Medicación contra el cáncer de mama.

Un compuesto esteroideo que tiene la fórmula que se muestra a continuación,

o una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto como principio activo, un vehículo y/o diluyente adecuado, en el que dicho compuestos se une específicamente al receptor de andrógeno (RA) pero que no es metabolizado por aromatasa, para uso en tratamiento a un paciente en terapia de cáncer de mama, o para uso en profilaxis de terapia de este tipo, en el que el paciente tiene células diana o tejido diana RA positivos:

en la que

a, b y c representan respectivamente, e independientemente entre ellos, un enlace sencillo o un enlace doble;

R1 es hidrógeno o alquilo C1 a C6;

R2 es OR5, en la que R5 es hidrogeno o alquilo C1 a C6 ramificado o de cadena lineal;

R3 es, en el caso de que c sea un enlace sencillo, hidrógeno o alquilo C1 a C6, o en el caso de que c sea un enlace doble, CHR5, en la que R5 es igual que se ha definido antes;

R4 es hidrógeno, alquilo C1 a C6, fenilo no sustituido o sustituido con alquilo C1 a C6, grupo acilo COR6 (siendo R6 hidrógeno; alquilo C1 a C6 ramificado o de cadena lineal; fenilo o benzoílo respectivamente no sustituido o sustituido con alquilo C1 a C6), o cualquier grupo que conduzca a hidroxilo tras metabolización biológica o desprotección química;

o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

Medicación contra el cáncer de mama.

La presente invención se refiere a nuevos usos de 4, 17 -dihidroxiandrost-4-en-3-ona (en adelante 4hidroxitestosterona) y sus sales y ésteres, a un procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y al uso de dichos compuestos para la profilaxis y el tratamiento de ciertas enfermedades de mamíferos, en particular cánceres.

Después del cáncer colorrectal, el cáncer de mama es la enfermedad cancerosa más frecuente en el mundo occidental a pesar del hecho de que afecta casi exclusivamente a las mujeres. En Alemania, el cáncer de mama asciende aproximadamente al 20% de todos los tipos de cáncer que se diagnostican en mujeres. En la mayoría de los casos, la terapia consiste en la extirpación quirúrgica del tumor (lumpectomía) o la extirpación completa de la mama afectada si el tamaño del tumor impide la terapia de conservación de la mama. En ambos casos la operación va seguida por una terapia de medicación. Una complicación particular de los carcinomas de mama es el alto potencial de extensión metastásica en otros órganos, particularmente hígado, cerebro, huesos y piel. Por lo tanto la operación va seguida por terapia de medicación (terapia adyuvante) . Esta terapia también apunta a impedir la recurrencia de la enfermedad.

Si los tumores extirpados exhiben receptores de estrógeno, se usan antiestrógenos (Tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa) . La falta de receptores de estrógeno conduce a una terapia de medicación postoperatoria que usa fármacos citostáticos.

El Tamoxifeno se une al receptor de estrógeno (RE) y bloquea el efecto estimulante del crecimiento de los estrógenos. Los inhibidores de la aromatasa bloquean la etapa final en la producción de estrógenos desde precursores androgénicos (esteroides c-19) . Unos y otros se unen irreversiblemente al sitio activo de la enzima (inactivadores de la aromatasa, esto es inhibidores de la aromatasa esteroideos: 4-hidroxiandrostenodiona (Formestano = Lentaron®) , o Exemestano (Aromasin®) o inhiben competitivamente la parte de citocromo p450 de la enzima (Inhibidores de la aromatasa no esteroideos: Anastrozol (Arimidex®) y Letrozol (Femara®) ) .

Si el cáncer de mama exhibe sobreexpresión del gen Her2neu, se administran por vía intravenosa anticuerpos contra esta proteína de la superficie celular tal como por ejemplo Trastuzumab (Herceptin®) .

Los datos básicos y clínicos indican que los metabolitos aromatizados de andrógenos, esto es los estrógenos, son las hormonas implicadas en los cambios celulares patógenos asociados con el crecimiento de algunos cánceres que dependen de hormonas, tales como carcinomas de mama, endometriales y ováricos. Recientemente se ha aceptado la aromatasa como una enzima que es capaz de sintetizar estradiol directamente en tumores.

