Inhibidores de virus de hepatitis C.

Un compuesto de fórmula (I)

o una de sus sales aceptables farmacéuticamente,

en la que

L se encuentra ausente o -C(O)-;

R1 es heteroarilo o heterociclo en el que heteroarilo y heterociclilo se encuentran sustituidos de manera opcionalcon uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alcoxi,alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilo, alquilsulfanilo, arilo, arilalcoxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo,haloalcoxi, haloalquilo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heterociclilo, hidroxi, mercapto, -NRaRb10 ,(NRaRb)alquilo y (NRcRd)carbonilo;

R2 es seleccionado entre hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilaminoalquilo,aminoalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo; dialquilaminoalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo,heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R3 es R515 -NH-C-(O)-;

R4 es seleccionado entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, cicloalquilo, haloalquenilo y haloalquilo; R5 esseleccionado entre alquilo, arilo, arilalquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, haloalcoxialquilo,haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterciclilo y heterociclilalquilo;

uno de Ra y Rb es seleccionado entre hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo,arilalquilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, formilo y (NRcRd )carbonilo y el otro es seleccionado entrehidrógeno, alquilo y cicloalquilo;

Rc y Rd están seleccionados cada uno de forma independiente entre hidrógeno y alquilo; yW es -NH-SOn-R6, en la que n es 1 ó 2 y R6 es seleccionado entre alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo,heteroarilo, heterociclilo y

-NRaRb .

Inhibidores de virus de hepatitis C

La presente invención divulga de manera general compuestos antivíricos, y de manera más específica está destinada a compuestos que inhiben la función de la proteasa NS3 (también denominada en el presente documento "proteasa de serina") codificada por el virus de la Hepatitis C (HCV) , composiciones que comprenden dichos compuestos, y procedimientos para inhibir la función de la proteasa NS3.

HCV es un patógeno humano principal, que infecta a una población estimada de 170 millones de personas en todo el mundo - aproximadamente cinco veces el número infectado por el virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una fracción sustancial de los presentes individuos infectados por HCV desarrollan enfermedades hepáticas con evolución grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G.M.; Walker, B. D.N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52) .

En la actualidad la terapia de HCV más eficaz emplea una combinación de alfa-interferón y ribavirina, que conduce a una eficacia sostenida en el 40 % de los pacientes. (Poynard, T. y col. Lancet 1998, 352, 1426-1432) . Resultados clínicos recientes demuestran que el alfa-interferón pegilado resulta superior al alfa-interferón no modificado desde el punto de vista de monoterapia (Zeuzem, S. y col. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672) . No obstante, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de alfa-interferón pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de pacientes no presentan una reducción sostenida de la carga vírica. De este modo, existe una necesidad clara y no satisfecha de desarrollar sustancias terapéuticas eficaces para el tratamiento de la infección por HCV.

HCV es un virus de ARN catenario positivo. En base a una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la similitud extensiva en la región 5` no sometida a traslación, HCV ha sido clasificado como un gen separado de la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae presentan viriones con envoltura que contienen un genoma de ARN catenario positivo que codifica todas las proteínas conocidas específicas del virus por medio de traslación de un marco de lectura único, abierto y no interrumpido.

Se encuentra heterogeneidad considerable dentro del nucleótido y de la secuencia de aminoácidos codificada a lo largo de todo el genoma de HCV. Se han caracterizado seis genotipos principales, y se han descrito más de cincuenta subtipos. Los genotipos principales de HCV difieren en su distribución en todo el mundo, y la importancia clínica de la heterogeneidad genética de HCV sigue siendo difícil de conseguir a pesar de los numerosos estudios del posible efecto de los genotipos sobre la patogénesis y la terapia.

