MÉTODO DE PREDICCIÓN DE PRONÓSTICO Y/O RESPUESTA FARMACOLÓGICA EN NEUROBLASTOMA.
Método de predicción de pronóstico y/o respuesta farmacológica en neuroblastoma.
La presente invención se refiere al empleo de los niveles de expresión de los genes CHD5, PAFAH1B1 y NME1 como marcador de pronóstico y/o respuesta farmacológica en pacientes con neuroblastoma. Asimismo, se refiere al método de pronóstico y/o respuesta farmacológica de un paciente con NB basado en la cuantificación de la expresión de dichos genes, así como el kit para llevarlo a cabo.
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201031438.
Solicitante: HOSPITAL SANT JOAN DE DEU.
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: LAVARINO,CINZIA EMILIA, RIOS GUILLERMO,JOSE PEDRO, MORA GRAUPERA,JAUME.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C12Q1/68 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
PDF original: ES-2379236_A1.pdf
Fragmento de la descripción:
Método de predicción de pronóstico y/o respuesta farmacológica en neuroblastoma.
Campo de la invención
La presente invención tiene su campo de aplicación dentro del sector sanitario, principalmente en los sectores de la "Oncología Pediátrica" y "Biología Molecular", en concreto de los "Marcadores de predicción de pronóstico y respuesta farmacológica en cáncer".
Antecedentes de la invención
Los tumores neuroblásticos (TN) son los tumores sólidos extracraneales más frecuentes de la infancia y, durante los primeros 4 años de vida, representan aproximadamente el 40% de todos los tumores sólidos (Kaatsch P. Epidemiology of childhood cancer. Cancer Treatment Reviews 2010; 36(4): 277-285). El neuroblastoma (NB) metastásico, la forma clínicamente más agresiva, es la causa del 15% de las muertes por cáncer en niños con edad inferior a 15 años (Maris JM et al. Neuroblastoma. The Lancet 2007; 369: 2106-2120). El NB representa un espectro muy heterogéneo de enfermedades donde tumores con características clinicopatológicas similares evolucionan de forma radicalmente distinta, mostrando en ocasiones una proliferación agresiva y resistente al tratamiento, y en otras, una regresión o maduración espontánea.
La variedad de comportamiento clínico del NB determina un enfoque terapéutico que puede variar entre una actitud expectante o un abordaje terapéutico multimodal intensivo que incluyen quimioterapia, cirugía, radioterapia e inmunoterapia (Heller G and Cheung NK. Dose-intensity analysis and randomized trials. Journal of Clinical Oncology 1991, 9(9): 1715-1716; Kushner BH, Cheing NK, LaQuaglia MP, et al. Survival from locally invasive or widespread neuroblastoma without cytotoxic therapy. Journal of Clinical Oncology 1996, 14(2): 373-381; Kushner BH and Cohn S. Treatment of neuroblastoma. Neuroblastoma, In NK Cheung and S Cohn (ed.), Springer-Verlag, Berlin, 2005; pp 124-138; Matthay KK. Stage 4S neuroblastoma: what makes it special? Journal of Clinical Oncology 1998, 16(6): 2003-2006; Mora J, Gerald W, Qin J and Cheung NKV. Molecular genetics of neuroblastoma and the implications for clinical management. A review of the MSKCC experience. The Oncologist 2001, 6(3): 263-268). Por consiguiente, una taxonomía precisa de los diferentes subtipos de NB contribuiría a evitar los efectos secundarios de la quimio- y radio-terapia en aquellos pacientes que puedan evolucionar favorablemente con una actitud expectante o un abordaje exclusivamente quirúrgico.
Histológicamente, se reconocen tres categorías de TN respecto a su grado de maduración: el NB indiferenciado (formado por neuroblastos inmaduros), el GNB (Ganglioneuroblastoma) (nivel intermedio de diferenciación) y el GN (Ganglioneuroma) (forma diferenciada) (Mejía C, Navarro S, Pellín A et al. Prognostic significance of cell proliferation in human neuroblastoma: comparison with other prognostic factors. Oncology Reports 2003, 10(1): 243-247; Yamanaka Y, Hamazaki Y, Sato Y, et al. Mutational sequence of neuroblastoma revealed by molecular analysis on cDNA microarrays. International Journal of Oncology 2002, 21(4): 803-807). Habitualmente, en estos casos, el tumor se encuentra en una única localización anatómica (tumores loco-regionales), aunque puede afectar a los ganglios linfáticos adyacentes.
