Procedimiento para la obtención de 4-cloro-2-clorometil-3-metilpiridina.

Procedimiento para la obtención de 4-Cloro-2-Clorometil-3-Metilpiridina (1),

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que comprende una etapa de reacción de N-Óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina con un Cloruro de sulfonilo.

Procedimiento para la obtención de 4-cloro-2-clorometil-3-metilpiridina.

Campo de la invención La invención se refiere a un procedimiento para la obtención de 4-Cloro-2-clorometil-3-metilpiridina de fórmula (1) :

a partir de N-Óxido de 4-cloro-2, 3-dimetilpiridina de fórmula (2)

El compuesto (1) es un importante intermedio en la síntesis de 2- ( ( (4-Cloro-3-metil-2-piridil) metil) sulfinil) -1Hbencimidazol (3) (patente ES 2060541) .

siendo el compuesto (3) , a su vez, un intermedio clave en la síntesis de varios "prazoles" como: Lansoprazol (4) , Rabeprazol (5) o el compuesto nº 6 (patente GB 2295614)

La invención también se refiere a que el proceso es fácilmente industrializable, obteniéndose el compuesto (1) de manera reproducible y con buenos rendimientos.

Estado de la técnica Se conocen varios métodos para obtener el compuesto (1) , pero, en general, tienen bajos rendimientos o varios pasos:

1) Obtención a partir de N-Óxido de 4-cloro-2, 3-dimetilpiridina (2)

(*) Ícido TCIC = Ícido Tricloroisocianúrico Las reacciones 1a y 1b transcurren con rendimientos del 20% y 37%, respectivamente, según S. Radl, O. Klecon y J. Havlicek J. Heterocyclic Chem. 43, 1447 (2006) . La reacción 1c transcurre con rendimiento del 54, 6% según la patente ES2036948.

2) Obtención a partir de N-Óxido de 2, 3-dimetil-4-nitropiridina (10)

La reacción 2a transcurre con rendimiento del 55% según la patente ES2060541. La reacción 2b transcurre con rendimiento del 20% según (S. Radl, O. Klecon y J. HavIicek J. Heterocyclic Chem. 43, 1447 (2006) ) .

Como puede observarse, los rendimientos apenas superan el 50% en el mejor de los casos, tanto si se parte del Cloro-N-Óxido (2) , como si se parte del Nitro-N-Óxido (10) .

Por tanto, se pone de manifiesto la necesidad de nuevos o mejores métodos para la obtención del compuesto (1) , adaptables a escala industrial y que transcurran con buenos rendimientos.

Descripción resumida de la invención En relación con la cuestión y problema planteados, los autores de la invención dan a conocer un procedimiento nuevo para obtener 4-Cloro-2-clorometil-3-metilpiridina de fórmula (1) .

El proceso consiste en la reacción del N-Óxido de 4-cloro-2, 3-dimetil piridina (2) con un cloruro de sulfonilo, preferiblemente, cloruro de metasulfonilo (11) , en ausencia de disolvente o en presencia de un disolvente inerte de punto de ebullición elevada:

Sorprendentemente, utilizando un cloruro de sulfonilo, pero particularmente cloruro de mesilo, los rendimientos superan el 90% a partir de Cloro-N-Óxido (1) puro, y el 80% a partir de Cloro-N-Óxidos (1) industriales (90%-95% de riqueza) . A diferencia de otras reacciones que son fuertemente exotérmicas (especialmente las que se producen conel Nitro-N-Óxido (10) y precisan una fuerte refrigeración, este proceso es sólo débilmente exotérmico, permitiendo una fácil producción industrial.

Otra de las ventajas del proceso, es que se obtiene 4-Cloro-2-clorometil-3-metilpiridina (1) en un solo paso de reacción.

Por consiguiente, el objeto de la presente invención es la obtención de 4-Cloro-2-clorometil-3-metilpiridina de fórmula (1) mediante un procedimiento nuevo a partir de N-Óxido de 4-cloro-2, 3-dimetilpiridina (2) utilizando un cloruro de sulfonilo.

Otro objeto de la invención es la obtención de 4-Cloro-2-clorometil-3-metilpiridina de fórmula (1) mediante un procedimiento nuevo a partir de N-Óxido de 4-cloro-2, 3-dimetilpiridina (2) utilizando cloruro de mesilo.

Descripción detallada de la invención El procedimiento para obtener 4-Cloro-2-clorometil-3-metilpiridina de acuerdo con la invención, utiliza como producto de partida el N-Óxido de 4-cloro-2, 3-dimetilpiridina (2) . Este producto es comercial y se puede utilizar como sólido cristalino, o bien, puede ser obtenido industrialmente, usualmente a partir del compuesto nitro-derivado

(10) en cuyo caso puede utilizarse en solución en forma de Cloro-N-Óxido crudo, siempre que se utilice un disolvente inerte de punto de ebullición elevado.

