Hidrato estable de un antagonista de receptores muscarínicos.

Un hidrato sólido estable de darifenacina, que posee una estequiometría de 1:

0,6 a 1:1 de darifenacina: agua, yque tiene la fórmula (IX):

y caracterizado por un patrón de difracción de rayos X del polvo obtenido usando radicación de cobre (X ≥ 0,15405nm) que muestra picos principales a 8,39, 10,519, 13,272, 13,693, 15,908, 16,289, 16,855, 19,637, 21,135, 21,55,21, 722, 23,006 y 26,284 grados 2θ.

Hidrato estable de un antagonista de receptores muscarínicos Esta invención se refiere a un hidrato sólido estable del antagonista de receptores muscarínicos (S) -2-{1-[2- (2, 3dihidrobenzofuran-5-il) etil]-3-pirrolidinil}-2, 2-difenilacetamida, conocida de otro modo como darifenacina (VII) :

Además, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen el hidrato de la invención y a usos de dicho hidrato en medicina. Tales composiciones farmacéuticas son particularmente importantes para el tratamiento de afecciones para las que se requiere un antagonista de receptores muscarínicos, tales como síndrome del intestino irritable, enfermedad diverticular, aclasia esofágica, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, vejiga hiperactiva incluyendo síntomas de incontinencia, urgencia y frecuencia, incontinencia urinaria, urgencia urinaria neurogénica o polaquiuria, tratamiento de un trastorno funcional de la vejiga, pérdidas de orina, micción dolorosa o difícil provocada por vejiga neurogénica, vejiga espástica o hipertónica, síndrome de vejiga disfuncional, trastornos gastrointestinales incluyendo hiperactividad gastrointestinal, y efecto relajante sobre las células del músculo liso intestinal.

La patente europea 0388054 describe una familia de derivados de pirrolidina sustituidos en 3 incluyendo darifenacina y sus sales farmacéuticamente aceptables como antagonistas de receptores muscarínicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido, específicamente las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidrofluoruro, sulfato o bisulfato, fosfato o hidrogenofosfato, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, mesilato, succinato y tartrato.

La sal de hidrobromuro de darifenacina ha sido el compuesto preferido para uso médico. La sal se produce a partir de la base libre anhidra correspondiente. Sin embargo, un problema asociado con la base libre es que es muy inestable, teniendo un tiempo de conservación de solo un mes. Adicionalmente, puede ser difícil producir la base libre en una forma suficientemente pura para uso farmacéutico.

Sorprendentemente, se ha encontrado que este problema puede tratarse sintetizando el hidrato de darifenacina para la conversión en la sal de hidrobromuro en lugar de emplear la base libre para producir la sal de hidrobromuro. Se ha encontrado que el hidrato sólido permanece estable durante mucho más de un año. Por otra parte, se puede obtener hasta un nivel de pureza adecuado para uso farmacéutico. La conversión del hidrato sólido en la sal de hidrobromuro medicinalmente útil se puede lograr a través de una transformación fácil.

De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un hidrato sólido estable de darifenacina. Se ha observado mediante cristalografía de rayos X que el hidrato de la invención se puede aislar como un compuesto que posee una estequiometría de 1:0, 6 a 1:1 de darifenacina:agua.

Más particularmente, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (IX) :

En una realización preferida, un compuesto de fórmula (IX) se caracteriza por un espectro infrarrojo, desarrollado usando ATR (reflectancia total atenuada) de una sola reflexión, que muestra bandas de absorción significativas a 10

vmáx. (cm-1) : 3625, 3516, 3440, 2948, 2806, 1699, 1622, 1597, 1578, 1488, 1471, 1445, 1378, 1353, 1325, 1312, 1280, 1242, 1196, 1152, 1119, 1102, 1086, 1024, 981, 939, 925, 900.