La capacidad de maduración espontánea es una característica propia del comportamiento clínico favorable a algunos de los NB (Ambros PF, Ambros IM, Brodeur GM et al. International consensus for neuroblastoma molecular diagnostics: report from the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Biology Committee. British Journal of Cancer 2009, 100(9): 1471-1482). Así por ejemplo, en ausencia de marcadores biológicos desfavorables, los pacientes con enfermedad loco-regional exclusiva tienen pronóstico excelente, independientemente de si reciben o no tratamiento citotóxico (radioterapia o quimioterapia). Por ello, en estos pacientes el objetivo debe ser reducir al máximo el riesgo de efectos secundarios a corto y largo plazo, manteniendo altos índices de supervivencia (Kushner BH, Cheing NK, LaQuaglia MP, et al. Survival from locally invasive or widespread neuroblastoma without cytotoxic therapy. Journal of Clinical Oncology 1996, 14(2): 373-381).
Alrededor del 60% de los NB clínicamente detectables se presentan como tumores metastásicos (estadio 4) que inicialmente responden a la radio- y quimioterapia, pero que frecuentemente recidivan y se tornan resistentes al tratamiento. Es un subgrupo de NB claramente diferenciado de los anteriores y es poco común que los NB loco-regionales o los estadios 4S progresen hacia un estadio 4. Parece que existe una relación causal entre la agresividad tumoral y alteraciones genéticas específicas, como son la amplificación del gen NMYC; el tipo y tamaño de las deleciones en las regiones cromosómicas 1p36, 11q23, 14q32 o 19q13.3; la ganancia del cromosoma 17q; y el contenido cuasi-diploide/tetraploide de ADN. Esto sugiere que las distintas clases de TN presentan alteraciones genéticas específicas y que éstas probablemente contribuyen al comportamiento clínico diverso (Brodeur GM, Seeger RC, Schwab M, et al. Amplification of NMYC in untreated human neuroblastomas correlates with advanced disease stages. Science 1984, 224(4653): 1121-1124; Look AT, Hayes FA, Shuster JJ, et al. Clinical relevance of tumor cell ploidy and N-myc gene amplification in childhood neuroblastoma. Journal of Clinical Oncology 1991, 9(4): 581-591; Mora J, Cheung NKV and Gerald WL. Evolving significance of prognostic markers associated with new treatment strategies in neuroblastoma. Cancer Letters 2002, 197(1-2): 119-124; Sohara Y, Shimada H and DeClerck YA. Mechanisms of bone invasion and metastasis in human neuroblastoma. Cancer Letters 2005, 228(1-2): 203-209).
Los NB estadio 4 son los que precisan todas las estrategias terapéuticas disponibles (cirugía, quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia). Un 56% de ellos desarrollan metástasis óseas (Ross RA, Biedler JL and Spengler BA. A role for distinct cell types in determining malignancy in human neuroblastoma cell lines and tumors. Cancer Letters 2003, 197(1-2): 35-39) lo que supone un reto especialmente difícil para el tratamiento y determina un deterioro significativo de la calidad de vida de los pacientes.
Por el contrario, los NB estadio 4s (s por especial) constituyen un subgrupo de neuroblastoma con enfermedad diseminada que se presenta en los primeros meses de vida (<12 meses), con un patrón metastático característico pero con una alta probabilidad de regresión espontánea (D'Angio GJ, Evans AE and Koop CE. Special pattern of widespread neuroblastomas with favorable prognosis. The Lancet 1971, 1(7708): 1046-1049). Para los NB estadio 4s con características biológicas favorables, la cirugía debería ser la única arma terapéutica. La dificultad inherente a la diferenciación únicamente clínica del estadio 4s del estadio 4, (NB metastático clínicamente muy agresivo) junto con las complicaciones que pueden presentar durante el periodo inicial de crecimiento de las masas, hacen que más de un 50% de los casos reciban tratamiento citotóxico, aún a pesar de que pudiera ser innecesario (Matthay KK. Stage 4S neuroblastoma: what makes it special? Journal of Clinical Oncology 1998, 16(6): 2003-2006).
Actualmente se utilizan principalmente cuatro grandes sistemas (INPC, International Neuroblastoma Pathology Classification; INSS, International Neuroblastoma Staging System; COG, Children's Oncology Group; INRG, International Neuroblastoma Risk Group) de estratificación de riesgo, basados en combinaciones de parámetros clínico-patológicos y genéticos, como son la edad al diagnóstico, el estadio tumoral, el número de copias de NMYC, la clasificación histopatológica, la ploidía y el estado del cromosoma 1p, 17q y 11q (Ambros PF, Ambros IM, Brodeur GM, et al. International consensus for neuroblastoma molecular diagnostics: report from the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Biology Committee. British Journal of Cancer 2009, 100(9): 1471-1482). Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging and response to treament. Journal of Clinical Oncology 1993, 11(8): 1466-1477; Maris JM, Hogarty MD, Bagatell R and Cohn S. Neuroblastoma. The Lancet 2007, 369(9579): 2106-2120; Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, et al. The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada System). Cancer 1999, 86(2): 364-372). Sin embargo, la clasificación objetiva y precisa... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Método de predicción de pronóstico de un paciente con neuroblastoma (NB) que comprende:
donde aquellos pacientes con valores de la variable (Y) >0 se clasifican como NB de pronóstico favorable, y aquellos pacientes con valores (Y) <0 se clasifican como NB de pronóstico desfavorable.