La reacción se lleva a cabo con un Cloruro de sulfonilo, ejemplos preferentes del cual pueden ser: Cloruro de metanosulfonilo, Cloruro de benzenosulfonilo, Cloruro de p-toluensulfonilo, Cloruro de 1-hexanosulfonilo, Cloruro de trifluorometanosulfonilo, etc., siendo particularmente preferido el Cloruro de metanosulfonilo.

La reacción se puede realizar en ausencia de disolvente, actuando el reactivo mismo de disolvente, o en solución de un disolvente inerte de punto de ebullición elevado. Una tercer variante es utilizar un disolvente inerte de punto de ebullición más bajo y destilarlo una vez se ha empezado la reacción.

Como "disolvente inerte" se entiende un disolvente que no reaccione con los cloruros de ácido, y concretamente con los cloruros de sulfonilo, descartándose para estos efectos el agua, alcoholes, DMSO, DMF, cetonas, etc.

Como "disolvente de punto de ebullición elevado" se entiende un disolvente de punto de ebullición superior a unos 70º C. Ejemplo de estos disolventes son: Acetato de etilo y Acetato de isopropilo, Butirato de metilo, Dioxano, Tetracloruro de carbono, Tolueno, Benceno, Heptano, Acetonitrilo, Dicloroetano, Clorobenceno, etc.

Como disolventes preferidos se consideran el Dioxano, el Tolueno, el Acetonitrilo y los acetatos de etilo e isopropilo.

Como disolventes de punto de ebullición inferior a 70º C se prefieren el Cloroformo, el Cloruro de metileno y el Acetato de metilo.

La reacción se puede realizar entre 70º C y 120º C, siendo la reacción muy lenta a temperaturas inferiores y produciéndose mucha resinificación y productos secundarios a temperaturas superiores. La temperatura preferida para realizar la reacción se sitúa en el margen de 80º C-90º C.

La reacción se puede realizar a reflujo del disolvente si su punto de ebullición se halla entre 80º C-90º C, o termostatizar la reacción en caso de no utilizar disolvente o bien de utilizar uno de punto de ebullición superior a 90º C.

Acabada la reacción, se añade agua obteniéndose una solución acuosa del Clorhidrato de 4-Cloro-2-clorometil3-metil-piridina (1) . Esta solución es útil para reaccionar con tioles y obtener clorosulfuros (por ejemplo 3) , que son intermedios en la síntesis de diversos "prazoles".

Si se desea obtener la 4-Cloro-2-clorometil-3-metilpiridina la solución acuosa anterior se neutraliza y se extrae con un disolvente (Acetato de etilo, Tolueno, Cloroformo, Cloruro de metileno, etc.) siendo preferible el Cloruro de metileno. A partir de estas soluciones se puede obtener el clorhidrato burbujeando HCl gas, u obtener la base por concentración del disolvente. La base cruda así obtenida se puede purificar por destilación o mediante métodos cromatográficos.

Ejemplos Se presentan ejemplos que ilustran el proceso, considerándose que no limitan el alcance de la invención.

Ejemplo 1

En un reactor se colocan 25 l de Cloruro de mesilo y se calientan a 50º C. Entonces se añaden con precaución 10 kg de N-Óxido de 4-cloro-2, 3 dimetilpiridina (2) , a una velocidad tal que la temperatura no exceda de 60º C-65º C. Una vez se ha añadido todo (2) , se va subiendo la temperatura lentamente hasta alcanzar los 85º C. Entonces se regula para mantener la temperatura entre 85º C-90º C.

Una vez la temperatura llega a 85º C, se toman muestras cada 30 minutos y se analizan (cromatografía de capa fina (TLC) o cromatografía de gases (CG) ) , hasta la desaparición de (1) .

Entonces se enfría hasta una temperatura de 10º C y se añaden 60 l de agua con precaución y manteniendo la refrigeración. Se obtiene así una solución de 4-Cloro-2-clorometil-3-metilepiridina, útil para reaccionar con tioles. Conteniendo en (1) = 90%-95% según CG.

Ejemplo 2

A una solución de 20 kg de N-Óxido de 4-cloro-2, 3-dimetilpiridina (2) en 50 l de Dioxano, calentado a 50º C, se añaden lentamente 50 l de Cloruro de mesilo (CIMs) , procurando que la temperatura no exceda de 70º C. Acabada la adición del CIMs, se calienta hasta 85º C y se mantiene en esta temperatura. Se analiza por TLC o CG cada 30 minutos hasta la desaparición de (1) . Se enfría hasta 50º C y se destila el Dioxano...

