Un compuesto de fórmula (I):

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

donde:

El anillo A se selecciona del grupo que consiste en:

donde un átomo de nitrógeno del anillo A está opcionalmente oxidado;

X es -CH2-, -CHF-, -CF2, -NH- u -O-;

Y es -O-, -S- o -C(Rm)(Rn)-;

cada Rh es independientemente hidrógeno, halo, -CN, -OH, -O-(C1-4 alifático), -NH2, -NH-(C1-4 alifático), -N(C1-4 alifático)2, -SH, -S-(C1-4 alifático) o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido;

Rj es hidrógeno, -OR5, -SR6, -N(R4)2 o un grupo alifático, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido;

Rk es hidrógeno, halo, -OR5, -SR6, -N(R4)2 o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido;

Rm es hidrógeno, fluoro, -N(R4)2 o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido, y Rn es hidrógeno, fluoro o un 20 grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido, o Rm y Rn juntos forman ≥ O o ≥ C(R5)2;

R1 es hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, yodo, -NR7R8, -R9, -SH, -SCH3, -S-R10, -OH, -OCH3 o -O-R11;

R2 es hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, yodo, -N(R6)2, -CN, -O-(C1-4 alifático), -OH, -SR6, o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido;

R3a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, -CN, -N3, hidroxi, -OR21, -NH2, -NH(R21), -25 N(H)CO2R21, -N(H)C(O)R21, -CON(H)R21, -C(O)R5, -OC(O)N(H)R21, -OC(O)R21, -OC(O)OR21, -C1-4 fluoroalifático o un -C1-4 alifático opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x o -C(O)N(R4x)(R4y);

R3b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático y C1-4 fluoroalifático.

Inhibidores de las enzimas activadoras E1.

Solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica prioridad frente a la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos 60/650, 433 presentada el 4 de febrero de 2005, cuyo contenido se incorpora por referencia en su totalidad.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de diversos trastornos, particularmente trastornos de proliferación celular, inclusive distintos tipos de cáncer, y trastornos inflamatorios. En particular, la invención proporciona compuestos que inhiben la actividad de las enzimas activadoras de tipo E1.

Antecedentes de la invención

La modificación post-traduccional de las proteínas por las moléculas similares a la ubiquitina (ubl) es un proceso regulador importante dentro de las células, que desempeña papeles claves en el control de muchos procesos biológicos que incluyen la división celular, la señalización celular y la respuesta inmunitaria. Las ubl son proteínas pequeñas unidas covalentemente a una lisina en la proteína diana a través de una unión isopéptídica con una glicina C-terminal de la ubl. La molécula similar a la ubiquitina altera la superficie molecular de la proteína diana y puede afectar propiedades como las interacciones proteína-proteína, la actividad enzimática, la estabilidad y la localización celular de la diana.

La ubiquitina y otras ubl son activadas por una enzima específica E1 que cataliza la formación de un producto intermedio acil-adenilato con la glicina C-terminal de la ubl. La molécula ubl activada se transfiere después al residuo de cisteína catalítico dentro de la enzima E1 a través de la formación de un enlace de tioéster intermedio. El producto intermedio E1-ubl y una E2 asociada, producen un intercambio de tioéster donde la ubl se transfiere al sitio activo cisteína de la E2. Después la ubl se conjuga con la proteína diana, o bien directamente o conjuntamente con una ligasa E3, a través de la formación de un enlace isopeptídico con el grupo amino de una cadena lateral de lisina en la proteína diana.

La consecuencia biológica de la modificación por ubl depende de la diana en cuestión. La ubiquitina es la mejor caracterizada de las ubl y una consecuencia de la modificación por ubiquitinación es la degradación de las proteínas poliubiquitinadas por el proteasoma 26S. La ubiquitina se conjuga a sus proteínas diana a través de una cascada enzimática que involucra a su enzima activadora E1 específica, Uba1 (enzima activadora de ubiquitina, UAE) , una enzima de conjugación de la familia de las E2, y una ubiquitina ligasa de las clases RING o HECT de las E3. Véase, Huang et al., Oncogene.23:1958-71 (2004) . La especificidad por la diana es controlada por la combinación particular de proteínas E2 y E3; en la actualidad se conocen >40 E2 y>100 E3. Además de la ubiquitina, existen al menos 10 proteínas similares a la ubiquitina, que se cree que cada una es activada por una enzima activadora E1 específica y procesada a través de rutas de conjugación de fase posterior similares pero distintas. Otras ubl para las cuales se han identificado enzimas activadoras E1 incluyen Nedd8 (APPBP1-Uba3) , ISG15 (UBE1L) y la familia SUMO (Aosl-Uba2) .

La ubl Nedd8 es activada por el heterodímero Nedd8-enzima activadora (APPBP1-Uba3) (NAE) y es transferida a una única E2 (Ubc12) , lo que resulte en último término en la unión a proteínas culina. La función de la nedilación es la activación de las ubiquitina ligasas basadas en culina implicadas en la ubiquitinación y por consiguiente en el recambio de muchos ciclos celulares y proteínas de señalización celular, incluidas p27 y I-κB. Véase Pan et al., Oncogene. 23:1985-97, (2004) . La ubl SUMO es activada por el heterodímero sumo-enzima activadora (Aos1-Uba2) (SAE) y es transferida a una única E2 (Ubc9) , seguido de la coordinación con múltiples ligasas E3, lo que resulta en último término en la sumoilación de las proteínas diana. La modificación por sumo puede afectar la localización celular de las proteínas diana y las proteínas modificadas por los integrantes de la familia SUMO están involucradas en el transporte nuclear, la transducción de la señal y la respuesta al estrés. Véase Seeler y Dejean, Nat Rev Mol Cell Biol. 4:690-9, (2003) . La función de la sumoilación incluye la activación de las vías de señalización celular (por ej., señalización por citocina, WNT, factor de crecimiento y hormona esteroidea) implicadas en la regulación de la transcripción; así como las vías implicadas en el control de la integridad genómica ( p. ej., la replicación del ADN, la respuesta al daño del ADN, la recombinación y la reparación) . Véase Muller et al, Oncogene. 23:1998-2006, (2004) . Existen otras ubl ( p. ej., ISG15, FAT10, Apg12p) cuyas funciones biológicas están todavía en investigación.