Se forman finalmente estrógenos endógenos a partir de androstenodiona o testosterona indistintamente como precursores inmediatos. Se ha visto que la producción local de estrógenos en el tejido de la mama, especialmente en las propias células del tumor, es de gran importancia para la terapia de la enfermedad. En este contexto, se había considerado que la aromatización del anillo esteroídico A realizada por la enzima aromatasa, y su inhibición desempeñaban un papel principal en las aproximaciones contra el cáncer de mama.

Con anterioridad a la presente invención, las aproximaciones terapéuticas convencionales para combatir el cáncer de mama en las mujeres -además de otros conceptos basados en antagonistas de receptor de estrógeno o anticuerpos terapéuticos -se enfocaron por tanto sobre la propia acción inhibidora de la aromatasa. Por consiguiente, se han descrito sustancias esteroideas de las que se ha informado que están provistas de acción inhibidora de la aromatasa, por ejemplo 1-testololactona [Pat. EE.UU. 2.744.120], 4-hidroxi-androst-4-en-3, 17-diona y ésteres de la misma [véase, por ejemplo, Pat. EE.UU. 4.235.893], 10- (1, 2-propadienil) -estr-4-en-3, 17-diona [Pat. EE.UU. 4.289.762], 10- (2-propinil) -estr-4-en-3, 17-diona [J. Amer. Chem. Soc., 103, 3221 (1981) y Pat. EE.UU. 4.322.416], derivados de 19-tioandrosteno (Solicitud Pat. Europea 100566) , androsta-4, 6-dien-3, 17-diona, androsta1, 4, 6-trien-3, 17-diona [Solicitud Pat. G.B. 2.100.601A] y androsta-1, 4-dien-3, 17-diona [Cancer Res. (Suppl.) 42, 3327 (1982) ].

Sin embargo, estudios clínicos realizados con antagonistas de receptor de estrógeno (RE) e inhibidores de la aromatasa mostraron que estos compuestos no eran capaces de ejercer un efecto inhibidor significativo y suficiente sobre la proliferación y/o el crecimiento del tumor. Por ejemplo, la terapia basada en Tamoxifeno® presenta inconvenientes tales como taquifilaxia (fallo de la terapia) y el hecho de que sus efectos en algunas células sean similares a los del estrógeno (por ejemplo, riesgo de trombosis y cáncer endometrial) es la razón por la que no se puede administrar Tamoxifeno® durante un período más largo de 3 a 5 años. Fármacos más nuevos tales como los inhibidores de la aromatasa en principio solo se pueden usar en mujeres postmenopáusicas y, adicionalmente, solo son eficaces en tumores RE-positivos. Los tumores de receptor de estrógeno negativos tienen peor pronóstico y solo se pueden tratar de modo postoperatorio mediante fármacos citostáticos y en algunos casos mediante anticuerpos del antígeno Her2neu administrados por vía intravenosa. Se ha comprobado que es ineficaz el tratamiento "hormonal" con moduladores selectivos de receptor de estrógeno (MSRE) tales como tamoxifeno o raloxifeno o inhibidores de aromatasa. El tratamiento "hormonal" es para toda la vida y habitualmente se tolera bien. Hasta ahora no hay tratamiento "hormonal" para cánceres de mama RE-negativos.

Se pudo poner de manifiesto (J. Szelei y col., "Androgen-Induced Inhibition of Proliferation in Human Breast Cancer MCF7 Cells Transfected with Androgen Receptor", Endocrinol, 138, nº 4, 1406-1412, 1997) que células

testosterona tiene efecto similar. Sin embargo, su utilidad clínica está obstaculizada por el hecho de que experimenta metabolización rápida bien a estradiol o bien a dihidrotestosterona (DHT) . La formación local de estradiol a partir de testosterona dentro del cáncer de mama por la actividad de la aromatasa local fomenta el crecimiento del cáncer.