El genoma de ARN de HCV de cadena sencilla presenta una longitud de aproximadamente 9500 nucleótidos y tiene un marco de lectura abierto y único (ORF) que codifica una poliproteína grande sencilla de aproximadamente 3000 aminoácidos. En células infectadas, la presente poliproteína se encuentra escindida en múltiples sitios por medio de las proteasas celulares y víricas, para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS) . En el caso de HCV, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) se lleva a cabo por parte de dos proteasas víricas. La primera provoca escisión en la unión NS2-NS3; la segunda es una proteasa de serina presente en el interior de la región N-terminal de NS3 y actúa como mediador en todas las escisiones posteriores aguas abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para los restantes sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. Parece que la proteína NS4A sirve para múltiples funciones, actuando como cofactor para la proteasa NS3 y posiblemente contribuyendo en la localización de membrana de NS3 y otros componentes de la replicasa vírica. La formación compleja de la proteína NS3 con la NS4A resulta esencial para el procesado eficaz de poliproteína, mejorando la escisión proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también exhibe actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B es una ARN polimerasa que depende de ARN que se encuentra implicada en la replicación de HCV.

En J. Met. Chem. 2004, 47, 6584-6594 se divulgan compuestos de tripéptido que son inhibidores potentes y específicos de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C. Se ha comprobado que los inhibidores que contienen un resto de urea N terminal se unen de la manera más eficaz a la enzima.

El documento de EE.UU. 2002/0111313 divulga compuestos de tripéptido que son inhibidores del virus de la hepatitis C mientras que el documento WO 2006/007700 divulga dipéptidos inhibidores de hepatitis C.

Un primer aspecto de la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I)

o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en la que L se encuentra ausente o -C (O) -; R1 es heteroarilo o heterociclo en el que heteroarilo y heterociclilo se encuentran sustituidos de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis sustituyentes seleccionados de forma independienteos entre alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilo, alquilsulfanilo, arilo, arilalcoxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heterociclilo, hidroxi, mercapto, -NRaRb, (NRaRb) alquilo y (NRcRd) carbonilo; R2 es seleccionado entre hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilaminoalquilo, aminoalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo; dialquilaminoalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R3 es R5-NH-C- (O) -; R4 es seleccionado entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, cicloalquilo, haloalquenilo y haloalquilo; R5 es seleccionado entre alquilo, arilo, arilalquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterciclilo y heterociclilalquilo; uno de Ra y Rb es seleccionado entre hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, formilo y (NRcRd) carbonilo y el otro es seleccionado entre hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; Rc y Rd están seleccionados cada uno de forma independiente entre hidrógeno y alquilo; y W es -NH-SOn-R6, en la que N es 1 ó 2 y R6 es seleccionado entre alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heteroarilo, heterociclilo y NRaRb. En una realización del primer aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que R3 es R5-NH-C- (O) -; W es -NH-SOn-R6, y L es -C (O) -. En otra realización del primer aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que R3 es R5-NH-C- (O) -; W es -NH-SOn-R6, L es -C (O) -; y R1 es

en la que R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilo, alquilsulfanilo, arilo, arilalcoxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heterociclilo, hidroxi, mercapto, -NRaRb, (NRaRb) alquilo y (NRcRd) carbonilo. En otra realización del primer aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que R3 es R5-NH-C- (O) -; W es -NH-SOn-R6, L es -C (O) -; y R1 es

en la que uno de R7, R8, R9, R10, R11 y R12 es halo y el resto son hidrógeno.

En otra realización del primer aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que R3 es R5-NH-C- (O) -; W es -NH-SOn-R6, L se encuentra ausente.

En otra realización del primer aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que R3 es R5-NH-C- (O) -; W es -NH-SOn-R6 ; L se encuentra ausente y R1 es

en la que R7, R8, R9 y R10 son seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilo, alquilsulfanilo, arilo, arilalcoxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heterociclilo, hidroxi, mercapto, NRaRb, (NR3Rb) alquilo y (NRcRd) carbonilo.