Una vía particular de importancia que es regulada a través de las actividades de la enzima activadora E1 es la vía de ubiquitina-proteasoma (UPP) . Como se trató antes, las enzima UAE y NAE regulan la UPP en dos pasos diferentes en la cascada de ubiquitina. UAE activa la ubiquitina en el primer paso de la cascada, en tanto NAE, a través de la activación de Nedd8, es responsable por la activación de las ligasas basadas en culina, las cuales a su vez son necesarias para la transferencia final de la ubiquitina a ciertas proteínas diana. Una vía UPP funcional es necesaria para el mantenimiento normal de la célula. La UPP tiene un papel fundamental en el recambio de muchas proteínas

reguladoras clave implicadas en la transcripción, el progreso del ciclo celular y la apoptosis, todas las cuales son importantes en estados patológicos, incluidas las células tumorales. Véase, e.g., King et al., Science 274:1652-1659 (1996) ; Vorhees et al., Clin. Cancer Res., 9: 6316-6325 (2003) ; y Adams et al., Nat. Rev. Cancer, 4: 349-360 (2004) . Las células en proliferación son particularmente sensibles a la inhibición de la UPP. Véase, Drexler, Proc. Natl. 5 Acad. Sci., USA 94: 855-860 (1977) . El papel de la vía UPP en la oncogenia ha conducido a la investigación de la inhibición del proteasoma como una posible terapia anticancerígena. Por ejemplo, la modulación de la vía UPP mediante inhibición del proteasoma 26S por VELCADE® (bortezomib) ha demostrado ser un tratamiento eficaz en ciertos tipos de cáncer y está aprobado para el tratamiento de recidiva de mieloma múltiple y mieloma múltiple resistente. Los ejemplos de proteínas cuyos niveles son controlados por ubiquitina ligasas basadas en culina que 10 están en un paso posterior de la actividad de NAE y UAE incluyen el inhibidor de las CDK, p27Kip1, y el inhibidor de NFκB, IκB. Véase, Podust et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 97: 4579-4584, (2000) , y Read et al., Mol. Cell Biol., 20: 2326-2333, (2000) . Se espera que la inhibición de la degradación de p27 bloquee la evolución de las células a través de las fases G1 y S del ciclo celular. Interferir con la degradación de IκB debería evitar la localización nuclear de NFκB, la transcripción de diversos genes dependientes de NF-κB asociados con el fenotipo maligno y la resistencia a 15 las terapias citotóxicas estándar. Además, NF-κB desempeña un papel fundamental en la expresión de varios mediadores proinflamatorios, lo que implica un papel de dichos inhibidores en enfermedades inflamatorias. Por otra parte, la inhibición de UPP ha sido implicada como una diana útil para otros tratamientos, como de trastornos inflamatorios, que incluyen por ejemplo artritis reumatoide, asma, esclerosis múltiple, psoriasis y lesión por reperfusión; trastornos neurodegenerativos, como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trastornos 20 por expansión de trinucleótidos repetidos; dolor neuropático; trastornos isquémicos por ejemplo accidente cardiovascular, infarto, trastornos renales y caquexia. Véase, p. ej., Elliott y Ross, Am J Clin Pathol. 116:637-46 (2001) ; Elliott et al., J Mol Med. 81:235-45 (2003) ; Tarlac y Storey, J. Neurosci. Res. 74: 406-416 (2003) ; Mori et al., Neuropath. Appl. Neurobiol., 31: 53-61 (2005) ; Manning, Curr Pain Headache Rep. 8: 192-8 (2004) ; Dawson y Dawson, Science 302: 819-822 (2003) ; Kukan, J Physiol Phannacol. 55: 3-15 (2004) ; Wojcik y DiNapoli, Stroke.

25 35:1506-18 (2004) ; Lazarus et al., Am J Physiol. 27:E332-41 (1999) .

Apuntar a las enzimas activadoras E1 proporciona una oportunidad única de interferir con diversas vías bioquímicas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

El anillo A se selecciona del grupo que consiste en:

donde un átomo de nitrógeno del anillo A está opcionalmente oxidado; X es -CH2-, -CHF-, -CF2, -NH- u -O-;

Y es -O-, -S- o -C (Rm) (Rn) -; cada Rh es independientemente hidrógeno, halo, -CN, -OH, -O- (C1-4 alifático) , -NH2, -NH- (C1-4 alifático) , -N (C1-4 alifático) 2, -SH, -S- (C1-4 alifático) o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido; Rj es hidrógeno, -OR5, -SR6, -N (R4) 2 o un grupo alifático, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; Rk es hidrógeno, halo, -OR5, -SR6, -N (R4) 2 o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido;

Rm es hidrógeno, fluoro, -N (R4) 2 o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido, y Rn es hidrógeno, fluoro o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido, o Rm y Rn juntos forman = O o = C (R5) 2;

R1 es hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, yodo, -NR7R8, -R9, -SH, -SCH3, -S-R10, -OH, -OCH3 o -O-R11; R2 es hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, yodo, -N (R6) 2, -CN, -O- (C1-4 alifático) , -OH, -SR6, o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido;

R3a

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, -CN, -N3, hidroxi, -OR21, -NH2, -NH (R21) , N (H) CO2R21, -N (H) C (O) R21, -CON (H) R21, -C (O) R5, -OC (O) N (H) R21, -OC (O) R21, -OC (O) OR21, -C1-4 fluoroalifático o un -C1-4 alifático opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OR5x, -N (R4x) (R4y) , -CO2R5x o -C (O) N (R4x) (R4y) ;

R3b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático y C1-4 fluoroalifático;

R3c

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, -CN, -N3, hidroxi, -OR21, -NH2, -NH (R21) , N (H) CO2R21, -N (H) C (O) R21, -CON (H) R21, -OC (O) N (H) R21, -OC (O) R21, -OC (O) OR21, -C1-4 fluoroalifático o un -C1-4 alifático opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OR5x, -N (R4x) (R4y) , -CO2R5x o -C (O) N (R4x) (R4y) ;

R3d se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático y C1-4 fluoroalifático;

cada R4 es independientemente hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático o C1-4 fluoroalifático; o dos R4, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 átomos; o un R4, junto con R5 y los átomos de carbono intervinientes, forman un anillo espirocíclico de 3 a 6 átomos; o dos R4 juntos forman = O;

R5 es hidrógeno o C1-4 alifático; o R5 junto con un R4 y los átomos de carbono intervinientes, forman un anillo espirocíclico de 3 a 6 átomos;

R5' es hidrógeno o C1-4 alifático;

cada R6 es independientemente hidrógeno o C1-4 alifático;

R7 es un grupo C1-10 alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido;

R8 es hidrógeno o C1-4 alifático;

R9 es -V-Z-R12a, -V-Z-R12b, -R12c o un grupo alifático, arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; donde el grupo heteroarilo está unido a un átomo de carbono;