El compuesto de fórmula (IX) también se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X del polvo obtenido usando radiación de cobre (A = 0, 15405 nm) que muestra picos principales a 8, 39, 10, 519, 13, 272, 13, 693, 15, 908, 16, 289, 16, 855, 19, 637, 21, 135, 21, 55, 21, 722, 23, 006 y 26, 284 grados 28.

Se caracteriza además por su curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que muestra una endoterma intensa a 101°C a una velocidad de barrido de 20°C/min.

Se realizó espectroscopía infrarroja usando un espectrómetro FT-IR Nicolet Avatar 360. Las muestras se desarrollaron usando ATR (reflectancia total atenuada) de una sola reflexión con el espectrómetro barriendo en un intervalo espectral de 650 cm-1 a 4000 cm-1.

Los datos de PXRD se obtuvieron usando un difractómetro de rayos X del polvo SIEMENS D5000 equipado con un cargador de muestras automático, un goniómetro 8-8, ranuras de divergencia de rayos automáticas, un monocromador secundario y un contador de centelleo. Las muestras se prepararon para el análisis rellenando el polvo en soportes para especímenes de pastilla de silicio. Cada espécimen se hizo girar mientras se irradiaba con rayos X de cobre K-a1 (longitud de onda = 1, 5406 angstroms) con el tubo de rayos X manejado a 40 kV/40 mA. Los análisis se realizaron con el goniómetro que funcionaba en modo de barrido por etapas ajustado para un conteo de 5 segundos por etapa de 0, 02°a lo largo de un interv alo de dos 8 de 2° a 45°.

La DSC se realizó usando un instrumento Perkin Elmer DSC-7 equipado con un cambiador de muestras automático. Aproximadamente 3 mg de muestra se pesaron exactamente en un recipiente de aluminio de 50 microlitros y se cerró con una tapa de bordes fruncidos perforada. Las muestras se calentaron a 20°C/min. a lo largo de un intervalo de 40°C a 250°C con una purga de nitrógeno gaseoso.

La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un hidrato de la invención, según se describe anteriormente, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Adicionalmente, la invención proporciona el uso de un hidrato de la invención, según se describe anteriormente, o de una composición farmacéutica que comprende un hidrato de la invención, según se describe anteriormente, como un medicamento.

Además, la invención también proporciona el uso de un hidrato de la invención, según se describe anteriormente, o de una composición farmacéutica que comprende un hidrato de la invención, según se describe anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de una afección médica para la que está indicado un antagonista de receptores muscarínicos. Tales afecciones son síndrome del intestino irritable, enfermedad diverticular, aclasia esofágica, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, vejiga hiperactiva (incluyendo síntomas de incontinencia, urgencia y frecuencia) , incontinencia urinaria, urgencia urinaria neurogénica o polaquiuria, tratamiento de un trastorno funcional de la vejiga, pérdidas de orina, micción dolorosa o difícil provocada por vejiga neurogénica, vejiga espástica o hipertónica, síndrome de vejiga disfuncional, trastornos gastrointestinales incluyendo hiperactividad gastrointestinal, y efecto relajante sobre células del músculo liso intestinal.

También se proporciona mediante la invención un método para el tratamiento de un mamífero para curar o prevenir una afección médica para la que está indicado un antagonista de receptores muscarínicos, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un hidrato de la invención, según se describe anteriormente, o una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende un hidrato de la invención, según se describe anteriormente.

La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un hidrato de la invención, según se describe anteriormente. Una variación isotópica de un hidrato de la invención, según se describe anteriormente, se define como una en la que al menos un átomo se reemplaza por un átomos que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica habitualmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en un hidrato de la invención, según se describe anteriormente, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O y 18O, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de un hidrato de la invención, según se describe anteriormente, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora un isótopo radiactivo tal como 3H o 14C, son útiles en estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir 3H, y de carbono 14, es decir 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y facilidad de detección. Además, la sustitución por isótopos tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos y de ahí que puedan preferirse en algunas circunstancias.... [Seguir leyendo]

1. Un hidrato sólido estable de darifenacina, que posee una estequiometría de 1:0, 6 a 1:1 de darifenacina: agua, y que tiene la fórmula (IX) :

y caracterizado por un patrón de difracción de rayos X del polvo obtenido usando radicación de cobre (X = 0, 15405 nm) que muestra picos principales a 8, 39, 10, 519, 13, 272, 13, 693, 15, 908, 16, 289, 16, 855, 19, 637, 21, 135, 21, 55, 21, 722, 23, 006 y 26, 284 grados 28.

