kit para la terapia del cáncer y composición farmacéutica para la terapia del cáncer.

Un kit para uso en el tratamiento del cáncer que comprende una combinación de dos fármacos diferentesen una formulación de kit,

en el que un primer fármaco contiene un retinoide sintético representado por la siguientefórmula (I):

o una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo fármacoque contiene un agente quimioterapéutico para el tratamiento del cáncer seleccionado de un grupo que consiste enprednisolona, ácido arsenioso, 5-aza-2'-desoxicitidina, melfalán, dexametasona, y ácido valproico.

Kit para la terapia del cáncer y composición farmacéutica para la terapia del cáncer

Campo técnico

La presente invención se refiere a un kit para inhibir el crecimiento de tumores y cánceres en mamíferos, y más específicamente se refiere a un kit para el tratamiento del cáncer y a una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer a fin de inhibir el crecimiento de cánceres y tumores en mamíferos, en particular, de seres humanos y animales de sangre caliente.

Antecedentes de la técnica Los cánceres son la causa principal de muerte en animales y seres humanos. Muchos tipos de agentes quimioterapéuticos han demostrado ser eficaces contra el cáncer y las células tumorales, pero por desgracia, muchos de estos agentes tienen como problema que también destruyen las células normales. A pesar de las mejoras en el campo del tratamiento del cáncer, las terapias principales hasta la fecha son la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia.

Los enfoques quimioterapéuticos son reconocidos como eficaces contra los cánceres que son metastásicos o son particularmente progresivos. El mecanismo exacto de la acción de estos agentes quimioterapéuticos no es siempre conocidos. Además, mientras que algunos agentes quimioterapéuticos reducen significativamente la masa del tumor después del tratamiento con tales agentes, sucede a menudo que desafortunadamente no se les puede administrar de nuevo a los mismos pacientes cuando los tumores son recurrentes. Además, puesto que la distancia entre una dosis terapéuticamente eficaz y la dosis máxima tolerada de los agentes quimioterapéuticos es generalmente corta, la cantidad de la administración se debe determinar meticulosamente.

Hoy en día, se sabe que los retinoides están implicados en los sistemas de traducción de la señales de las células inmunes y causan varias reacciones inmunes. Recientemente, se ha informado de que lo retinoides suprimen la expresión de Th1 en las células T y aumenten la expresión de Th2 (Documento no de patente 1) .

Además, se ha informado recientemente sobre que el uso de una combinación de un fármaco antiangiogénico y un agente quimioterapéutico muestra una alta eficacia (Documento no de Patente 2) .

Documento no de patente 1: M. Iwata, et al., Retinoic acids exert direct effects on T cells to suppress Th1 development and enhace Th2 development via retinoic acid receptors. International Immunology, 15 (8) : páginas 1017-1025, 2003.

Documento no de patente 2: Sengupta, S., et al., Temporal targeting of tumor cells and neovasculature with a nanoscale deliver y system. Nature, 436: páginas 568-572, 2005.

Una breve descripción de la técnica anterior relevante se expone a continuación.

J. Ma et al presentó un estudio clínico de la combinación de trióxido de arsénico, ácido trans-retinoico e idarubicina para la terapia de inducción en pacientes con recaída de leucemia promielocítica aguda (European Journal of Cancer Supplement, Hergomen, Oxford GB, volumen 3, nºs 2, 1 de octubre de 2005, página 284.)

Ganslmayer, Marion et aI., mostró los efectos del ácido 9-cis retinoico y el tamoxifeno para el tratamiento de células hepatocelulares que demostró ser eficaz sólo a alta concentración. (Journal of Hepatology, volumen 40, nº 6, junio de 2004, páginas 952-956) .

Leung, Mun-fai et aI., demostraron que en células HL60 expuestas al ácido trans retinoico después del tratamiento con una concentración no citotóxica de vincristina se produjo la maduración y la diferenciación granulocítica lo que sugiere que puede haber una acción sinérgica con el ácido trans retinoico en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda. (Leukemia Research, volumen 21, no. 1, 1997, páginas 81-84.)

El documento de patente de los Estados Unidos US6624154 describe composiciones que comprenden un agonista del receptor retinoide X, por ejemplo, el retinoide sintético representado por la fórmula (I) , y un agente capaz de activar a la proteína quinasa A. La invención también se refiere a métodos para tratar enfermedades hiperproliferativas mediante la administración de la composición.

El documento de patente internacional WO9846076 describe un método para inhibir la endotelina-1 en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad inhibidora de un retinoide adecuado o una molécula relacionada con los retinoides, por ejemplo el retinoide sintético representado por la fórmula (I) , y un método de tratamiento del dolor y de las enfermedades asociadas con la presencia de niveles aumentados de la endotelina-1.

Descripción de la invención Problemas a ser resueltos por la invención Como se ha descrito anteriormente, puesto que los retinoides causan diversas reacciones inmunes y el uso combinado de un agente dirigido a los vasos del tumor y un agente quimioterapéutico muestra una gran eficacia en las células tumorales diana, se espera que se reduzca la toxicidad contra células normales a fin de mejorar la especificidad para las células tumorales. Sin embargo, al mismo tiempo, un método de administración, que no actúe sobre las células normales sino que aumente la citotoxicidad contra las células tumorales es más que nunca muy esperado.

En consecuencia, es un objeto de la presente invención proporcionar un kit para el tratamiento del cáncer y una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer para inhibir el crecimiento de los tumores y cánceres en mamíferos más que anteriormente.