En otra realización del primer aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que R3 es R5-NH-C- (O) -; W es -NH-SOn-R6, L es -C (O) -; y R1 es

en la que

1. Un compuesto de fórmula (I)

(I)

o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en la que L se encuentra ausente o -C (O) -; R1 es heteroarilo o heterociclo en el que heteroarilo y heterociclilo se encuentran sustituidos de manera opcional con uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilo, alquilsulfanilo, arilo, arilalcoxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heterociclilo, hidroxi, mercapto, -NRaRb, (NRaRb) alquilo y (NRcRd) carbonilo; R2 es seleccionado entre hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilaminoalquilo, aminoalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo; dialquilaminoalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R3 es R5-NH-C- (O) -; R4 es seleccionado entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, cicloalquilo, haloalquenilo y haloalquilo; R5 es seleccionado entre alquilo, arilo, arilalquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterciclilo y heterociclilalquilo; uno de Ra y Rb es seleccionado entre hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, formilo y (NRcRd) carbonilo y el otro es seleccionado entre hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; Rc y Rd están seleccionados cada uno de forma independiente entre hidrógeno y alquilo; y W es -NH-SOn-R6, en la que n es 1 ó 2 y R6 es seleccionado entre alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heteroarilo, heterociclilo y -NRaRb.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que L es -C (O) -.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es

en la que R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilo, alquilsulfanilo, arilo, arilalcoxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heterociclilo, hidroxi, mercapto, -NRaRb, (NRaRb) alquilo y (NRcRd) carbonilo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que uno de R7, R8, R9, R10, R11 y R12 es halo y el resto son hidrógeno.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que L se encuentra ausente.

6. El compuesto de la reivindicación 5 en el que R1 es

en la que R7, R8, R9 y R10 son seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilo, alquilsulfanilo, arilo, arilalcoxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heterociclilo, hidroxi, mercapto, NRaRb, (NRaRb) alquilo y (NRcRd) carbonilo.

7. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R1 es

en la que X es seleccionado entre N y CR12;

Y es seleccionado entre N y CH; y R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilo, alquilsulfanilo, arilo, arilalcoxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heterociclilo, hidroxi, mercapto, -NRaRb, (NRaRb) alquilo y (NRcRd) carbonilo.

8. Un compuesto de fórmula (II)

o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en la que R1 es seleccionado entre

L se encuentra ausente o -C (O) -; X es seleccionado entre N y CR12; Y es seleccionado entre N y CH; y R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son seleccionados cada uno de forma independiente entre hidrógeno, alcoxi, arilo, halo

y heteroarilo; R2 es seleccionado entre alcoxialquilo, alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo y heteroarilalquilo; R3 es R5-NH-C (O) -; R4 es alquenilo o alquilo; R5 es seleccionado entre alquenilo, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilalquilo; R6 es seleccionado entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo y -NRaRb; y Ra y Rb son alquilo.

9. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

10. La composición de acuerdo con la reivindicación 9 que además comprende un interferón y ribavirina.

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 9 que además comprende un segundo compuesto que tiene actividad anti-HCV.

12. La composición de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el segundo compuesto que tiene actividad anti-HCV es un interferón.

13. La composición de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el interferón es seleccionado entre interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A e interferón tau lifnoblastoide.

14. La composición de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el segundo compuesto que presenta actividad anti-HCV es seleccionado entre interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que mejora el desarrollo de un agente de ayuda de respuesta celular T de tipo 1, ARN interferente, ARN de antisentido, imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosin 5´-monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.

15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en un procedimiento de inhibición de la función de Serina proteasa HCV.

16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el procedimiento de tratamiento de la infección por HCV en un paciente.

17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que el compuesto resulta eficaz para inhibir la función de la Serina proteasa HCV,

18. El compuesto de la reivindicación 17, que además comprende el uso de un segundo compuesto que tiene actividad anti-HCV antes de, después de o de manera simultánea con, el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

19. El compuesto de la reivindicación 18, en el que el segundo compuesto que tiene actividad anti-HCV es un interferón.

20. El compuesto de la reivindicación 19, en el que el interferón es seleccionado entre interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A e interferón tau de linfoblástido.

21. El compuesto de la reivindicación 18, en el que el segundo compuesto que presenta actividad anti-HCV es seleccionado entre interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que mejora el desarrollo de un agente de ayuda de respuesta celular T de tipo 1, ARN interferente, ARN de antisentido, imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosin 5´-monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.