Metanosulfonato de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino--imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carb3onil)-piridin-2-il-amino]-propiónico.

Metanosulfonato de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarboniIamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil- 1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07115663.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: Binger Straße 173 55216 Ingelheim am Rhein ALEMANIA.

Inventor/es: HAUEL, NORBERT, BRAUNS,ULRICH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4439 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
  • A61K47/12 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores, aditivos inertes. › Acidos carboxílicos; Sus sales o anhídridos.
  • A61K47/16 A61K 47/00 […] › que contienen nitrógeno.
  • A61K47/32 A61K 47/00 […] › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono.
  • A61K47/38 A61K 47/00 […] › Celulosa; Sus derivados.
  • A61K9/48 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Preparaciones en cápsulas, p. ej. de gelatina, de chocolate.
  • A61P43/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P7/02 A61P […] › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
  • C07D401/12 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

PDF original: ES-2380704_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Metanosulfonato de éster etílico de ácido 3-[ (2-{[4- (hexiloxicarbonilamino--imino-metil) -fenilamino]-metil}-1-metil-1Hbencimidazol-5-carb3ºnil) -piridin-2-il-amino]-propiónico

La invención describe una forma de presentación para administración por vía oral, para la sustancia activa metanosulfonato de éster etílico de ácido 3-[ (2-{[4- (hexiloxicarbonilamino-imino-metil) -fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil) -piridin-2-il-amino]-propiónico. La sustancia activa con la fórmula química ya es conocida a partir del documento WO 98/37075, en el cual se divulgan compuestos con un efecto inhibidor de trombina y prolongador del tiempo de trombina, bajo el nombre de N- (2-piridil) -N- (2-etoxicarboniletil) -amida de ácido 1-metil-2-[N-[4- (N-n-hexiloxicarbonilamidino) fenil]-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico. El compuesto de la fór

mula I es un doble profármaco del compuesto es decir, el compuesto de la Fórmula I es primeramente transformado en el organismo en el compuesto activo verdadero, a saber, el compuesto de la Fórmula II. El principal ámbito de indicación para el compuesto de la fórmula química I es la profilaxis postoperatoria de trombosis venosas profundas.

Es misión de la invención proporcionar una formulación mejorada para administración por vía oral para el compuesto de la Fórmula I (al que en lo sucesivo se denominará también "sustancia activa") .

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que el uso de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables con una solubilidad en agua superior a 1 g/250 ml a 20º C, preferiblemente superior a 1 g/160 ml a 25º C, en formas de presentación orales sólidas conduce a una formulación claramente mejorada de éster etílico de ácido 3-[ (2-{[4- (hexiloxicarbonilamino-imino-metil) -fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil) -piridin-2-il-amino]

-propiónico y de su sal de metanosulfonato farmacéuticamente aceptable.

Ícidos farmacéuticamente adecuados en el sentido de esta invención son, por ejemplo, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutámico y ácido aspártico, inclusive sus hidratos y sales ácidas. Son particularmente adecuados en el sentido de esta invención el ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico y ácido cítrico.

Una forma preferida es una forma de presentación multiparticulada, en la cual las partículas individuales están constituidas como en la Figura 1.

La Figura 1 muestra la estructura esquemática de la composición farmacéutica por medio de una sección a través de un gránulo adecuado para preparar la composición farmacéutica de acuerdo con la invención. La región del núcleo aproximadamente esférica de este gránulo contiene o está compuesta por el ácido orgánico farmacéuticamente

aceptable. Luego sigue una capa, denominada capa aislante, que separa el núcleo de ácido de la capa que contiene sustancia activa. La capa aislante está circundada a su vez por la capa de sustancia activa, también de forma esférica, que por su parte puede estar rodeada por un revestimiento que incremente la resistencia a la abrasión y la estabilidad durante el almacenamiento del gránulo.

Una ventaja de la forma de presentación así estructurada es la separación espacial de ácido orgánico y fármaco por medio de la capa aislante. Otra ventaja de la estructura del gránulo antes descrita es el hecho de que el ácido orgánico sólo se disuelve después de la administración de la forma de presentación, y entonces crea un microclima ácido en el cual se puede disolver la sustancia activa.