2. Método, según la reivindicación 1, donde la muestra biológica empleada es tejido tumoral.
3. Método, según la reivindicación 2, donde el contenido de célula tumoral viable en la muestra de tejido tumoral es al menos del 60%.
4. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la cuantificación de los niveles de expresión de los genes CHD5, PAFAH1B1 y NME1 se lleva a cabo mediante la técnica qRT-PCR.
5. Método para evaluar la respuesta a un tratamiento farmacológico de un paciente con NB que comprende cuantificar la expresión de los genes CHD5, PAFAH1B1 y NME1 en una muestra biológica aislada del paciente antes y después del tratamiento, donde el aumento en los niveles de expresión de CHD5 y PAFAH1B1 y la disminución de los niveles de expresión de NME1, valorados mediante la fórmula descrita en la reivindicación 1, en la muestra obtenida después del tratamiento es indicativo de buena respuesta al tratamiento.
6. Método, según la reivindicación 5, donde la muestra biológica empleada es tejido tumoral.
7. Método, según la reivindicación 6, donde el contenido de célula tumoral viable en la muestra de tejido tumoral es al menos del 60%.
8. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 5-7, donde la cuantificación de los niveles de expresión de los genes CHD5, PAFAH1B1 y NME1 se lleva a cabo mediante la técnica qRT-PCR.
9. Empleo de los niveles de expresión de los genes CHD5, PAFAH1B1 y NME1 como marcador de pronóstico y/o respuesta farmacológica en pacientes con neuroblastoma.
Patentes similares o relacionadas:
Método para analizar ácido nucleico molde, método para analizar sustancia objetivo, kit de análisis para ácido nucleico molde o sustancia objetivo y analizador para ácido nucleico molde o sustancia objetivo, del 29 de Julio de 2020, de Kabushiki Kaisha DNAFORM: Un método para analizar un ácido nucleico molde, que comprende las etapas de: fraccionar una muestra que comprende un ácido nucleico molde […]
MÉTODOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE ENFERMOS ATÓPICOS SENSIBLES A COMPONENTES ALERGÉNICOS DEL POLEN DE OLEA EUROPAEA (OLIVO), del 23 de Julio de 2020, de SERVICIO ANDALUZ DE SALUD: Biomarcadores y método para el diagnostico, estratificación, seguimiento y pronostico de la evolución de la enfermedad alérgica a polen del olivo, kit […]
Detección de interacciones proteína a proteína, del 15 de Julio de 2020, de THE GOVERNING COUNCIL OF THE UNIVERSITY OF TORONTO: Un método para medir cuantitativamente la fuerza y la afinidad de una interacción entre una primera proteína de membrana o parte de la misma y una […]
Secuenciación dirigida y filtrado de UID, del 15 de Julio de 2020, de F. HOFFMANN-LA ROCHE AG: Un procedimiento para generar una biblioteca de polinucleótidos que comprende: (a) generar una primera secuencia del complemento (CS) de un polinucleótido diana a partir […]
Métodos para la recopilación, estabilización y conservación de muestras, del 8 de Julio de 2020, de Drawbridge Health, Inc: Un método para estabilizar uno o más componentes biológicos de una muestra biológica de un sujeto, comprendiendo el método obtener un […]
Evento de maíz DP-004114-3 y métodos para la detección del mismo, del 1 de Julio de 2020, de PIONEER HI-BRED INTERNATIONAL, INC.: Un amplicón que consiste en la secuencia de ácido nucleico de la SEQ ID NO: 32 o el complemento de longitud completa del mismo.
Composiciones para modular la expresión de SOD-1, del 24 de Junio de 2020, de Biogen MA Inc: Un compuesto antisentido según la siguiente fórmula: mCes Aeo Ges Geo Aes Tds Ads mCds Ads Tds Tds Tds mCds Tds Ads mCeo Aes Geo mCes Te (secuencia […]
Aislamiento de ácidos nucleicos, del 24 de Junio de 2020, de REVOLUGEN LIMITED: Un método de aislamiento de ácidos nucleicos que comprenden ADN de material biológico, comprendiendo el método las etapas que consisten en: (i) efectuar un lisado […]