SOLVATO TOLUÉNICO DE DARIFENACIN.

Un solvato de darifenacin de fórmula (VIII) **Fórmula**

Esta invención se refiere a la provisión de un hidrato sólido estable del antagonista del receptores muscarínicos (S)2-{1-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida, conocido también como darifenacin (VIII):

**(Ver fórmula)**

Por otro lado, la invención permite la provisión de composiciones farmacéuticas que contienen el hidrato y usos de dicho hidrato en medicina. Tales composiciones farmacéuticas son particularmente relevantes en el tratamiento de estados para los cuales se requiere un antagonista de receptores muscarínicos, tales como síndrome de intestino irritable, enfermedad diverticular, acalasia esofágica, enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas, vejiga superactiva incluyendo síntomas de incontinencia, excitación y frecuencia, incontinencia urinaria, urgencia urinaria neurogénica o poliquiuria, tratamiento de trastorno funcional de la vejiga, fuga urinaria, micción dolorosa o difícil causada por vejiga neurogénica, vejiga espástica o hipertónica, síndrome de vejiga disfuncional, trastornos gastrointestinales incluyendo hiperactividad gastrointestinal, y efecto relajante sobre las células del músculo liso intestinal. La WO 95/19164 se refiere a agonistas de receptores M3, tal como darifenacin, para el tratamiento de astucia del movimiento.

La WO 97/09980 se refiere a una forma de dosificación farmacéutica de darifenacin, adaptada para suministrar darifenacin al tracto gastrointestinal inferior del paciente.

La Patente europea 0388054 describe una familia de derivados de pirrolidina 3-sustituidos, incluyendo darifenacin y sus sales farmacéuticamente aceptables, como antagonistas de receptores muscarínicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido, concretamente las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidrofluoruro, sulfato o bisulfato, fosfato o hidrogenofosfato, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, mesilato, succinato y tartrato.

La sal hidrobromuro de darifenacin ha sido el compuesto preferido para uso médico. La sal se produce a partir de la correspondiente base libre anhidra. Sin embargo, un problema asociado con la base libre es que la misma es muy inestable, teniendo una vida en almacenamiento de solo un mes. Además, puede ser difícil producir la base libre en una forma suficientemente pura para uso farmacéutico.

De manera sorprendente, se ha comprobado que este problema puede ser tratado mediante la síntesis del hidrato de darifenacin para su conversión a la sal hidrobromuro en lugar de utilizar la base libre para producir la sal hidrobromuro. Se ha comprobado que el hidrato sólido permanece muy estable durante un año. Además, se puede obtener con un nivel de pureza adecuado para uso farmacéutico. La conversión del hidrato sólido a la sal hidrobromuro farmacéuticamente adecuada se puede conseguir mediante una fácil transformación.

En consecuencia, la presente invención permite la provisión de un hidrato sólido estable de darifenacin. Se ha demostrado mediante cristalografía de rayos X que el hidrato de la invención puede ser aislado como un compuesto que posee una estequiometria de 1:0,6 a 1:1 de darifenacin:agua.

Más particularmente, la invención permite la provisión de un compuesto de formula (IX): El compuesto de fórmula (IX) se puede caracterizar mediante un espectro infrarrojo, realizado empleando una sola reflexión ATR (reflectancia total atenuada), que muestra importantes bandas de absorción en max. (cm-1): 3625, 3516, 3440, 2948, 2806, 1699, 1622, 1597, 1578, 1488, 1471, 1445, 1378, 1353, 1325, 1312, 1280, 1242, 1196, 1152, 1119, 1102, 1086, 1024, 981, 939, 925, 900.

**(Ver fórmula)**

El compuesto de fórmula (IX) también puede ser caracterizado mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo empleando radiación de cobre (= 0,15405 nm) que muestra picos principales en 8,39, 10,519, 13,272, 13,693,15,908, 16,289, 18,855, 19,637, 21,135, 21,55, 21,722, 23,006, y 26,284 grados 2.

Además, también puede ser caracterizado por su traza de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que muestra una endoterma pronunciada en 101º C a una velocidad de barrido de 20º C/min.

La espectroscopía infrarroja fue realizada empleando un espectrómetro Nicolet Avatar 360 FT-IR. Se ensayaron muestras empleando una sola reflexión ATR (reflectancia total atenuada) con el espectrofotómetro barriendo en un intervalo espectral de 650 cm-1 a 4.000 cm-1.

