Uso del camostat en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis quística (FQ)

Ligandos del receptor de la secretina en el tratamiento de fibrosis quística (FQ).

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con el tratamiento de fibrosis quística (FQ), con el estimulador de la liberación de la secretina camostat.

Antecedentes de la invención

Fibrosis Quística

La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad más común, fatal, hereditaria autosómica recesiva, con más de 7000 personas diagnosticadas actualmente, sólo en el Reino Unido y aproximadamente 30,000 en los Estados Unidos. La incidencia de la FQ depende en gran medida del origen étnico. Los individuos caucásicos con ancestros en el Norte de Europa están en mayor riesgo de mostrar una probabilidad de aproximadamente 1 en 2500, basándose en una tasa de portadores heterocigotos de aproximadamente 1 en 25.

La FQ surge como resultado de la(s) mutación(s) genética(s) en el gen del regulador de la transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) del canal de cloro de todo el cuerpo. Tales mutaciones en el CFTR conducen, ya sea a un plegado incorrecto de las proteínas y/o la falta de migración de la proteína transcrita a partir del Retículo Endoplasmático a la membrana plasmática del epitelio y la posterior pérdida de función del canal de cloro (Cl^-). Esto causa un desequilibrio celular y luminal en el transporte de líquidos y electrolitos y del volumen en el tracto respiratorio inferior de los pulmones con FQ, lo que reduce la formación del moco que a su vez deteriora la limpieza mucociliar y da comienzo a las inevitables y persistentes infecciones bacterianas en los pulmones de pacientes con FQ. Las diferentes mutaciones dan lugar a los síntomas de FQ de gravedad variable y en consecuencia conducen a las variaciones en las tasas de supervivencia del paciente.

Durante las últimas décadas, la mejora de fármacos y tratamientos de fisioterapia han mejorado, de manera significativa, el tiempo de supervivencia del paciente, aunque la esperanza de vida promedio aún es corta, en la actualidad alrededor de 30 años. Por lo tanto, existe una continua necesidad de desarrollar un mejor tratamiento para esta condición.

Secretina

La secretina es una hormona peptídica que se secreta por las células S en el intestino delgado proximal (especialmente el duodeno y el yeyuno) en respuesta a los contenidos ácidos que salen del estómago. La estructura de la secretina porcina ha sido conocida durante algún tiempo y se ha aislado a partir del intestino del porcino y se ha encontrado que se constituye por un péptido compuesto de residuos de 27 aminoácidos (Mutt et al, 1970). Por otra parte, se ha encontrado que las secretinas de bovino y porcino son idénticas, y también son similares a la secretina canina.

Aunque las secretinas de bovino y porcino se comportan de forma idéntica con la secretina humana en algunos aspectos no son estructuralmente idénticas. Estas secretinas de animales difieren de la secretina humana en las posiciones 15 y 16. Una alineación de secretina humana, porcina y canina se muestra en la Figura 1.

El papel fisiológico de la secretina es estimular la secreción de agua (H₂O) y bicarbonato (HCO₃^-) del páncreas, lo que lleva a la neutralización del quimo ácido. Sus acciones son mediadas vía siete dominios transmembrana, el receptor acoplado de la proteína G (GPCR), un miembro del péptido intestinal glucagón-secretina-vasoactivo estructuralmente relacionado con la superfamilia de GPCRs (IUPHAR Receptor Compendium, 1998), para el cual el péptido muestra afinidad nanomolar. La estimulación del receptor de la secretina media aumenta en cAMP intracelular, y la activación de la proteína quinasa A (PKA).

La secretina en la actualidad es aprobada por la FDA, para diagnosticar la gastrinoma y evaluar la función pancreática. Los informes anecdóticos del uso "no oficial" de la secretina en el autismo infantil, sugieren que esta puede mejorar tanto los síntomas fisiológicos y de comportamiento asociados con el autismo, un trastorno caracterizado por la comunicación severamente deteriorada, habilidades y desarrollo sociales (ver, por ejemplo WO98/52593, US-A-6,020,310 o US-A-6,020,314). In March 2000 Repligen Corporation (USA) announced it had initiated a Phase II clinical trial with secretin in children with autism, with the Phase II trial sites including the Mayo Clinic, the University of Rochester Medical Center and the Southwest Autism Research Center in collaboration with Phoenix Children's Hospital. Los resultados iniciales de estos ensayos sugieren que la infusión de la secretina puede ser beneficiosa en grupos discretos de niños autísticos gravemente.