R10 es un C2-10 alifático sin sustituir, un C1-10 alifático sustituido, o un arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido;

R11 es un C2-10 alifático sin sustituir, un C1-10 alifático sustituido, o un arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido;

R4x es hidrógeno, C1-4 alquilo, C1-4 fluoroalquilo o C6-10 ar (C1-4) alquilo, cuyo residuo arilo puede estar opcionalmente sustituido;

R4y es hidrógeno, C1-4 alquilo, C1-4 fluoroalquilo, C6-10 ar (C1-4) alquilo, cuyo residuo arilo puede estar opcionalmente sustituido, o un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo de 5 o 6 átomos, opcionalmente sustituido; o

R4x

y R4y junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 átomos opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente entre N, O y S;

cada R5x es independientemente hidrógeno, C1-4 alquilo, C1-4 fluoroalquilo o un C6-C10 arilo o C6-10 ar (C1-4) alquilo, opcionalmente sustituido;

V es -S (O) 2-, -S (O) -, -C (O) O-, -C (O) -, -C (NR13) = N-, -C ( = N (R13) ) -N (R13) -, -C (OR11) = N-, -CON (R13) -, -N (R13) C (O) -, -N (R13) C (O) N (R13) -, -N (R13) S (O) 2-, -N (R13) SO2-N (R13) -, -N (R13) CO2-, -SO2N (R13) -, -OC (O) -, -OC (O) O-, OC (O) N (R13) -, -N (R13) -N (R13) -;

Z es una cadena C1-6 alquileno, opcionalmente sustituida, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C (R13) = (R13) -, -C≡-C-, -O-, -S-, -N (R13) -, -N (R13) CO-, -N (R13) CO2-, -C (O) N (R13) -, -C (O) -, -C (O) -C (O) -, -CO2-, -OC (O) -, -OC (O) O-, -N (R13) C (O) N (R13) -, -N (R13) N (R13) -, -OC (O) N (R13) -, -S (O) -, -S (O) 2-, -N (R13) S (O) 2-, -S (O) 2N (R13) -;

R12a es un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático, opcionalmente sustituido;

R12b es halo, -NO2, -CN, -OR14, -SR15, -N (R16) 2, -N (R16) C (O) R15, -N (R16) C (O) N (R16) 2, -N (R16) CO2R14, -O-CO2-R14, OC (O) N (R16) 2, -OC (O) R14, -N (R16) -N (R16) 2, -N (R16) -OR15, -N (R16) S (O) 2R15 o -N (R16) SO2-N (R16) 2, -C (R14) = C (R14) 2, C≡C-R14, -S (O) R15, -SO2R15, -SO2-N (R16) 2, -C (R14) = N-OR14, -CO2R14, -C (O) -C (O) R14, -C (O) R14, -C (O) N (R16) 2, -C ( = NR16) -N (R16) 2 o -C ( = NR16) -OR14;

R12c es -NO2, -CN, -S (O) R15, -SO2R15, -SO2-N (R16) 2, -C (R14) = N-OR14, -N (R16) C (O) R15, -N (R16) C (O) N (R16) 2, -O-CO2-R14-, -OC (O) N (R16) 2, -OC (O) R14, -CO2R14, -C (O) -C (O) R14, -C (O) R14, -C (O) N (R16) 2, -C ( = NR16) -N (R16) 2, -C ( = NR16) -OR14, -N (R16) -N (R16) 2, -N (R16) -OR15 -N (R16) S (O) 2R15 o -N (R16) SO2-N (R16) 2;

cada R13 es independientemente hidrógeno, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido;

cada R14 es independientemente hidrógeno, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido;

cada R15 es independientemente un grupo alifático o arilo, opcionalmente sustituido;

cada R16 es independientemente un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; o dos R16 en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterociclilo de cinco a ocho átomos opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno, cero a dos heteroátomos adicionales en el anillo, seleccionados del grupo que consiste en N, O y S;

cada R21 es independientemente un grupo C1-10 alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; y

m es 1, 2 o 3; y

donde:

en cada enumeración de arilo opcionalmente sustituido, el grupo arilo, cuando está sustituido, contiene en un átomo de carbono insaturado, uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -NO2, -CN, -R*, C (R*) =C (R*) 2, -C≡-C-R*, -OR*, -SR°, -S (O) R°, -SO2R°, -SO2N (R+) 2, -N (R+) 2, -NR+C (O) R*, -NR+C (O) N (R+) 2, NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC (O) N (R+) 2, -O-C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) R*, -C (O) N (R+) 2, -C (=NR+) -N (R+) 2, -C (=NR+) -OR*, -N (R+) -N (R+) 2, -N (R+) C (=NR+) -N (R+) 2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N (R+) 2, -P (O) (R*) 2, -P (O) (OR*) 2, -O-P (O) -OR* y -P (O) (NR+) -N (R+) 2;

en cada enumeración de heteroarilo opcionalmente sustituido, el grupo heteroarilo, cuando está sustituido, contiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, si están en un átomo de carbono insaturado, entre halo, -NO2, -CN, -R*, -C (R*) =C (R*) 2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S (O) R°, -SO2R°, -SO2N (R+) 2, -N (R+) 2, -NR+C (O) R*, NR+C (O) N (R+) 2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC (O) N (R+) 2, -O-C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) R*, -C (O) N (R+) 2, C (=NR+) -N (R+) 2, -C (=NR+) -OR*, -N (R+) -N (R+) 2, -N (R+) C (=NR+) -N (R+) 2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N (R+) 2, -P (O) (R*) 2, P (O) (OR*) 2, -O-P (O) -OR* y -P (O) (NR+) -N (R+) 2, y, si están en un átomo de nitrógeno sustituible, entre -R*, -N (R*) 2, -C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*,