2. Un hidrato según la reivindicación 1, que se caracteriza por un espectro infrarrojo, desarrollado usando ATR (reflectancia total atenuada) de una sola reflexión, que muestra bandas de absorción significativas a vmáx. (cm-1) : 3625, 3516, 3440, 2948, 2806, 1699, 1622, 1597, 1578, 1488, 1471, 1445, 1378, 1353, 1325, 1312, 1280, 1242, 1196, 1152, 1119, 1102, 1086, 1024, 981, 939, 925, 900.

3. Un hidrato según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, que se caracteriza por una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que muestra una endoterma intensa a 101°C a una velocidad de barrido de 20°C/ min.

4. Una composición farmacéutica que comprende un hidrato según cualquiera de las reivindicaciones precedentes junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Un hidrato según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 3, para el uso como un medicamento.

6. El uso de un hidrato según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de una afección médica para la que está indicado un antagonista de receptores muscarínicos, en el que dicha afección médica se selecciona de síndrome del intestino irritable, enfermedad diverticular, aclasia esofágica, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, vejiga hiperactiva (incluyendo síntomas de incontinencia, urgencia y frecuencia) , incontinencia urinaria, urgencia urinaria neurogénica

o polaquiuria, tratamiento de un trastorno funcional de la vejiga, pérdidas de orina, micción dolorosa o difícil provocada por vejiga neurogénica, vejiga espástica o hipertónica, síndrome de vejiga disfuncional, trastornos gastrointestinales incluyendo hiperactividad gastrointestinal, y efecto relajante sobre células del músculo liso intestinal.

7. Un uso según la reivindicación 6, en el que dicho medicamento es adecuado para la administración transdérmica tópica.

8. Un uso según la reivindicación 6, en el que dicho medicamento es adecuado para la administración bucal.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el uso en un método de tratamiento de un mamífero para curar o prevenir una afección médica para la que está indicado un antagonista de receptores muscarínicos, en el que dicha afección médica se selecciona de síndrome del intestino irritable, enfermedad diverticular, aclasia esofágica, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, vejiga hiperactiva (incluyendo síntomas de incontinencia, urgencia y frecuencia) , incontinencia urinaria, urgencia urinaria neurogénica

o polaquiuria, tratamiento de un trastorno funcional de la vejiga, pérdidas de orina, micción dolorosa o difícil provocada por vejiga neurogénica, vejiga espástica o hipertónica, síndrome de vejiga disfuncional, trastornos gastrointestinales incluyendo hiperactividad gastrointestinal, y efecto relajante sobre células del músculo liso intestinal.

10. Un procedimiento para proporcionar un hidrato, según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma farmacéuticamente pura, que comprende someter (S) -2-{1-[2- (2, 3-dihidrobenzofuran-5-il) etil]-3-pirrolidinil}-2, 2difenilacetamida a un tratamiento con resina de intercambio iónico seguido por conversión en un solvato de tolueno que a su vez se convierte en dicho hidrato.

11. Un procedimiento según la reivindicación 10, que incluye además la etapa de convertir el hidrato en una sal de

adición de ácido de (S) -2-{1-[2- (2, 3-dihidrobenzofuran-5-il) etil]-3-pirrolidinil}-2, 2-difenilacetamida.

12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que dicha sal de adición de ácido es la sal de hidrobromuro.