Medios para resolver los problemas El presente inventor ha realizado estudios intensivos para la solución de los problemas mencionados anteriormente y ha descubierto que un retinoide sintético es particularmente útil para la supresión del crecimiento de cánceres y tumores, y ha descubierto, además, que se puede conseguir una gran eficacia mediante la formulación del retinoide sintético como una preparación de kit donde es utilizado de manera secuencial en combinación con otro agente quimioterapéutico que es eficaz en la reducción del tamaño del tumor (adelgazamiento) , y los efectos secundarios de la preparación de kit son más leves en comparación con los del uso de la combinación de sólo los agentes quimioterapéuticos. La presente invención se ha completado así de este modo.

O sea, la presente invención se refiere a los siguiente apartados (1) a (8) :

1. Un kit para uso en el tratamiento del cáncer que comprende una combinación de dos fármacos diferentes en una formulación de kit, en el que un primer fármaco contiene un retinoide sintético representado por la siguiente fórmula (I) :

o una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo fármaco que contiene un agente quimioterapéutico para el tratamiento del cáncer seleccionado de un grupo que consiste en prednisolona, ácido arsenioso, 5-aza-2'-desoxicitidina, melfalán, dexametasona, y ácido valproico.

2. El kit para uso en el tratamiento del cáncer según la reivindicación 1, en el que el primer fármaco contiene el retinoide sintético o una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable del mismo, de 0, 5 a 30 mg por ser humano o animal, y el segundo fármaco contiene el agente quimioterapéutico de 1, 0 a 1000 mg por ser humano o animal.

3. El kit para uso en el tratamiento del cáncer según la reivindicación 1 o 2, en el que el primer fármaco contiene el retinoide sintético o una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico del mismo farmacéuticamente aceptable en una dosificación para 21 días o 28 días y el segundo fármaco contiene el agente quimioterapéutico en una dosificación para tratamiento durante de 1 a 21 días o 28 días.

4. La combinación de un primer fármaco que contiene un retinoide sintético representado por la fórmula (I) siguiente:

o una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico del mismos, farmacéuticamente aceptable y un segundo fármaco que contiene un agente quimioterapéutico para el tratamiento del cáncer seleccionado de un grupo que consiste en prednisolona, ácido arsenioso, 5-aza-2´-desoxicitidina, melfalán, dexametasona, y ácido valproico, para uso en un método de tratamiento del tumor canceroso en donde el primer fármaco se administra y simultáneamente

o posteriormente el segundo fármaco se administra de forma que el tumor se reduce de tamaño.

5. La combinación según la reivindicación 4, en la que el segundo fármaco se administra después de la administración del primer fármaco y observación de una reducción en el tamaño del tumor.

6. La combinación según las reivindicaciones 4 o 5, en la que el primer... [Seguir leyendo]

1. Un kit para uso en el tratamiento del cáncer que comprende una combinación de dos fármacos diferentes en una formulación de kit, en el que un primer fármaco contiene un retinoide sintético representado por la siguiente fórmula (I) :

o una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo fármaco que contiene un agente quimioterapéutico para el tratamiento del cáncer seleccionado de un grupo que consiste en prednisolona, ácido arsenioso, 5-aza-2'-desoxicitidina, melfalán, dexametasona, y ácido valproico.

2. El kit para uso en el tratamiento del cáncer según la reivindicación 1, en el que el primer fármaco contiene el retinoide sintético o una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico de éste farmacéuticamente aceptable, de 0, 5 a 30 mg por ser humano o animal, y el segundo fármaco contiene el agente quimioterapéutico de 1, 0 a 1000 mg por ser humano o animal.

3. El kit para uso en el tratamiento del cáncer según la reivindicación 1 o 2, en el que el primer fármaco contiene el retinoide sintético o una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosificación para 21 días o 28 días y el segundo fármaco contiene el agente quimioterapéutico en una dosificación para el tratamiento durante de 1 a 21 días o 28 días.

4. La combinación de un primer fármaco que contiene un retinoide sintético representado por la fórmula (I) siguiente:

o una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico del mismo, farmacéuticamente aceptable y un segundo fármaco que contiene un agente quimioterapéutico para el tratamiento del cáncer seleccionado de un grupo que consiste en prednisolona, ácido arsenioso, 5-aza-2´-desoxicitidina, melfalán, dexametasona, y ácido valproico, para uso en un método de tratamiento del tumor canceroso en donde el primer fármaco se administra y simultáneamente o posteriormente el segundo fármaco se administra de forma que el tumor se reduce de tamaño.

5. La combinación según la reivindicación 4, en la que el segundo fármaco se administra después de la administración del primer fármaco y observación de una reducción en el tamaño del tumor.

6. La combinación según la reivindicación 4 o 5, en la que el primer fármaco contiene el retinoide sintético o una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable del mismo de 0, 5 a 30 mg por ser humano o animal, y el segundo fármaco contiene un agente quimioterapéutico de 1, 0 a 1000 mg por ser humano o animal.

7. La combinación según las reivindicaciones 4 a 6, en la que el primer fármaco contiene un retinoide sintético

o una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico del mismo farmacéuticamente aceptable en una dosificación para 21 días o 28 días y el segundo fármaco contiene un agente quimioterapéutico en una dosificación para el tratamiento durante de 1 a 21 días o 28 días.

La combinación según la reivindicación 4, en la que el primer fármaco y el segundo fármaco se administran simultáneamente.