Se utiliza como material del núcleo un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable con una solubilidad en agua superior a 1 g/250 ml a 20º C, tal como, por ejemplo, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutámico y ácido aspártico, inclusive sus hidratos y sales ácidas, al que opcionalmente se ha añadido una pequeña proporción de 1 a 10 % en peso, preferiblemente de 3 a 6% en peso, de un aglutinante adecuado. El empleo de un aglutinante es necesario, por ejemplo, cuando los iniciadores ácidos se preparan en un procedimiento de conformación mediante bombo. Cuando se utiliza un proceso de extrusión o esferonización se necesitan, en lugar de aglutinantes, otras sustancias auxiliares tecnológicas, por ejemplo celulosa microcristalina. También es concebible utilizar ácido puro (del 100%) como material de iniciador, si se puede proveer éste con una distribución de tamaño de partícula suficientemente estrecha. Como ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables se emplean preferiblemente ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico o ácido cítrico; es especialmente preferido el ácido tartárico. Como aglutinantes se pueden utilizar goma arábiga o un polímero parcial o totalmente sintético del grupo de las hidroxipropilcelulosas, las hidroxipropilmetilcelulosas, las metilcelulosas, las hidroxietilcelulosas, las carboximetilcelulosas, las polivinilpirrolidonas, los copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, o combinaciones de estos polímeros; se prefiere la goma arábiga. El material esférico del núcleo tiene preferiblemente un diámetro medio de 0, 4 - 1, 5 mm. El contenido de ácido orgánico farmacéuticamente aceptable se sitúa usualmente entre 30 y 100% en el material del núcleo, lo que corresponde a una proporción de entre 20 y 90%, preferiblemente de entre 20 y 80%, en el gránulo acabado (es decir, en la composición farmacéutica) .

Para aumentar la estabilidad durante el almacenamiento del producto acabado, resulta ventajoso revestir el material del núcleo, antes de la aplicación de la sustancia activa, con una capa aislante basada en un polímero farmacéuticamente aceptable, soluble en agua. Como tal polímero soluble en agua entra en consideración, por ejemplo, goma arábiga o un polímero parcial o totalmente sintético del grupo de las hidroxipropilcelulosas, las hidroxipropilmetilcelulosas, las metilcelulosas, las hidroxietilcelulosas, las carboximetilcelulosas, las polivinilpirrolidonas, los copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, o combinaciones de estos polímeros. Se utiliza preferiblemente goma arábiga o una hidroxipropilmetilcelulosa. Eventualmente, el revestimiento con el polímero farmacéuticamente aceptable, soluble en agua, puede realizarse con adición de plastificantes, agentes desmoldeadores y pigmentos adecuados, tales como, por ejemplo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, triacetina, polietilenglicoles (plastificantes) , talco, ácido silícico (agentes desmoldeadores) , dióxido de titanio o pigmentos de óxido de hierro (pigmentos) .

La capa de ingrediente activo contiene la sustancia activa éster etílico de ácido 3-[ (2-{[4- (hexiloxicarbonilamino-imino-metil) -fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil) -piridin-2-il-amino]propiónico (BIBR 1048) en forma de su sal de metanosulfonato farmacéuticamente aceptable, así como aglutinantes y eventualmente agentes desmoldeadores. Como aglutinantes se emplean, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa polivinilpirrolidona, copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o combinaciones de estos polímeros. Se emplean preferiblemente hidroxipropilcelulosa o copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo. La adición de agentes desmoldeadores tales como, por ejemplo, talco o ácido silícico sirve para evitar la aglomeración las partículas durante el proceso. El contenido de sustancia activa se sitúa en 5 a 60%, preferiblemente 10 a 50%, de la composición farmacéutica.

La capa más externa opcional, que sirve para reducir la abrasión elevada durante el llenado en cápsulas y/o para aumentar la estabilidad durante el almacenamiento, se compone de formadores de película, plastificantes y eventualmente pigmentos, farmacéuticamente usuales. Como formadores de película se pueden emplear, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polímeros y copolímeros del ácido acrílico y del ácido metacrílico y sus ésteres, o combinaciones de estos polímeros. Como plastificantes entran en consideración, entre otros, citrato de trietilo, citrato de tributilo, triacetina o polietilenglicoles. Como pigmentos se pueden emplear, por ejemplo, dióxido de titanio o pigmentos de óxido de hierro. Preferiblemente, el revestimiento externo se compone de hidroxipropilmetilcelulosa y/o metilcelulosa,... [Seguir leyendo]

 

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