Un compuesto según la fórmula I**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

en la que:

R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilode C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, (cicloalquil C3-C7)-alquilo de C0-C4;

R2 es -(CRARB)OR4;

R3 representa entre 0 y 4 sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de halógeno,hidroxi, amino, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, alqueniloopcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxiopcionalmente sustituido, haloalcoxi opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido,alcoxialquilo opcionalmente sustituido, mono- y di-alquilamino opcionalmente sustituido, aminoalquiloopcionalmente sustituido, -E-(CRCRD)m-Z, y -E-(CRCRD)m-XRA;

R4 es:

(i) alquilo de C2-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, (cicloalquil C3-C7)-alquilo de C0-C4, mono- o di-(alquilC1-C4-amino)-alquilo de C2-C4, (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros)-alquilo de C0-C4, aril-alquilo de C0-C4, o(heteroaril)-alquilo de C0-4, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 sustituyentes seleccionadosindependientemente de Rx, alcanoilo de C2-C4, mono- y di-(alquil C1-C4)amino(alquilo de C1-C4), mono- y dialquilC1-C4-amino(alcoxi de C1-C4), (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros)alquilo de C0-C4 y XRy; o

(ii) se une a R5 para formar, con el nitrógeno al que están unidos R4 y R5, un heterociclo que tiene de 1 a 3 anillos,5 a 7 miembros anulares en cada anillo, en el que el heterociclo está sustituido con 0 a 4 sustituyentesseleccionados independientemente de Rx, oxo y W-Z;

R5 es:

(i) hidrógeno;

(ii) alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, (carbociclo C3-C7)-alquilo de C0-C4, cada uno de loscuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino,ciano, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, metilamino, dimetilamino, trifluorometilo y trifluorometoxi; o

(iii) está unido a R4 para formar, con el nitrógeno al que están unidos R5 y R4, un heterociclo que tiene de 1 a 3anillos, 5 a 7 miembros anulares en cada anillo, en el que el heterociclo está sustituido con 0 a 4 sustituyentesseleccionados independientemente de Rx, oxo y W-Z;

Ar es fenilo mono-, di- o tri-sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, en elque Ar es heteroarilo opcionalmente sustituido cuando R2 es -NR4R5;

RA, RA' y RB, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente en cada caso de: (i) hidrógenoe hidroxi, y (ii) grupos alquilo, grupos cicloalquilo, y grupos (cicloalquil)alquilo, cada uno de los cuales estáopcionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente de oxo, hidroxi,halógeno, ciano, amino, alcoxi de C1-6, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de C1-6)(alquilo de C1-6), -NHC(≥O)(alquilode C1-6), -N(alquilo de C1-6)C(≥O)(alquilo de C1-6), -NHS(O)n(alquilo de C1-6), -S(O)n(alquilo de C1-6),

-S(O)nNH(alquilo de C1-6), -S(O)nN(alquilo de C1-6)(alquilo de C1-6), y Z;

Rx se escoge independientemente, en cada caso, de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -C(≥O)NH2,alcoxi C1-C6-carbonilo, mono- y di-(alquil C1-6)aminocarbonilo, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo deC2-C6, mono- y di-(alquil C1-C6)amino, alcoxi de C1-C6, hidroxialquilo de C1-C2, haloalquilo de C1-C2, haloalcoxide C1-C2, (cicloalquil C3-C7)-alquilo de C0-C4, y -S(On)alquilo de C1-C6;

Isoquinolinas 1-aril-4-sustituidas

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere generalmente a isoquinolinas 1-aril-4-sustituidas que tienen propiedades farmacológicas útiles. La invención se refiere además al uso de tales compuestos para tratar una variedad de trastornos inflamatorios y del sistema inmunitario, y como sondas para la localización de receptores de C5a.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