- C (O) CH2C (O) R-, -SO2R*, -SO2N (R*) 2, -C (=S) N (R*) 2, -C (=NH) -N (R*) 2 y -NR*SO2R*; y

en cada enumeración de heterociclilo opcionalmente sustituido, el grupo heterociclilo, cuando está sustituido, contiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, si están en un átomo de carbono saturado, entre halo, -NO2, -CN, -R*, -C (R*) = C (R*) 2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S (O) R°, -SO2R°, -SO2N (R+) 2, -N (R+) 2, NR+C (O) R*, -NR+C (O) N (R+) 2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC (O) N (R+) 2, -O-C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) R*, C (O) N (R+) 2, -C ( = NR+) -N (R+) 2, -C ( = NR+) -OR*, -N (R+) -N (R+) 2, -N (R+) C ( = NR+) -N (R+) 2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N (R+) 2, -P (O) (R*) 2, -P (O) (OR*) 2, -O-P (O) -OR* y -P (O) (NR+) -N (R+) 2, = O, = S, = C (R*) 2, = N-N (R+) 2, = N-OR*, = N-NHC (O) R*, = N-NHCO2R°, = N-NHSO2R° y = N-R*, y, si están en un átomo de nitrógeno sustituible, entre -R*, -N (R*) 2, -C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) CH2C (O) R*, -SO2R*, -SO2N (R*) 2, -C ( = S) N (R*) 2, -C ( = NH) -N (R*) 2 y -NR*SO2R*;

en cada enumeración de alifático opcionalmente sustituido, el grupo alifático, cuando está sustituido, contiene en un átomo de carbono saturado uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -NO2, -CN, -R*, -C (R*) = C (R*) 2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S (O) R°, -SO2R°, -SO2N (R+) 2, -N (R+) 2, -NR+C (O) R*, -NR+C (O) N (R+) 2, NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC (O) N (R+) 2, -O-C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) R*, -C (O) N (R+) 2, -C ( = NR+) -N (R+) 2, -C ( = NR+) -OR*, -N (R+) -N (R+) 2, -N (R+) C ( = NR+) -N (R+) 2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N (R+) 2, -P (O) (R*) 2, -P (O) (OR*) 2, -O-P (O) -OR* y -P (O) (NR+) -N (R+) 2, = O, = S, = C (R*) 2, = N-N (R+) 2, = N-OR*, = N-NHC (O) R*, = N-NHCO2R°, = N-NHSO2R° y = N-R*;

donde:

cada vez que aparece R° es independientemente un grupo alifático o arilo;

cada vez que aparece R+, es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, o dos R+ en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo, aromático o no aromático, de cinco a ocho átomos, que tiene además del átomo de nitrógeno, cero a dos heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S; y

cada vez que aparece R*es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo;

siempre que:

si el anillo A es A-i, X es -O-, Y es -O- o -CH2-, R2 es hidrógeno o cloro, R3a es hidroxilo o -OCOR21, R3b es hidrógeno, R3c es hidroxilo o -OCOR21, R3d es hidrógeno, R4 y R5 son, cada uno, hidrógeno, y m es 1; entonces R1 es bromo, fluoro, -NR7R8, -R9, -SR10 o -OR11, R7 es un alifático sustituido, o un arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalifático, heterociclilo, (cicloalifático) alquilo, o (heterociclil) alquilo, opcionalmente sustituido, y R9

no es imidazol sin sustituir; y con la condición además de que el compuesto no sea un compuesto de fórmula (I-A) donde el anillo A es A-i, X es- O-, Y es -O-, R3a es hidroxilo, R3b es hidrógeno, R3c es hidroxilo, R3d es hidrógeno, R4, R5, R5'- Rj y Rk son, cada uno, hidrógeno, m es 1, R1 es hidrógeno y R2 es -NH2 o -SMe.

2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por una o más de las características siguientes:

(a) X es -O-;

(b) Y es -O- o -CH2-;

(c) R3a es -OH;

(d) R3b y R3d son, cada uno, independientemente hidrógeno o C1-4 alifático;

(e) R3c es hidrógeno, fluoro o -OR5;

(f) R5 y R5' son, cada uno, hidrógeno;

(g) cada R4 es hidrógeno;

(h) cada R2 es hidrógeno;

(i) Rh es hidrógeno;

(j) Rj es hidrógeno; y

(k) Rk es hidrógeno, halo o C1-4 alifático.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un compuesto de fórmula (I) :

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: X es -CH2-, -NH- u -O-; Y es -O- o -CH2-; Q es = N- o = CH-; R1 es cloro, bromo, fluoro, yodo, -NR7R8, -R9, -S-R10 o -O-R11; R2 es hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, yodo, -N (R6) 2, -CN, -O- (C1-4 alifático) , -OH, -SR6, o un grupo C1-4 alifático

opcionalmente sustituido; R3a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, -NH2, -C1-4 alifático, fluoro, -CN, -C1-4 fluoroalifático, - OR21, -NH (R21) , -N (H) CO2R21, -N (H) C (O) R21, -CON (H) R21, -OC (O) N (H) R21, -OC (O) R21 y -OC (O) OR21;

R3b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático y C1-4 fluoroalifático;

R3c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, -NH2, -C1-4 alifático, fluoro, -CN, -C1-4 fluoroalifático, -OR21, -NH (R21) , -N (H) CO2R21, -N (H) C (O) R21, -CON (H) R21, -OC (O) N (H) R21, -OC (O) R21 y -OC (O) OR21;

R3d se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático y C1-4 fluoroalifático;

cada R4 es independientemente hidrógeno o C1-4 alifático; o dos R4 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 átomos; o un R4 junto con R5 y los átomos de carbono intervinientes, forman un anillo espirocíclico de 3 a 6 átomos;

R5 es hidrógeno o C1-4 alifático; o R5 junto con un R4 y los átomos de carbono intervinientes, forman un anillo espirocíclico de 3 a 6 átomos;

cada R6 es independientemente hidrógeno o C1-4 alifático; 119

R7 es un grupo C1-10 alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; R8 es hidrógeno o C1-4 alifático; R9 es -V-Z-R12a, -V-Z-R12b, -R12c o un grupo alifático, arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; donde

el grupo heteroarilo está unido a un átomo de carbono; R10 es un C2-10 alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; R11 es un C2-10 alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; V es -S (O) 2-, -S (O) -, -C (O) O-, -C (O) -, -C (NR13) = N-, -C ( = N (R13) ) -N (R13) -, -C (OR11) = N-, -CON (R13) -, -N (R13) C (O) -,

- N (R13) C (O) N (R13) -, -N (R13) S (O) 2-, -N (R13) SO2-N (R13) -, -N (R13) CO2-, -SO2N (R13) -, -OC (O) -, -OC (O) O-,

OC (O) N (R13) -, -N (R13) -N (R13) -; Z es una cadena C1-6 alquileno, opcionalmente sustituida, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C (R13) = (R13) -, -C≡-C-, -O-, -S-, -N (R13) -, -N (R13) CO-, -N (R13) CO2-, -C (O) N (R13) -, -C (O) -, -C (O) - C (O) -, -CO2-, -OC (O) -, -OC (O) O-, -N (R13) C (O) N (R13) -, -N (R13) N (R13) -, -OC (O) N (R13) -, -S (O) -, -S (O) 2-, -N (R13) S (O) 2-, -S (O) 2N (R13) -;

