Método no terapéutico de supresión del estro en un animal mamífero no humano,

que comprende administrar unacantidad eficaz de un inhibidor de la aromatasa de fórmula (I) **Fórmula**

en la que R1 es hidrógeno, metilo, metoxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, monofluorometilo ohalógeno; R2 es un radical heterocíclico seleccionado de 1-imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirimidinilo,oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo e isotiazolilo; R3 es hidrógeno o hidroxi; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno o hidroxi; oR4 es hidrógeno y R3 y R5 combinados forman un enlace; o R3 es hidrógeno y R4 y R5 combinados forman ≥O; R6 esmetileno, etileno, -CHOH-, -CH2CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH≥CH- o -C(≥O)-; o R4 es hidrógeno y R5 y R6 combinadosson ≥CH- o ≥CH-CH2-; o un estereoisómero, o una sal de adición de ácido no tóxica farmacéuticamente aceptabledel mismo, o una mezcla de los mismos.

Método no terapéutico de supresión del estro en animales mamíferos no humanos

5 CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere al método no terapéutico de supresión del estro en un mamífero no humano por administración de un inhibidor de la aromatasa.

10 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El estrógeno, secretado por los folículos ováricos, es responsable de los indicios de estro en la perras y la gatas adultas. La prevención de la síntesis de estrógeno causa la cesación del comportamiento del estro y otros indicios asociados con el celo en las hembras. El control del estro en los cánidos y felinos es un instrumento importante en

un problema grave de superpoblación de mascotas. En los cánidos, el estro de las hembras causa también un comportamiento impredecible en los machos de la población circundante, constituyendo esto un problema especialmente para los perros destinados a trabajos, tales como perros de asistencia y perros lazarillo.

Las alternativas para la prevención del estro en el momento actual incluyen intervención quirúrgica y medicación con

gestágenos. La cirugía tiene un uso limitado en los sistemas de control prácticos basados en la población. El tratamiento quirúrgico tiene también efectos secundarios no deseados, siendo una desventaja la incontinencia urinaria. El uso de la medicación con gestágenos es limitado debido a sus efectos secundarios en los animales tratados. Los efectos secundarios incluyen piómetra y otras infecciones genitales.

Compuestos inhibidores de la aromatasa para aplicaciones terapéuticas han sido explicados en el documento WO 94/13645 que describe el uso de compuestos selectivos inhibidores de la aromatasa en el tratamiento de enfermedades dependientes de estrógeno. El documento WO 99/30708 propone la utilización de un inhibidor de la aromatasa en el tratamiento de la disinergia uretral del detrusor en los hombres o en la disminución de la proporción de andrógeno a estrógeno en los hombres.

Así pues, existe una gran necesidad de medios mejorados para la supresión del estro en los mamíferos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que pueden utilizarse con éxito inhibidores selectivos de la aromatasa para la supresión del estro en mamíferos no humanos.

Así, esta invención se refiere a un método no terapéutico de supresión del estro en un animal mamífero no humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de la aromatasa de fórmula (I)

en la que R1 es hidrógeno, metilo, metoxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, monofluorometilo o halógeno; R2 es un radical heterocíclico seleccionado de 1-imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo e isotiazolilo; R3 es hidrógeno o hidroxi; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno o hidroxi; o R4 es hidrógeno y R3 y R5 combinados forman un enlace; o R3 es hidrógeno y R4 y R5 combinados forman =O; R6 es metileno, etileno, -CHOH-, -CH2CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH=CH- o -C (=O) -; o R4 es hidrógeno y R5 y R6 combinados son =CH- o =CH-CH2-; o un estereoisómero, o una sal de adición de ácido no tóxica farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, para la preparación de un fármaco veterinario útil para la supresión del estro en un mamífero.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La aromatasa es un complejo enzimático que implica una NADPH-citocromo C reductasa y una proteína específica del citocromo P-450. La reacción que es catalizada por la aromatasa es única en la biosíntesis de los esteroides, dado que implica la conversión del anillo A de la estructura del esteroide en un anillo aromático con pérdida del grupo metilo angular C-19 y cis-eliminación de los hidrógenos 1 y 2 para producir estrógeno y ácido fórmico. La aromatización es la última y crítica etapa en la biosíntesis de estrógenos a partir de colesterol. Por esta razón, el bloqueo específico de esta enzima no causa privación de otros esteroides esenciales.

Todos los inhibidores específicos de la aromatasa descritos actualmente han sido propuestos principalmente para el tratamiento del cáncer de mama femenino donde los estrógenos estimulan el crecimiento del tumor, y el inhibidor de la aromatasa, por agotar los estrógenos, inhibe el crecimiento tumoral.

Los inhibidores de la aromatasa han sido utilizados también en el tratamiento de la dissinergia del esfínter uretral del 10 detrusor en el hombre.

La aromatasa es necesaria en la transformación de andrógenos en estrógenos. En relación con esta invención, se descubrió que la inhibición de esta enzima causa una disminución en la síntesis de estrógenos en los animales y, en consecuencia, los indicios del estro dependientes de estrógenos.