C5a, un péptido de 74 aminoácidos, se genera en la cascada del complemento mediante la escisión de la proteína del complemento C5 por la enzima convertasa del complemento C5. C5a tiene efectos tanto anafilatóxicos (por ejemplo, broncoconstrictor y espasmogénico vascular) como quimiotácticos. Por lo tanto, es activo engendrando las fases tanto vascular como celular de las respuestas inflamatorias. Debido a que es una proteína plasmática y, por lo tanto, generalmente casi instantáneamente disponible en un sitio de un estímulo incitador, es un mediador clave en términos de la iniciación de la serie compleja de sucesos que da como resultado un aumento y amplificación de un estímulo inflamatorio inicial. Se cree que los efectos anafilatóxicos y quimiotácticos del péptido C5a están mediados a través de su interacción con el receptor de C5a (antígeno de CD88) , un receptor acoplado a proteína G (GPCR) unido a membrana, de 52 kD. C5a es un quimioatrayente potente para leucocitos polimorfonucleares, llevando a neutrófilos, basófilos, eosinófilos y monocitos a sitios de inflamación y/o lesión celular. C5a es uno de los agentes quimiotácticos más potentes conocidos para una amplia variedad de tipos de células inflamatorias. C5a también “ceba” o prepara a los neutrófilos para diversas funciones antibacterianas (por ejemplo, fagocitosis) . Adicionalmente, C5a estimula la liberación de mediadores inflamatorios (por ejemplo, histaminas, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8, prostaglandinas, y leucotrienos) y la liberación de enzimas lisosómicas y otros componentes citotóxicos a partir de granulocitos. Entre sus otras acciones, C5a también promueve la producción de radicales de oxígeno activados, y la contracción del músculo liso.

Considerables pruebas experimentales implican a niveles elevados de C5a en un número de enfermedades autoinmunitarias y trastornos inflamatorios y relacionados. Los agentes que bloquean la unión de C5a a su receptor, y otros agentes, incluyendo agonistas inversos, que modulan la transducción de señales asociada con interacciones del receptor de C5a, pueden inhibir los sucesos patógenos, incluyendo quimiotaxia, asociados con actividad de anafilatoxina que contribuye a tales afecciones inflamatorias y autoinmunitarias. La presente invención proporciona tales agentes, y tiene otras ventajas relacionadas.

El documento 03/028730 describe una composición farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de fosfodiesterasa 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos uno de los ingredientes activos seleccionados del grupo que consiste en (i) un agente antidiabético; (ii) inhibidores de HMG-Co-A reductasa; (iii) un agente antihipertensivo; y (iv) un inhibidor de la recaptación de serotonina (SSRI) o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede emplear para el tratamiento de disfunción sexual, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, diabetes, resistencia a insulina, metabolismo alterado de la glucosa, afecciones de tolerancia alterada a la glucosa (IGT) , afecciones de glucosa plasmática en ayunas alterada, obesidad, retinopatía diabética, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, neuropatía diabética, síndrome X, disfunción eréctil, insuficiencia cardíaca coronaria, hipertensión, especialmente ISH, angina de pecho, infarto de miocardio, apoplejía, restenosis vascular, disfunción endotelial, adaptabilidad vascular alterada, insuficiencia cardíaca congestiva.

El documento WO 03/082828 describe tetrahidroisoquinolinas sustituidas como moduladores del receptor del receptor de C5a, y el uso de tales compuestos para tratar una variedad de trastornos inflamatorios y del sistema inmunitario, y como sondas para la localización de receptores de C5a.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En ciertos aspectos, la presente invención proporciona análogos de isoquinolina 1-aril-4-sustituida de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, (cicloalquil C3-C7) -alquilo de C0-C4;

R2 es - (CRARB) OR4;

R3 representa entre 0 y 4 sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalcoxi opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, mono-y di-alquilamino opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido, -E- (CRCRD) m-Z, y -E- (CRCRD) m-XRA;

R4 es:

(i) alquilo de C2-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, (cicloalquil C3-C7) -alquilo de C0-C4, mono- o di- (alquil C1-C4-amino) -alquilo de C2-C4, (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) -alquilo de C0-C4, aril-alquilo de C0-C4, o (heteroaril) -alquilo de C0-4, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rx, alcanoilo de C2-C4, mono- y di- (alquil C1-C4) amino (alquilo de C1-C4) , mono- y dialquil C1-C4-amino (alcoxi de C1-C4) , (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) alquilo de C0-C4 y XRy; o

(ii) se une a R5 para formar, con el nitrógeno al que están unidos R4 y R5, un heterociclo que tiene de 1 a 3 anillos, 5 a 7 miembros anulares en cada anillo, en el que el heterociclo está sustituido con 0 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rx, oxo y W-Z;

R5 es:

(i) hidrógeno;

(ii) alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, (carbociclo C3-C7) -alquilo de C0-C4, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, metilamino, dimetilamino, trifluorometilo y trifluorometoxi; o

(iii) está unido a R4 para formar, con el nitrógeno al que están unidos R5 y R4, un heterociclo que tiene de 1 a 3 anillos, 5 a 7 miembros anulares en cada anillo, en el que el heterociclo está sustituido con 0 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rx, oxo y W-Z;

Ar es fenilo mono-, di- o tri-sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, en el que Ar es heteroarilo opcionalmente sustituido cuando R2 es -NR4R5;

RA, RA’ yRB, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente en cada caso de: (i) hidrógeno e hidroxi, y (ii) grupos alquilo, grupos cicloalquilo, y grupos (cicloalquil) alquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente (s) seleccionado (s) independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, alcoxi de C1-6, -NH (alquilo de C1-6) , -N (alquilo de C1-6) (alquilo de C1-6) , -NHC (=O) (alquilo de C1-6) , -N (alquilo de C1-6) C (=O) (alquilo de C1-6) , -NHS (O) n (alquilo de C1-6) , -S (O) n (alquilo de C1-6) , S (O) nNH (alquilo de C1-6) , -S (O) nN (alquilo de C1-6) (alquilo de C1-6) , y Z;

Rx se escoge independientemente, en cada caso, de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -C (=O) NH2, alcoxi C1-C6-carbonilo, mono- y di- (alquil C1-6) aminocarbonilo, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, mono- y di- (alquil C1-C6) amino, alcoxi de C1-C6, hidroxialquilo de C1-C2, haloalquilo de C1-C2, haloalcoxi de C1-C2, (cicloalquil C3-C7) -alquilo de C0-C4, y -S (On) alquilo de C1-C6;

Ry es:

(i) hidrógeno; o

(ii) alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, carbociclo C3-C10-alquilo de C0-C4 o (heterociclo de 3 a 10 miembros) -alquilo de C0-C4, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente de Rx, oxo, -NH (alcanoilo de C1-C6) , -N (alquilo de C1-C6) -alcanoilo de C1-C6, -NHS (On) alquilo de C1-C6, -N (S (On) alquilo de C1-C6) 2, -S (On) NH-alquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto según la fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

RA, RA’ yRB, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente en cada caso de: (i) hidrógeno e hidroxi, y (ii) grupos alquilo, grupos cicloalquilo, y grupos (cicloalquil) alquilo, cada uno de los cuales está

opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente (s) seleccionado (s) independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, alcoxi de C1-6, -NH (alquilo de C1-6) , -N (alquilo de C1-6) (alquilo de C1-6) , -NHC (=O) (alquilo de C1-6) , -N (alquilo de C1-6) C (=O) (alquilo de C1-6) , -NHS (O) n (alquilo de C1-6) , -S (O) n (alquilo de C1-6) , -S (O) nNH (alquilo de C1-6) , -S (O) nN (alquilo de C1-6) (alquilo de C1-6) , y Z;

Rx se escoge independientemente, en cada caso, de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -C (=O) NH2, alcoxi C1-C6-carbonilo, mono- y di- (alquil C1-6) aminocarbonilo, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, mono- y di- (alquil C1-C6) amino, alcoxi de C1-C6, hidroxialquilo de C1-C2, haloalquilo de C1-C2, haloalcoxi de C1-C2, (cicloalquil C3-C7) -alquilo de C0-C4, y -S (On) alquilo de C1-C6;

Ry es:

(i) hidrógeno; o

(ii) alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, carbociclo C3-C10-alquilo de C0-C4 o (heterociclo de 3 a 10 miembros) -alquilo de C0-C4, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente de Rx, oxo, -NH (alcanoilo de C1-C6) , -N (alquilo de C1-C6) -alcanoilo de C1-C6, -NHS (On) alquilo de C1-C6, -N (S (On) alquilo de C1-C6) 2, -S (On) NH-alquilo de C1-C6 y -S (On) N (alquilo de C1-C6) 2;

E es un enlace covalente sencillo, oxígeno, o NRA;