Los datos de PXRD fueron obtenidos empleando un difractómetro de rayos X en polvo SIEMENS D5000 equipado con un cambiador automático de muestras, un goniómetro teta-teta, rejillas de divergencia automática del haz, un monocromador secundario y un contador de centelleo. Las muestras fueron preparadas para el análisis empacando el polvo sobre montajes de oblea de silicio para las muestras. Cada muestra se hizo girar mientras era irradiada con rayos X de cobre K-alfa1 (longitud de onda = 1,5406 Ångstroms), funcionando el tubo de rayos X a 40 kV/40 mÅ. Los análisis fueron realizados con el goniómetro funcionando en el modo de barrido por etapas establecido para un conteo de 5 segundos por etapa de 0,02º en un intervalo dos teta de 2º a 45º.

La DSC se llevó a cabo empleando un instrumento Perkin Elmer DSC-7 equipado con un cambiador automático de muestras. Se pesaron con precisión aproximadamente 3 mg de muestra en una bandeja de aluminio de 50 μl y sellada en el reborde con una tapa perforada. Las muestras se calentaron a 20º C/min en el intervalo de 40º C a 250º C con una purga de gas nitrógeno.

La invención permite además la provisión de composiciones farmacéuticas que comprenden un hidrato como se ha descrito anteriormente, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

El hidrato como el descrito anteriormente, o una composición farmacéutica que comprende un hidrato, como se ha descrito anteriormente, se puede utilizar como un medicamento.

Todavía, por otro lado, la invención se refiere al uso de un hidrato, como se ha descrito anteriormente, o de una composición farmacéutica que comprende un hidrato, como se ha descrito anteriormente, en la preparación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de un estado médico para el cual está indicado un antagonista de receptores muscarínicos. Dichos estados son síndrome de intestino irritable, enfermedad diverticular, acalasia esofágica, enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas, vejiga superactiva (incluyendo síntomas de incontinencia, excitación y frecuencia), incontinencia urinaria, urgencia urinaria neurogénica o poliquiuria, tratamiento de trastorno funcional de la vejiga, fuga urinaria, micción dolorosa o difícil causada por vejiga neurogénica, vejiga espástica o hipertónica, síndrome de vejiga disfuncional, trastornos gastrointestinales incluyendo hiperactividad gastrointestinal, y efecto relajante sobre las células del músculo liso intestinal.

La invención permite también un método de tratamiento de un mamífero para curar o prevenir un estado médico para el cual está indicado un antagonista de receptores muscarínicos, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un hidrato como se ha descrito anteriormente, o una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende un hidrato, como se ha descrito anteriormente.

La presente invención también permite todas las variaciones isotópicas adecuadas de un hidrato como se ha descrito anteriormente. Una variación isotópica de un hidrato, como se ha descrito anteriormente, se define como aquella en donde al menos un átomo está reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero un peso atómico diferente del peso atómico normalmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en un hidrato como se ha descrito anteriormente, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O y 18O respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de un hidrato, se han descrito anteriormente, por ejemplo, aquellas en donde está incorporado un isótopo radiactivo tal como 3H o 14C, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o tejido de sustrato. Los isótopos tritiados, es decir 3H y carbono-14, es decir 14C, son particularmente preferidos por su fácil preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos tal como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar... [Seguir leyendo]

1. Un solvato de darifenacin de fórmula (VIII):

**(Ver fórmula)**

5 2. Un solvato según la reivindicación 1, caracterizado por un espectro infrarrojo, efectuado utilizando una sola reflexión ATR (reflectancia total atenuada), que presenta bandas de absorción importantes en vmax (cm-1): 3463, 3342, 3299, 3285, 3022, 2925, 2825, 1673, 1614, 1490, 1440, 1384, 1333, 1319, 1243, 1195, 1152, 1130, 1115, 1102, 1028, 1003, 980, 939, 926, 907.

3. Un solvato según la reivindicación 1 o reivindicación 2 que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido empleando radiación de cobre (= 0,15405 nm) que muestra picos principales en 12,572, 12,754, 15,978, 17,419, 18,537, 18,889, 20,78, 21,562, 22,437, 22,736, 23,767, 24,075, 24,266, 25,35, 25,762, 27,214, y 29,716 grados 2.

4. Un solvato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que se caracteriza por una traza de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que muestra una endoterma pronunciada a 92º C a una velocidad de barrido de 20º C/min.

5. Un procedimiento para proporcionar un solvato de fórmula (VIII) según la reivindicación 1, que comprende someter (S)-2-{1-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida a un tratamiento con resina de intercambio iónico, seguido por mezcla con tolueno.