Por otra parte, se ha considerado el propio RA como un modulador de los procesos implicados en la diferenciación, la homeostasis, y el desarrollo de caracteres masculinos secundarios. Así pues, los esquemas de tratamiento dirigidos por RA se han enfocado sobre las enfermedades relacionadas con los andrógenos en los hombres, que incluyen hipogonadismo, infertilidad masculina, cáncer de próstata, retraso de la pubertad, hirsutismo, enfermedades por deficiencia de andrógenos, sustitución de andrógenos en el envejecimiento de los hombres, y alopecia de patrón masculino. En este contexto, una descripción del documento US 2.762.818A no va más allá de usar 4hidroxitestosterona y sus ésteres, sobre la base de sus propiedades androgénicas y anabólicas, para tratar el propio estado de deficiencia de andrógeno. Sin embargo, no había un propósito ni un descubrimiento que pudiera sugerir actividad sobre las células de cáncer de mama ni sobre efectos de los que se pudiera haber deducido alguna eficacia contra las afecciones de la enfermedad según la presente invención. Adicionalmente, el documento US2003/0229063A combate las relaciones bajas de andrógeno a estrógeno en hombres (que conducen a trastornos endocrinos) y solamente para esta finalidad intenta hacer uso de 4-hidroxitestosterona sobre la base del solo efecto inhibidor de la aromatasa que se declara.

En el documento WO 2005/062760 se consideran los posibles papeles del receptor de andrógeno (RA) en la carcinogénesis de próstata y en el cáncer de mama, y se presentan procedimientos para diagnóstico de cáncer de mama analizando la presencia de RA. Sin embargo, en términos de conceptos terapéuticos, el documento WO 2005/062760 se limita a controlar el propio RA, no la actividad intermediada por andrógeno, en el contexto del desarrollo de la glándula mamaria inhibiendo la actividad de RA.

Para ciertas indicaciones, la presente invención proporciona ahora otras aproximaciones terapéuticas exitosas que implican compuestos específicos receptores de andrógeno (RA) que ejercen efectos similares a los de testosterona (en particular efectos anabólicos) en células y tejidos RA-positivos y no son metabolizados... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto esteroideo que tiene la fórmula que se muestra a continuación, o una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto como principio activo, un vehículo y/o diluyente adecuado, en el que dicho compuestos se une específicamente al receptor de andrógeno (RA) pero que no es metabolizado por aromatasa, para uso en tratamiento a un paciente en terapia de cáncer de mama, o para uso en profilaxis de terapia de este tipo, en el que el paciente tiene células diana o tejido diana RA positivos:

en la que a, b y c representan respectivamente, e independientemente entre ellos, un enlace sencillo o un enlace doble;

R1 es hidrógeno o alquilo C1 a C6;

R2 es OR5, en la que R5 es hidrogeno o alquilo C1 a C6 ramificado o de cadena lineal;

R3 es, en el caso de que c sea un enlace sencillo, hidrógeno o alquilo C1 a C6, o en el caso de que c sea un enlace doble, CHR5, en la que R5 es igual que se ha definido antes;

R4 es hidrógeno, alquilo C1 a C6, fenilo no sustituido o sustituido con alquilo C1 a C6, grupo acilo COR6 (siendo R6 hidrógeno; alquilo C1 a C6 ramificado o de cadena lineal; fenilo o benzoílo respectivamente no sustituido o sustituido con alquilo C1 a C6) , o cualquier grupo que conduzca a hidroxilo tras metabolización biológica o desprotección química;

o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto para uso según la reivindicación 1 o la 2, o sales del mismo farmacéuticamente aceptables; o una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto como principio activo, un vehículo y/o diluyente adecuado; como medicamento para uso en la profilaxis o tratamiento en condiciones seleccionadas entre:

(i) formulación en una forma de administración tópica;

(ii) tratamiento o profilaxis de mujeres postmenstruales;

(iii) tratamiento o profilaxis, solo o en combinación, de:

- cáncer de mama contralateral,

- tratamiento de cáncer de mama adyuvante o neoadyuvante;

- profilaxis contra recurrencia de cáncer de mama;

- metástasis de piel derivada de cáncer de mama.

4. El compuesto o la composición farmacéutica que lo contiene para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto es 4, 17--dihidroxiandrost-4-en-3-ona.

5. El compuesto para usar según la reivindicación 1 o la 2,

o sales del mismo farmacéuticamente aceptables,

combinado con, en formas de administración comunes o separadas para uso médico simultáneo o sucesivo,

una sustancia que se selecciona entre el grupo que consiste en antagonistas de receptor de estrógeno, inhibidores de aromatasa diferentes de dicho compuesto definido bajo el concepto (I) , citostáticos y anticuerpos frente a Her2neu.

6. El compuesto para uso según la reivindicación 5, formulado para administración tópica.