X se selecciona independientemente, en cada caso, del grupo que consiste en -CH2-, -CHRB-, -O-, -C (=O) -, -C (=O) O-, -S (O) n-, -NH-, -NRB-, -C (=O) NH-, -C (=O) NRB-, -S (O) nNH-, -S (O) nNRB-, -NHC (=O) -, -NRBC (=O) -, -NHS (O) n-, y -NRBS (O) n-;

Y y Z se seleccionan independientemente, en cada caso, de grupos carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7

miembros, que están saturados, insaturados o son aromáticos, que están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, alquilo de C1-4, -O (alquilo de C1-4) , -NH (alquilo de C1-4) , -N (alquilo de C1-4) (alquilo de C1-4) , y - S (O) n (alquilo) ;

Q es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, que está saturado, insaturado o es aromático, y comprende entre 3 y 18 átomos anulares dispuestos en 1, 2 ó 3 anillos 15 que están condensados, en espiro o acoplados mediante un enlace;

m se selecciona independientemente en cada caso de números enteros que oscilan de 0 a 8; y n es un número entero seleccionado independientemente en cada caso de 0, 1, y 2.

2. Un compuesto según la Fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

Ar es fenilo sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido;

A es OR4;

R1 se escoge de hidrógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, o (cicloalquil C3-.

7. alquilo de C0-C4;

R3 representa entre 0 y 4 sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo opcionalmente sustituido, mono- y di-alquilamino opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heterociclo-oxi opcionalmente sustituido, -E- (CRCRD) m-Z, o -E- (CRCRD) m-XRA;

R4 es:

(i) alquilo de C2-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, (cicloalquilo C3-C7) alquilo de C0-C4, mono- o di- (alquil C1-C4-amino) alquilo de C2-C4, (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) alquilo de C0-C4, aril-alquilo de C0-C4, o heteroaril-alquilo de C0-4, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rx, alcanoilo de C2-C4, mono- y di- (alquil C1-C4) amino (alquilo de C1-C4) , mono- y dialquil C1-C4-amino (alcoxi de C1-C4) , (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) alquilo de C0-C4 y XRy; o (ii) está unido a R5 para formar, con el nitrógeno al que están unidos R4 y R5, un heterociclo que tiene 1 a 3 anillos, a 7 miembros anulares en cada anillo, en el que el heterociclo está sustituido con 0 a 4 sustituyentes 40 seleccionados independientemente de Rx, oxo y W-Z;

R5 es:

(i) hidrógeno;

(ii) alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, (carbociclo C3-C7) -alquilo de C0-C4, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, metilamino, dimetilamino, trifluorometilo y trifluorometoxi; o

(iii) está unido a R4 para formar un heterociclo opcionalmente sustituido; R8 y R9 se seleccionan independientemente de:

(i) hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, alquil C1-C6-amino o cicloalquil C3-C7-alquilo de C0-C4; E es un enlace covalente sencillo, oxígeno, o NRA;

X es un enlace covalente sencillo, -CRARB-, -O-, -C (=O) -, -C (=O) O-, -S (O) n- o -NRB-; y Ry es:

(i) hidrógeno; o

(ii) alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, carbociclo C3-C10-alquilo de C0-C4 o (heterociclo de 3 a 10 miembros) -alquilo de C0-C4, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente de Rx, oxo, -NH (alcanoilo de C1-C6) , -N (alquil C1-C6) -alcanoilo de C1-C6, -NHS (On) -alquilo de C1-C6, -N (S (On) alquilo de C1-C6) 2, -S (On) NH-alquilo de C1-C6 y -S (On) N (alquilo de C1-C6) 2;

W es un enlace covalente sencillo, -CRARB-, -NRB- u -O-;

Z se selecciona independientemente, en cada caso, de carbociclos y heterociclos de 3 a 7 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, -COOH, hidroxi, amino, ciano, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, mono- y di- (alquil C1-C6) amino y -S (On) -alquilo de C1-C6; y RA y RB se seleccionan, en cada caso, de:

(i) hidrógeno; y

(ii) alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, (carbociclo C3-C10) -alquilo de C0-C4 saturado o parcialmente saturado y (heterociclo de 3 a 10 miembros) -alquilo de C0-C4 saturado o parcialmente saturado, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, alcoxi de C1-C6, mono- y di- (alquil C1-C4) amino, -COOH, -C (=O) NH2, -NHC (=O) (alquilo de C1-C6) , -N (alquilo de C1-C6) C (=O) (alquilo de C1-C6) , -NHS (On) -alquilo de C1-C6, SO3H, -S (On) alquilo de C1-C6, -S (On) NH-alquilo de C1-C6, -S (On) N (alquilo de C1-C6) -alquilo de C1-C6 y Z;