R12a es un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático, opcionalmente sustituido;

R12b es halo, -NO2, -CN, -OR14, -SR15, -N (R16) 2, -N (R16) C (O) R15, -N (R16) C (O) N (R16) 2, -N (R16) CO2R14, -O-CO2-R14, OC (O) N (R16) 2, -OC (O) R14, -N (R16) -N (R16) 2, -N (R16) S (O) 2R15 o -N (R16) SO2-N (R16) 2, -C (R14) = C (R14) 2, -C≡C-R14, S (O) R15, -SO2R15, -SO2-N (R16) 2, -C (R14) = N-OR14, -CO2R14, -C (O) -C (O) R14, -C (O) R14, -C (O) N (R16) 2, -C ( = NR16) N (R16) 2 o -C ( = NR16) -OR14;

R12c es -NO2, -CN, -S (O) R15, -SO2R15, -SO2-N (R16) 2, -C (R14) = N-OR14, -N (R16) C (O) R15, -N (R16) C (O) N (R16) 2, -O-CO2-R14-, -OC (O) N (R16) 2, -OC (O) R14, -CO2R14, -C (O) -C (O) R14, -C (O) R14, -C (O) N (R16) 2, -C ( = NR16) -N (R16) 2, -C ( = NR16) -OR14, -N (R16) -N (R16) 2, -N (R16) S (O) 2R15 o -N (R16) SO2-N (R16) 2;

cada R13 es independientemente hidrógeno, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido;

cada R14 es independientemente hidrógeno, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido;

cada R15 es independientemente un grupo alifático o arilo, opcionalmente sustituido;

cada R16 es independientemente un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; o dos R16 en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterociclilo de cinco a ocho átomos opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno, cero a dos heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; y

cada R21 es independientemente un grupo C1-10 alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido;

siempre que:

si X es -O-, Y es -O- o -CH2-, Q es = N-, R2 es hidrógeno o cloro, R3a es hidroxilo o -OCOR21, R3b es hidrógeno, R3c es hidroxilo o -OCOR21, R3d es hidrógeno, y R4 y R5 son, cada uno, hidrógeno; entonces R1 es bromo, fluoro, -NR7R8, -R9, -SR10 o -OR11, y R7 es un alifático sustituido, o un arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalifático, heterociclilo, (cicloalifático) alquilo o (heterociclil) alquilo, opcionalmente sustituido.

4. El compuesto de la reivindicación 3, caracterizado por una o más de las características (a) a (f) :

(a) R3a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, metoxi, C1-4 alifático, C1-4 fluoroalifático y fluoro;

(b) R3b es hidrógeno;

(c) R3c es hidrógeno o hidroxi;

(d) R3d es hidrógeno;

(e) cada R4 es hidrógeno; y

(f) R5 es hidrógeno.

5. El compuesto de la reivindicación 4, que tiene la fórmula (II-A) o (II-B) :

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto de la reivindicación 4, que tiene la fórmula (III-A) o (III-B) :

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. El compuesto de la reivindicación 4, que tiene la fórmula (IV-A) o (IV-B) :

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (V) :

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

el anillo B es un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 átomos, opcionalmente sustituido, que tiene cero a tres átomos de nitrógeno en el anillo y opcionalmente, otro heteroátomo en el anillo seleccionado entre oxígeno y azufre;

los átomos de carbono sustituibles del anillo B están sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alifático, C1-6 fluoroalifático, halo, -Ra17, - Rb17, -Z17-Ra17 y -Z17-Rb17, o dos sustituyentes adyacentes, junto con los átomos del anillo intervinientes, forman un anillo fusionado de 5 o

6 átomos, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en O, N y S;

Z17

es una cadena C1-6 alquileno opcionalmente sustituida, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C (R14) = C (R14) -, -C≡C-, -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2- , -SO2N (R15) -, -N (R15) -, -N (R15) C (O) -, -NR15C (O) N (R15) -, -N (R15) CO2-, -N (R15) SO2-, -C (O) N (R15) -, -C (O) -, -CO2-, -OC (O) -, -OC (O) O- o -OC (O) N (R15) -, y

donde Z17 o una porción de ésta, forma parte opcionalmente de un anillo de 3-7 átomos;

Cada Ra17 es independientemente un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático, opcionalmente sustituido; y

cada Rb17 es independientemente -NO2, -CN, -C (R14) = C (R14) 2, -C≡C-R14, -OR14, -SR15, -S (O) R15, -SO2R15, SO2N (R16) 2, -N (R16) 2, -NR16C (O) R14, -NR16C (O) N (R16) 2, -NR16CO2R14, -O-CO2R14, -OC (O) N (R16) 2, -O-C (O) R14, -CO2R14, -C (O) R14, -C (O) N (R16) 2, -C (O) N (R16) C ( = NR16) -N (R16) 2, -C ( = NR16) -N (R16) 2, -C ( = NR16) -OR14, -C (R14) = N

30 OR14, -N (R16) C ( = NR16) -N (R16) 2, -N (R16) SO2R15, -N (R16) SO2N (R16) 2.

9. El compuesto de la reivindicación 8, donde el anillo B es un anillo fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -O (C1-3 alquilo) , -CN, -N (R4) 2, -C (O) (C1-3 alquilo) , -CO2H, -CO2 (C1-3 alquilo) , -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-3 alquilo) , -C1-3 alifático, -C1-3 fluoroalifático, -O (C1-3 fluoroalifático) , arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.

10. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es C1-10 alifático, -Z-R12a, -Z-R12b, -L-Z-R12a, -L-Z-R12b, -L-R12a o -L-

R12d

; L es -C (R13) = C (R13) -o -C≡C-; y R12d es -NO2, -CN, -S (O) R15, -SO2R15, -SO2-N (R16) 2, -CO2R14, -C (O) R14 o -C (O) N (R16) .

11. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es -V-R12a, -V-Z-R12a, -V-Z-R12b o -Z-V-R12a .