La secretina también ha sido propuesta para la profilaxis del síndrome de neumonía por aspiración (por ejemplo en, EP0150760; AU3806485).

Hay un gran número de reportes de análogos y fragmentos del péptido de la secretina sintéticos y/o que ocurren naturalmente (se conoce en este documento como "ligandos del receptor de la secretina") que muestran un amplio rango de potencias, eficacia y selectividad para el receptor de la secretina. Estos incluyen, pero no se limitan a los análogos de la secretina mono/poli sustituidos, fragmentos de la secretina, fragmentos de la secretina sustituidos, análogos del enlace del péptido reducido (Gardner et al, 1976; Gardner et al, 1979; Waelbroeck et al, 1981; Konig et al, 1984; Staun-Olsen et al, 1986; Robbertecht et al, 1988; Haffer et al, 1991), y análogos que ocurren naturalmente y sintéticos, fragmentos y péptidos quiméricos de la familia VIP/secretina (incluyendo VIP (péptido intestinal vasoactivo), péptido inhibidor gástrico (GIP), PACAP (polipéptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria), adrenomedulina, calcitonina, CGRP (alfa, beta y péptidos relacionados con el gen de la calcitonina de la piel), glucagón, péptido similar al glucagón (GLP), factor de liberación de la hormona de crecimiento, hormona paratiroidea (PTH) y su proteína relacionada (PTHrP), hormona de liberación de la corticotrofina (CRH) y amilina. Muchos de estos péptidos (incluyendo glucagón, GLP, PACAP y VIP comparten una homología de aminoácido significante, particularmente en el terminal amino con la secretina. Todos estos péptidos se piensa que adoptan características estructurales secundarias similares, incluyendo una o dos regiones de estructura secundaria a-helicoidal anfipáticas, y parecen interactuar con sus receptores de una manera bien conservada (Sexton, 1999).

También conocidos son los péptidos del receptor relacionados de la secretina, y análogos y fragmentos asociados que muestran afinidad al receptor de la secretina.

Divulgación de la invención

Hemos estudiado los niveles de expresión del receptor de la secretina en tejido a partir de pacientes con FQ y COPD. Hemos encontrado que en ambos individuos sanos y pacientes con estas patologías, el receptor de la secretina se expresa en las regiones distales de los pulmones, particularmente los bronquios terciarios y parénquima, con poca o ninguna expresión de ARNm medible en las regiones más proximales del pulmón. La expresión del receptor de la secretina en estos tejidos no ha sido reportada previamente.

Además hemos encontrado sorprendentemente que los niveles de ARNm del receptor de la secretina en bronquios terciarios de pacientes con FQ, se elevan de manera significativa. Esta elevación es específica de la FQ, y no se comparte por los pacientes con otros trastornos pulmonares. La elevación fue específica al tejido de los bronquios terciarios.

Aunque no deseamos estar sujetos a ninguna teoría en particular, creemos que la acción de la secretina en los movimientos iónicos en las células (ver más adelante) contrarrestará el efecto de la deficiencia de CTFR asociada con FQ. Además, aunque la operación de la presente invención no se basa en ninguna teoría en particular, una explicación de los elevados niveles de ARNm del receptor de la secretina en tejido bronquial terciario, es que este es en respuesta al desequilibrio iónico experimentado en estas células.

Por otra parte, en pacientes con COPD existe un creciente reconocimiento de que el papel de salida de iones en los pulmones de pacientes, puede ser un objetivo fundamental para la intervención terapéutica. El receptor de la secretina se acopla a la proteína-G, G_s, y por consiguiente se puede prever que la activación del receptor funcional de la secretina que ha sido identificado en este documento, en las células epiteliales que recubren...

1. Uso del camostat en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis quística (FQ).

2. Uso de acuerdo con la Reivindicación 1, donde el medicamento es para ser administrado por inhalación.

3. Uso de acuerdo con la Reivindicación 2, en donde la administración por inhalación es la nebulización.

4. Una composición que comprende el camostat, junto con al menos otro compuesto activo contra FQ, en donde al menos otro compuesto activo contra FQ se escoge del hedocromil o agentes mucolíticos tal como la acetilcisteina, desoxiribonucleasa I (dornasa) o erdosteína.