la lutropina (la LH)

o la coriogonadotropina (CG) , todas las cuales fueron obtenidas primero por la purificación de orina de mujeres embarazadas y más recientemente mediante tecnología recombinante. En general, este tratamiento es sumamente eficaz en la estimulación de la foliculogénesis y la génesis de esteroides. Las complicaciones de este tratamiento son el resultado del hecho de que estos preparativos y regímenes pueden sobrestimular el desarrollo folicular y la maduración de folículos. En un subconjunto de pacientes, el ovario puede volverse hiperestimulado, lo que puede causar ovulaciones múltiples y, por consiguiente, nacimientos múltiples. No sólo puede la ser hiperestimulación ovárica una amenaza para la vida de la madre, si no que también da lugar típicamente a recién nacidos con un peso de nacimiento inferior, que posteriormente requieren cuidados intensivos. Se cree que las complicaciones principales atribuidas a la hiperestimulación inducida por gonadotropina y los embarazos múltiples probablemente son el resultado de los efectos prolongados de hCG. Además, el uso de gonadotropinas en regímenes de inducción de ovulación puede causar reacciones del sitio de inyección, tanto locales como sistémicas. Por consiguiente, el desarrollo de regímenes de inducción de ovulación usando agentes oralmente activos con una actividad del tipo gonadotropina más suave, a diferencia de las... [Seguir leyendo]

1. Uso de una composición que comprende un inhibidor de fosfodiesterasa que es Piclamilast, en la preparación de un medicamento para inducir la ovulación en un hospedador hembra.

2. Uso de una composición que comprende un inhibidor de fosfodiesterasa que es Piclamilast, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de anovulación.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición comprende además gonadotropina coriónica humana u hormona luteinizante.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el medicamento es una solución, un comprimido o una cápsula.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento es para su administración antes de la fase luteínica de dicho ciclo ovulatorio del hospedador.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el medicamento es para su administración como parte de un tratamiento combinado para estimular el desarrollo folicular y la ovulación en un hospedador hembra, que comprende la administración de un agente que aumenta las concentraciones de hormona foliculoestimulante en dicho hospedador durante la fase folicular del ciclo ovulatorio del hospedador, en el que dicho agente se selecciona del grupo que consiste en: hormona foliculoestimulante; clomifeno; tamoxifeno; raloxifeno; toremifeno; droloxifeno; Letrozol; Fadrozol; Anastrozol; Vorozol; daidzeína; genisteína; biochanina A; y formononetina.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la composición comprende además hormona luteinizante.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la composición comprende además gonadotropina coriónica.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la concentración de hormona luteinizante se reduce en comparación con los regímenes existentes.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la concentración de gonadotropina coriónica se reduce en comparación con los regímenes existentes.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento es para su administración en el punto temporal de un régimen de inducción de la ovulación existente, en el que se administra gonadotropina coriónica humana u hormona luteinizante a dicho hospedador.

12. Uso de un inhibidor de fosfodiesterasa que es Piclamitast para la fabricación de un medicamento, en el que el medicamento es para su administración en un método de recogida de ovocitos para fecundación in vitro.