12. El compuesto de la reivindicación 10, caracterizado por la fórmula (VI) :

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

W1 es -Z-, -L-, -V-, -V-Z- o -Z-V-;

el anillo C es un anillo arilo, cicloalifático, heteroarilo o heterociclilo de 5 o 6 átomos, opcionalmente sustituido, que tiene cero a tres átomos de nitrógeno en el anillo y opcionalmente, otro heteroátomo en el anillo seleccionado entre oxígeno y azufre;

los átomos de carbono sustituibles del anillo C están sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alifático, C1-6 fluoroalifático, halo, -Ra12, - Rb12, -Z12-Ra12 y -Z12-Rb12, o dos sustituyentes adyacentes, junto con los átomos del anillo intervinientes, forman un anillo fusionado de 5 o 6 átomos, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en O, N y S;

Z12

es una cadena C1-6 alquileno opcionalmente sustituida, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C (R14) = C (R14) -, -C≡C-, -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2- , -SO2N (R15) -, -N (R15) -, -N (R15) C (O) -, -NR15C (O) N (R15) -, -N (R15) CO2-, -N (R15) SO2-, -C (O) N (R15) -, -C (O) -, -CO2-, -OC (O) -, -OC (O) O- o -OC (O) N (R15) -, y donde Z12 o una porción de ésta, forma parte opcionalmente de un anillo de 3-7 átomos;

cada Ra12 es independientemente un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático, opcionalmente sustituido; y

cada Rb12 es independientemente -NO2, -CN, -C (R14) = C (R14) 2, -C≡C-R14, -OR14, -SR15, -S (O) R15, -SO2R15, SO2N (R16) 2, -N (R16) 2, -NR16C (O) R14, -NR16C (O) N (R16) 2, -NR16CO2R14, -O-CO2R14, -OC (O) N (R16) 2, -O-C (O) R14, -CO2R14, -C (O) R14, -C (O) N (R16) 2, -C (O) N (R16) C ( = NR16) -N (R16) 2, -C ( = NR16) -N (R16) 2, -C ( = NR16) -OR14, -C (R14) = N-OR14, -N (R16) C ( = NR16) -N (R16) 2, -N (R16) SO2R15, -N (R16) SO2N (R16) 2. En algunas realizaciones, cada Rb12 es independientemente -CN, -N (R4) 2, -NR4C (O) R5, -NR4-C (O) N (R4) 2, -NR4CO2R6, -C (O) N (R4) 2, -CO2R5 o -OR5.

13. El compuesto de la reivindicación 12, donde:

Z es una cadena C1-6 alquileno opcionalmente sustituida con uno o dos Rx o Ry;

cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste en -halo, -OH, -O (C1-4 alquilo) , -O (C1-4 haloalquilo) , -CN, -N (R4) 2, -C (O) (C1-4 alquilo) , -CO2H, -CO2 (C1-4 alquilo) , -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-4 alquilo) o arilo opcionalmente sustituido;

cada Ry es independientemente un C1-3 alifático opcionalmente sustituido con Rx o un grupo arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; o dos Ry en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalifático de 3 a 6 átomos; y

el anillo C es un anillo fenilo opcionalmente sustituido o un anillo C3-6 cicloalifático opcionalmente sustituido.

14. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es -NR7R8, y el compuesto se caracteriza por la fórmula (VII) :

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: R8 es hidrógeno o C1-4 alifático; y el anillo D es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático, mono o bicíclico, opcionalmente sustituido.

15. El compuesto de la reivindicación 14, donde:

cada átomo de carbono saturado sustituible del anillo D no está sustituido o está sustituido con = O, = S, = C (R14) 2, = N-N (R16) 2, = N-OR14, = N-NHC (O) R14, = N-NHCO2R15, = N-NHSO2R15, = N-R14 o -Rd; cada átomo de carbono insaturado sustituible del anillo D no está sustituido o está sustituido con -Rd; cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alifático, C1-6 fluoroalifático, halo, -Ra7, -

Rb7, -Z7-Ra7 y -Z7-Rb7;

Z7 es una cadena C1-6 alquileno opcionalmente sustituida, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C (R14) = C (R14) -, -C≡C-, -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2- , -SO2N (R15) -, -N (R15) -, -N (R15) C (O) -, -NR15C (O) N (R15) -, -N (R15) CO2-, -N (R15) SO2-, -C (O) N (R15) -, -C (O) -, -CO2-, -OC (O) -, -OC (O) O- o -OC (O) N (R15) -, y donde Z7 o una porción de ésta, forma parte opcionalmente de un anillo de 3-7 átomos;

cada Ra7 es independientemente un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático, opcionalmente sustituido; y

cada Rb7 es independientemente -NO2, -CN, -C (R14) = C (R14) 2, -C≡C-R14, -OR14, -SR15, -S (O) R15, -SO2R15, SO2N (R16) 2, -N (R16) 2, -NR16C (O) R14, -NR16C (O) N (R16) 2, -NR16CO2R14, -O-CO2R14, -OC (O) N (R16) 2, -O-C (O) R14, -CO2R14, -C (O) R14, -C (O) N (R16) 2, -C (O) N (R16) C ( = NR16) -N (R16) 2, -C ( = NR16) -N (R16) 2, -C ( = NR16) -OR14, -C (R14) = N-OR14, -N (R16) C ( = NR16) -N (R16) 2, -N (R16) SO2R15, -N (R16) SO2N (R16) 2.

16. El compuesto de la reivindicación 15, donde los átomos de carbono sustituibles del anillo D, están sustituidos con cero, uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -O (C1-3 alquilo) , -CN, -N (R4) 2, -C (O) (C1-3 alquilo) , -CO2H, -CO2 (C1-3 alquilo) , -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-3 alquilo) , -C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático, -O (C1-3 fluoroalifático) y arilo opcionalmente sustituido.

17. El compuesto de la reivindicación 15, donde el anillo D es un anillo fenilo, naftilo o indanilo, opcionalmente sustituido.

18. El compuesto de la reivindicación 15, donde el anillo D se selecciona del grupo que consiste en:

donde cada R8p se selecciona independientemente del grupo que consiste en = O, fluoro, -OR5x o un C1-4 alifático o C1-4

fluoroalifático opcionalmente sustituido con -OR5x, -N (R4x) (R4y) , -CO2R5x o -C (O) N (R4x) (R4y) , siempre que R8p no sea -OR5x cuando está ubicado en una posición adyacente a un átomo de oxígeno del anillo; s es 0, 1 o 2; y t es 0.

19. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es -O-R11, -S-R10 o -NR7R8; R7, R10, y R11 son, cada uno, independientemente -ZaR18, -ZaR19 o -ZbR20;

Za es una cadena C1-6 alquileno opcionalmente sustituida, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C (R13) = C (R13) -, -C≡C-, -O-, -S-, -N (R13) -, -N (R13) CO-, -N (R13) CO2-, -C (O) N (R13) -, -C (O) -, -C (O) -C (O) -, -CO2-, -OC (O) -, -OC (O) O-, -N (R13) C (O) N (R13) -, -N (R13) N (R13) -, -OC (O) N (R13) -, -S (O) -, -S (O) 2-, -N (R13) S (O) 2-, S (O) 2N (R13) -;

Zb es una cadena C2-6 alquileno opcionalmente sustituida, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C (R13) = C (R13) -, -C≡C-, -O-, -S-, -N (R13) -, -N (R13) CO-, -N (R13) CO2-, -C (O) N (R13) -, -C (O) -, -C (O) -C (O) -, -CO2-, -OC (O) -, -OC (O) O-, -N (R13) C (O) N (R13) -, -N (R13) N (R13) -, -OC (O) N (R13) -, -S (O) -, -S (O) 2-, -N (R13) S (O) 2-, S (O) 2N (R13) -;

R18 es un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático, opcionalmente sustituido;

R19 es -C (R14) = C (R14) 2, -C≡C-R14, -S (O) R15, -SO2R15, -SO2-N (R16) 2, -C (R14) = N-OR14, -CO2R14, -C (O) -C (O) R14, C (O) R14, -C (O) N (R16) 2, -C ( = NR16) -N (R16) 2 o -C ( = NR16) -OR14;

R20 es halo, -NO2, -CN, -OR14, SR15-, -N (R16) 2, -N (R16) C (O) R15, -N (R16) C (O) N (R16) 2, -N (R16) CO2R14, -O-CO2-R14-, OC (O) N (R16) 2, -OC (O) R14, -N (R16) -N (R16) 2, -N (R16) S (O) 2R15 o -N (R16) SO2-N (R16) 2; y

R8 es hidrógeno.

20. El compuesto de la reivindicación 19, donde:

Za es una cadena C1-4 alquileno opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en -F, -OH, C1-3 alifático y arilo opcionalmente sustituido; y

Zb es una cadena C2-4 alquileno opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en -F, -OH, C1-3 alifático y arilo opcionalmente sustituido.

21. El compuesto de la reivindicación 20, caracterizado por la fórmula (VIII) :

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; donde: W2 es -O-, -S- o -N (R8) -; el anillo E es un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático, mono o bicíclico; cada átomo de nitrógeno sustituible del anillo E no está sustituido o está sustituido con -C (O) R14, -C (O) N (R16) 2, -

CO2R14, -SO2R15, -SO2N (R16) 2 o un alifático opcionalmente sustituido; los átomos de carbono sustituibles del anillo E están sustituidos con 0-4 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alifático, C1-6 fluoroalifático, halo, -Ra18, -Rb18, -Z18-Ra18 y -Z18-

Rb18

; Z18

es una cadena C1-6 alquileno opcionalmente sustituida, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C (R14) = C (R14) -, -C = C-, -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2- , -SO2N (R15) -, -N (R15) -, -N (R15) C (O) -, -NR15C (O) N (R15) -, -N (R15) CO2-, -N (R15) SO2-, -C (O) N (R15) -, -C (O) -, -CO2-, -OC (O) -, -OC (O) O- o -OC (O) N (R15) -, y donde Z18 o una porción de ésta, forma parte opcionalmente de un anillo de 3-7 átomos;

cada Ra18 es independientemente un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático, opcionalmente sustituido; y

cada Rb18 es independientemente -NO2, -CN, -C (R14) = C (R14) 2, -C≡C-R14, -OR14, -SR15, -S (O) R15, -SO2R15, SO2N (R16) 2, -N (R16) 2, -NR16C (O) R14, -NR16C (O) N (R16) 2, -NR16CO2R14, -O-CO2R14, -OC (O) N (R16) 2, -O-C (O) R14, -CO2R14, -C (O) R14, -C (O) N (R16) 2, -C (O) N (R16) C ( = NR16) -N (R16) 2, -C ( = NR16) -N (R16) 2, -C ( = NR16) -OR14, -C (R14) = N-OR14, -N (R16) C ( = NR16) -N (R16) 2, -N (R16) SO2R15, -N (R16) SO2N (R16) 2*.

22. El compuesto de la reivindicación 21, donde el anillo E es un anillo C3-6 cicloalifático, fenilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o tetrahidropirimidinilo, opcionalmente sustituido.

23. El compuesto de la reivindicación 22, donde el anillo E es un anillo fenilo, naftilo, indanilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, isoxazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, morfolinilo, benzotiofenilo o benzodioxolilo, opcionalmente sustituido.

24. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I-A) :

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:

donde un átomo de nitrógeno del anillo A está opcionalmente oxidado; X es -CH2-, -CHF-, -CF2, -NH- u -O-; Y es -O-, -S- o -C (Rm) (Rn) -;

cada Rh es independientemente hidrógeno, halo, -CN, -OH, -O- (C1-4 alifático) , -NH2, -NH- (C1-4 alifático) , -N (C1-4 alifático) 2, -SH, -S- (C1-4 alifático) o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido; Rj es hidrógeno, -OR5, -SR6, -N (R4) 2 o un grupo alifático, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; Rk es hidrógeno, halo, -OR5, -SR6, -N (R4) 2 o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido; Rm es hidrógeno, fluoro, -N (R4) 2 o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido, y Rn es hidrógeno, fluoro o un

grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido, o Rm y Rn juntos forman = O o = C (R5) 2;

R1 es hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, yodo, -NR7R8, -R9, -SH, -SCH3, -S-R10, -OH, -OCH3, o -O-R1; R2 es hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, yodo, -N (R6) 2, -CN, -O- (C1-4 alifático) , -OH, -SR6, o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido;

R3a

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, -CN, -N3, hidroxi, -OR21, -NH2, -NH (R21) ,

N (H) CO2R21, -N (H) C (O) R21, -CON (H) R21, -C (O) R5, -OC (O) N (H) R21, -OC (O) R21, -OC (O) OR21, -C1-4 fluoroalifático o un -C1-4 alifático opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OR5x, -N (R4x) (R4y) , -CO2R5x o -C (O) N (R4x) (R4y) ;

R3b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático y C1-4 fluoroalifático;

R3c

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, -CN, -N3, hidroxi, -OR21, -NH2, -NH (R21) ,

N (H) CO2R21, -N (H) C (O) R21, -CON (H) R21, -OC (O) N (H) R21, -OC (O) R21, -OC (O) OR21, -C1-4 fluoroalifático o un -C1-4 alifático opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OR5x, -N (R4x) (R4y) , -CO2R5x- o -C (O) N (R4x) (R4y) ;