Un grupo adecuado de inhibidores selectivos de la aromatasa está representado por los compuestos abarcados por la fórmula (I) en la publicación de la solicitud de patente internacional Núm. WO 94/13645. Dichos compuestos

incluyen miembros en los que R1 es hidrógeno, metilo, metoxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, monofluorometilo o halógeno; R2 es un radical heterocíclico seleccionado de 1-imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo e isotiazolilo; R3 es hidrógeno o hidroxi; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno o hidroxi; o R4 es hidrógeno y R3 y R5 combinados forman un enlace; o R3 es hidrógeno y R4 y R5

combinados forman =O; R6 es metileno, etileno, -CHOH-, -CH2CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH=CH- o -C (=O) -; o R4 es hidrógeno y R5 y R6 combinados son =CH- o =CH-CH2-; o un estereoisómero, o una sal de adición de ácido no tóxica farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Un compuesto preferente de este grupo es 1-[1- (4-cianofenil) -3- (4-fluorofenil) -2-hidroxipropil]-1, 2, 4-triazol. Es

particularmente preferente el compuesto 1-[1- (4-cianofenil) -3- (4-fluorofenil) -2-hidroxipropil]-1, 2, 4-triazol, diastereoisómero a+d, que se conoce también bajo el nombre genérico finrozol. Los isómeros a y d separados de esta mezcla de diastereoisómeros son también preferentes.

La selectividad de los compuestos de fórmula (I) es muy alta comparada con los inhibidores de aromatasa conocidos

de la técnica anterior. Concentraciones muy bajas de los compuestos de fórmula (I) dan lugar a inhibición de la aromatasa, mientras que serían necesarias concentraciones muy altas para causar el efecto no deseado de la desmolasa.

En European Journal of Pharmaceutical Sciences 11 (2000) 109-131, Karjalainen, y otros, dan a conocer actividades

de aromatasa y desmolasa para tres compuestos de fórmula I y para ciertos otros inhibidores de aromatasa. Este estudio revela que el Letrozol y CGS 18320B son inhibidores de aromatasa mucho menos selectivos, dado que ya concentraciones bastante bajas de los compuestos causan la actividad no deseada de desmolasa. El Letrozol y CGS 18320B son los compuestos de la técnica anterior que son más estrechamente afines por estructura a los compuestos de fórmula (I) .

45 Para el propósito de esta invención, el inhibidor de aromatasa o su estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable pueden administrarse por diversas rutas.

Las formas de administración adecuadas incluyen, por ejemplo, formulaciones orales; inyecciones parenterales que

50 incluyen inyecciones intravenosas, intramusculares, intradérmicas y subcutáneas; y formulaciones transdérmicas o rectales. Formulaciones orales adecuadas incluyen, por ejemplo, tabletas convencionales o de liberación lenta y cápsulas de gelatina, y especialmente mezclas líquidas.

La dosificación requerida de los compuestos inhibidores de la aromatasa variará, por ejemplo, con el mamífero 55 particular a tratar, la duración del tratamiento, la ruta de administración y el compuesto específico que se emplee.

Por regla general, el tratamiento debería durar desde el primer día del estro y debería interrumpirse tan pronto como hayan desaparecido los indicios. Por ejemplo, el finrozol puede administrarse por vía oral preferentemente una vez al día. Se estima una dosis diaria de 0, 1-1000 mg/kg de peso corporal, ventajosamente... [Seguir leyendo]

1. Método no terapéutico de supresión del estro en un animal mamífero no humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de la aromatasa de fórmula (I)

en la que R1 es hidrógeno, metilo, metoxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, monofluorometilo o halógeno; R2 es un radical heterocíclico seleccionado de 1-imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirimidinilo,

oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo e isotiazolilo; R3 es hidrógeno o hidroxi; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno o hidroxi; o R4 es hidrógeno y R3 y R5 combinados forman un enlace; o R3 es hidrógeno y R4 y R5 combinados forman =O; R6 es metileno, etileno, -CHOH-, -CH2CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH=CH- o -C (=O) -; o R4 es hidrógeno y R5 y R6 combinados son =CH- o =CH-CH2-; o un estereoisómero, o una sal de adición de ácido no tóxica farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos.

2. El método, según la reivindicación 1, en el que donde el inhibidor de la aromatasa es 1-[1- (4-cianofenil) -3- (4fluorofenil) -2-hidroxipropil]-1, 2, 4-triazol, un estereoisómero o una sal de adición de ácido, no tóxica, farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos.

20 3. El método, según la reivindicación 2, en el que el compuesto inhibidor de la aromatasa es 1-[1- (4-cianofenil) -3- (4fluorofenil) -2-hidroxipropil]-1, 2, 4-triazol, diastereoisómero a+d; el isómero a separado o el isómero d separado.

4. El método, según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que el animal mamífero es una mascota.

25 5. El método, según la reivindicación 4, en el que la mascota es un cánido.

6. El método, según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que el animal mamífero es un perro destinado a trabajo.