RC y RD se seleccionan independientemente de RA, hidroxi, alcoxi de C1-6, y oxo;

Rx se escoge independientemente, en cada caso, de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -C (=O) NH2, alcoxi C1-C6-carbonilo, mono- y di- (alquil C1-6) aminocarbonilo, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, mono- y di- (alquil C1-C6) amino, alcoxi de C1-C6, hidroxialquilo de C1-C2, haloalquilo de C1-C2, haloalcoxi de C1-C2, (cicloalquil C3-C7) -alquilo de C0-C4, y -S (On) alquilo de C1-C6;

m es un número entero seleccionado independientemente en cada caso de 0-8; y n es un número entero seleccionado independientemente en cada caso de 0, 1 y 2.

3. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en el que:

A es OR4; y R4 es alquilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6, fenil-alquilo de C0-C4, naftil-alquilo de C0-C4, piridil-alquilo de C0-C4, pirimidinil-alquilo de C0-C4, tienil-alquilo de C0-C4, imidazolil-alquilo de C0-C4 o pirrolil-alquilo de C0-C4, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rx, mono- y di- (alquil C1C4) amino (alquilo de C1-C4) , mono-y di-alquil C1-C4-amino (alcoxi de C1-C4) , (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) alquilo de C0-C4 y alcanoilo de C2-C4.

4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 3, en el que R4 es fenilo, bencilo, piridilo o piridilmetilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rx, mono- y di-alquil C1-C4-amino (alquilo de C0-C4) , mono- y di-alquil C1-C4-amino (alcoxi de C1-C4) , (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) alquilo de C0-C4 y alcanoilo de C2-C4.

5. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 3, en el que:

R1 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, (cicloalquil C3-C7) -alquilo de C0-C4;

R3 representa entre 0 y 2 sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, haloalquilo de C1-6, haloalcoxi de C1-6, mono-y di- (alquil C1-6) amino, (amino) alquilo de C0-6;

R8 y R9 se escogen independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C6, alquenilo de C1-C6, (cicloalquil C3-C6) alquilo de C0-C4 y alcoxi de C1-C6; y Ar es fenilo mono-, di-, o tri-sustituido, o 1-naftilo, 2-naftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridizinilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo, indolilo, indazolilo y triazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido.

6. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 3, en el que el compuesto tiene la fórmula:

en la que: D es CH o N; R3 y R3a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, haloaIquilo de C1-6, haloalcoxi de C1-6, COOH, CONH2, SO2NH2, hidroxi, halógeno, y amino; R21 representa de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rx y LRd; o dos grupos R21 adyacentes están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros condensado, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rx; L es un enlace covalente sencillo o -CH2-; y Rd es piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo o pirrolidinilo.

7. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 6, en el que:

R21 representa de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rx y LRd;

R1 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, o (cicloalquil C3-C7) -alquilo de C0-C4;

R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C6, alquenilo de C1-C6, (cicloalquil C3-C7) -alquilo de C1-C4 y alcoxi de C1-C6; y Ar es fenilo que está mono-, di-, o tri-sustituido, o 1-naftilo, 2-naftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridizinilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo, indolilo, indazolilo, y triazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido.

8. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 ó 6, en el que Ar es fenilo que está mono-, di- o tri-sustituido, naftilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.

9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 8, en el que Ar es fenilo mono-, di-, o tri-sustituido, o Ar es 1-naftilo, 2-naftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridizinilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, indazolilo, indolilo, pirrolilo, furanilo, o triazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido.

10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 8, en el que Ar es fenilo sustituido con 1 y 3 restos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido, alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido, (alcoxi C1-6) -alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, (amino) -alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, mono- y di- (alquil C1-4) amino opcionalmente sustituido.

11. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 6, en el que el grupo designado:

se selecciona de naftilo, tetrahidronaftilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, indanilo, indolilo, indazolilo, benzodioxolilo, benzo[1, 4]dioxanilo y benzoxazolilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rx.

12. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en el que R3 está ausente.

13. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en el que R1 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, (cicloalquil C3-C7) -alquilo de C0-C4.

14. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 13, en el que R1 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o alcoxi de C1-C4.

15. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 14, en el que R1 es hidrógeno, metilo, etilo o metoxi.

16. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en el que R3 representa entre 0 y 2 sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, haloalquilo de C1-6, haloalcoxi de C1-6, mono-y di- (alquil C1-6) amino, (amino) alquilo de C0-6.

17. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 16, en el que R3 representa entre 0 y 2 sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de alquilo de C1-6, y alcoxi de C1-6.

18. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en el que R4 es:

(i) alquilo de C2-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, (cicloalquil C3-C7) -alquilo de C0-C4, mono- o di- (alquil C1-C4amino) -alquilo de C2-C4, (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) -alquilo de C0-C4, fenil-alquilo de C0-C4, piridil-alquilo de C0-C4, pirimidinil-alquilo de C0-C4, tienil-alquilo de C0-C4, imidazolil-alquilo de C0-C4, pirrolilalquilo de C0-C4, pirazolil-alquilo de C0-C4, benzoisotiazolilo o tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rx, alcanoilo de C2-C4, mono- y di (alquil C1-C4) -amino-alquilo de (C1-C4) , mono- y di-alquil C1-C4-amino (alcoxi de C1-C4) , (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) -alquilo de C0-C4 y XRy; o

(ii) está unido a R5 para formar, con el nitrógeno al que están unidos R4 y R5, un heterociclo que tiene de 1 a 3 anillos, 5 a 7 miembros anulares en cada anillo, en el que el heterociclo está sustituido con 0 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rx, oxo y W-Z; y

R5 es:

(i) hidrógeno;

(ii) alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, o (carbociclo C3-C7) -alquilo de C0-C4, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, metilamino, dimetilamino, trifluorometilo y trifluorometoxi; o

(iii) está unido a R4 para formar un heterociclo opcionalmente sustituido.

19. Un compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que el compuesto muestra una IC50 de 500 nM o menos en un ensayo de quimiotaxia mediada por el receptor de C5a in vitro o un ensayo de movilización de calcio.

20. Un compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que el compuesto muestra menos de 5% de actividad agonista en un ensayo de unión de GTP.

21. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en combinación con un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable.

22. Una composición farmacéutica según la reivindicación 21, en la que la composición farmacéutica se formula

como un fluido inyectable, un aerosol, una crema, un gel, una pastilla, una cápsula, un jarabe, o un parche transdérmico.

23. Un compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para uso en la inhibición de la actividad transductora de señales de un receptor de C5a celular.

24. Un método para inhibir la unión de C5a al receptor de C5a in vitro, comprendiendo el método poner en contacto el receptor de C5a con al menos un compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en condiciones y en una cantidad suficiente para inhibir de forma detectable la unión de C5a al receptor de C5a.

25. Un uso de un compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección sensible a la modulación del receptor de C5a.

26. El uso según la reivindicación 25, en el que la afección es apoplejía, infarto de miocardio, aterosclerosis, cardiopatía isquémica, fibrosis, fibrosis cardíaca, o lesión por isquemia-reperfusión, fibrosis cística, o inflamación.

27. Un compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para uso en la inhibición de quimiotaxia celular mediada por el receptor de C5a.

28. Un método para localizar el receptor de C5a en una muestra tisular, que comprende:

(a) poner en contacto la muestra de tejido que contiene el receptor de C5a con un compuesto marcado de forma detectable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en condiciones que permitan la unión del compuesto a receptores de C5a; y

(b) detectar el compuesto unido.

29. Un método según la reivindicación 28, en el que el compuesto está radiomarcado.

30. Una preparación farmacéutica envasada, que comprende:

(a) una composición farmacéutica según la reivindicación 22 en un recipiente; y

(b) instrucciones para usar la composición para tratar a un paciente que sufre inflamación, o instrucciones para usar la composición para tratar a un paciente que sufre artritis reumatoide, psoriasis, cardiovasculopatía, lesión por reperfusión, o asma bronquial, o instrucciones para usar la composición para tratar apoplejía, infarto de miocardio, aterosclerosis, cardiopatía isquémica, o lesión por isquemia-reperfusión.