1. Procedimiento para la obtención de 4-Cloro-2-Clorometil-3-Metilpiridina (1) , caracterizado porque comprende una etapa de reacción de N-Óxido de 4-cloro-2, 3-dimetilpiridina con un Cloruro de sulfonilo.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el Cloruro de sulfonilo escogido es el Cloruro de metanosulfonilo.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones1ó2, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo sin disolvente.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo con disolvente.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque se utiliza un disolvente de punto de ebullición superior a 70º C.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque el disolvente de punto de ebullición superior a 70º C utilizado es un disolvente del grupo formado por: Tolueno, Acetonitrilo, Acetato de etilo, Acetato de isopropilo y Dioxano.

7. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque se utiliza un disolvente de punto de ebullición inferior a 70º C, que se destila en el transcurso de la reacción.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el disolvente de punto de ebullición inferior a 70º C es un disolvente del grupo formado por el Diclorometano, el Cloroformo y el Acetato de metilo.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones1a8, caracterizado porque la reacción se realiza a una temperatura entre 70º C y 120º C.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

Nº solicitud:200931259

ESPAÑA

Fecha de presentación de la solicitud: 23.12.2009

Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : C07D213/61 (01.01.2006) C07B39/00 (01.01.2006)

DOCUMENTOS RELEVANTES

50. página 5, línea 3; página 16, ejemplo 5. 1-9 Y ES 2060541 B1 (LABORATORIOS VIÑAS, S.A.) 16.11.1995, página 4, esquema I, etapas 4 ó 5; página 6, línea.

5. 62. 1-9 A RÍDL, S. et al. "Synthetic Studies Connected with the Preparation of H+/K+-ATPase Inhibitors Rabeprazole and Lansoprazole". Journal of Heterocyclic Chemistr y , 2006, Volumen 43, página 1447-1453. Ver página 1448, esquema 1. 1-9 Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº : Fecha de realización del informe 30.11.2010 Examinador G. Esteban García Página 1/4

INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

Nº de solicitud:200931259

Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) C07D, C07B Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, REGISTRY, HCAPLUS, MEDLINE, BIOSIS, EMBASE, XPESP, NPL

Informe del Estado de la Técnica Página 2/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud:200931259

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 30.11.2010

Declaración

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986) .

Base de la Opinión.

La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

Informe del Estado de la Técnica Página 3/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud:200931259

1. Documentos considerados.

A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración El objeto de la invención es un procedimiento para la obtención de 4-cloro-2-clorometil-3-metilpiridina (1) que comprende una etapa de reacción de N-óxido de 4-cloro-2, 3-dimetilpiridina con un cloruro de sulfonilo.

El documento D01 divulga un procedimiento para la obtención de compuestos derivados de piridina entre los que se incluye el omeprazol (ver página 2, líneas 3-15) , que comprende la cloración alílica del metilo en posición 2 del N-óxido de 4-halo2, 3-dimetilpiridina correspondiente (intermedio IVb, en el que Z es halógeno, R2 es Me y R3 es H) , seguida de desoxigenación del N-óxido de 4-halo-2-clorometil-3-metilpiridina (ver página 4, líne.

5. página 5, línea 3) . Así, la reacción del N-óxido de 4-cloro-2, 3-dimetilpiridina con ácido tricloroisocianúrico a reflujo de cloroformo da lugar a 4-cloro-2-clorometil3-piridina con un rendimiento del 84% (ver página 16, ejemplo 5) .

La diferencia existente entre el procedimiento divulgado en D01 y el de la invención es que, en este último, el reactivo de cloración es un cloruro de sulfonilo, mientras que en el procedimiento divulgado en D01 se emplea ácido tricloroisocianúrico. Sin embargo, el uso de este reactivo en reacciones de cloración alílica de derivados de N-óxidos de piridina estructuralmente similares ya es conocido en el estado de la técnica.

Así, el documento D02 divulga un procedimiento para la preparación de lansoprazol que comprende una etapa de halogenación del N-óxido de 2, 3-dimetil-4-nitropiridina (V) , que permite obtener 4-nitro y/ó 4-cloro-2, 3-dimetilpiridina (ver página 4, esquema I, etapas 4 ó 5) . La reacción puede llevarse a cabo utilizando cloruro de metanosulfonilo, en un disolvente aprótico, como cloroformo o acetonitrilo, a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente (ver página 6, línea.

5. 62) .

Se considera que el experto en la materia, a la luz de lo divulgado en el documento D02, se plantearía con razonables expectativas de éxito la utilización de un cloruro de sulfonilo como agente de cloración alternativo al ácido de tricloroisocianúrico empleado en el procedimiento descrito en el documento D01.

Por tanto, se considera que el objeto de las reivindicaciones 1-9 no presenta actividad inventiva respecto a la combinación de las enseñanzas divulgadas en los documentos D01 y D02 (Artículo 8.1 de la Ley de Patentes) .

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