R3d se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático y C1-4 fluoroalifático; cada R4 es independientemente hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático o C1-4 fluoroalifático; o dos R4, junto con el átomo de

carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 átomos; o un R4, junto con R5 y los átomos de carbono intervinientes, forman un anillo espirocíclico de 3 a 6 átomos; o dos R4 juntos forman = O; R5 es hidrógeno o C1-4 alifático; o R5 junto con un R4 y los átomos de carbono intervinientes, forman un anillo

espirocíclico de 3 a 6 átomos; R5' es hidrógeno o C1-4 alifático; cada R6 es independientemente hidrógeno o C1-4 alifático; R7 es un grupo C1-10 alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; R8 es hidrógeno o C1-4 alifático; R9 es -V-Z-R12a, -V-Z-R12b, -R12c o un grupo alifático, arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; donde

el grupo heteroarilo está unido a un átomo de carbono;

R10 es un C2-10 alifático sin sustituir, un C1-10 alifático sustituido, o un arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; R11 es un C2-10 alifático sin sustituir, un C1-10 alifático sustituido, o un arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente

sustituido;

R4x es hidrógeno, C1-4 alquilo, C1-4 fluoroalquilo o C6-10 ar (C1-4) alquilo, cuyo residuo arilo puede estar opcionalmente sustituido; R4y es hidrógeno, C1-4 alquilo, C1-4 fluoroalquilo, C6-10 ar (C1-4) alquilo, cuyo residuo arilo puede estar opcionalmente

sustituido, o un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo de 5 o 6 átomos, opcionalmente sustituido; o R4x

y R4y junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 átomos opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente entre N, O y S;

cada R5x es independientemente hidrógeno, C1-4 alquilo, C1-4 fluoroalquilo o un arilo C6-10 o C6-10 ar (C1-4) alquilo opcionalmente sustituido;

V es -S (O) 2-, -S (O) -, -C (O) O-, -C (O) -, -C (NR13) = N-, -C ( = N (R13) ) -N (R13) -, -C (OR11) = N-, -CON (R13) -, -N (R13) C (O) -, -N (R13) C (O) N (R13) -, -N (R13) S (O) 2-, -N (R13) SO2-N (R13) -, -N (R13) CO2-, -SO2N (R13) -, -OC (O) -, -OC (O) O-, OC (O) N (R13) -, -N (R13) -N (R13) -;

Z es una cadena C1-6 alquileno opcionalmente sustituida, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C (R13) =C (R13) -, -C≡C-, -O-, -S-, -N (R13) -, -N (R13) CO-, -N (R13) CO2-, -C (O) N (R13) -, -C (O) -, -C (O) -C (O) -, -CO2-, -OC (O) -, -OC (O) O-, -N (R13) C (O) N (R13) -, -N (R13) N (R13) -, -OC (O) N (R13) -, -S (O) -, -S (O) 2-, -N (R13) S (O) 2-, S (O) 2N (R13) -;

R12a es un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático, opcionalmente sustituido;

R12b es halo, -NO2, -CN, -OR14, -SR15, -N (R16) 2, -N (R16) C (O) R15, -N (R16) C (O) N (R16) 2, -N (R16) CO2R14, -O-CO2-R14, OC (O) N (R16) 2, -OC (O) R14, -N (R16) -N (R16) 2, -N (R16) -OR15, -N (R16) S (O) 2R15 o -N (R16) SO2-N (R16) 2, -C (R14) = C (R14) 2, C≡C-R14, -S (O) R15, -SO2R15, -SO2-N (R16) 2, -C (R14) = N-OR14, -CO2R14, -C (O) -C (O) R14, -C (O) R14, -C (O) N (R16) 2, -C ( = NR16) -N (R16) 2 o -C ( = NR16) -OR14;

R12c es -NO2, -CN, -S (O) R15, -SO2R15, -SO2-N (R16) 2, -C (R14) = N-OR14, -N (R16) C (O) R15, -N (R16) C (O) N (R16) 2, -O-CO2-R14-, -OC (O) N (R16) 2, -OC (O) R14, -CO2R14, -C (O) -C (O) R14, -C (O) R14, -C (O) N (R16) 2, -C ( = NR16) -N (R16) 2, -C ( = NR16) -OR14, -N (R16) -N (R16) 2, -N (R16) -OR15 -N (R16) S (O) 2R15 o -N (R16) SO2-N (R16) 2;

cada R13 es independientemente hidrógeno, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido;

cada R14 es independientemente hidrógeno, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido;

cada R15 es independientemente un grupo alifático o arilo, opcionalmente sustituido; cada R16 es independientemente un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; o dos R16 en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterociclilo de cinco a ocho átomos opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno, cero a dos heteroátomos adicionales en el anillo, seleccionados del grupo que consiste en N, O y S;

cada R21 es independientemente un grupo C1-10 alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; y

m es 1, 2 o 3; y

donde:

en cada enumeración de arilo opcionalmente sustituido, el grupo arilo, cuando está sustituido, contiene en un átomo de carbono insaturado, uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -halo, -NO2, -CN, -R*, C (R*) =C (R*) 2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S (O) R°, -SO2R°, -SO2 (R+) 2, -N (R+) 2, -NR+C (O) R*, -NR+C (O) N (R+) 2, NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC (O) N (R+) 2, -O-C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) R*, -C (O) N (R+) 2, -C (=NR+) -N (R+) 2, -C (=NR+) -OR*, -N (R+) -N (R+) 2, -N (R+) C (=NR+) -N (R+) 2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N (R+) 2, -P (O) (R*) 2, -P (O) (OR*) 2, -O-P (O) -OR* y -P (O) (NR+) -N (R+) 2;

en cada enumeración de heteroarilo opcionalmente sustituido, el grupo heteroarilo, cuando está sustituido, contiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, si están en un átomo de carbono insaturado, entre halo, -NO2, -CN, -R*, -C (R*) = C (R*) 2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S (O) R°, -SO2R°, -SO2 (R+) 2, -N (R+) 2, -NR+C (O) R*, NR+C (O) N (R+) 2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC (O) N (R+) 2 -O-C (O) R*, -CO2R*' -C (O) -C (O) R*, -C (O) R*, -C (O) N (R+) 2, -C ( = NR+) -N (R+) 2, -C ( = NR+) -OR*, -N (R) -N (R+) 2, -N (R+) C ( = NR+) -N (R+) 2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N (R+) 2, -P (O) (R*) 2, P (O) (OR*) 2, -O-P (O) -OR* y -P (O) (NR+) -N (R+) 2, y, si están en un átomo de nitrógeno sustituible, entre -R*, -N (R*) 2, -C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) CH2C (O) R*, -SO2R*, -SO2N (R*) 2, -C ( = S) N (R*) 2, -C ( = NH) -N (R*) 2 y NR*SO2R*; y

en cada enumeración de heterociclilo opcionalmente sustituido, el grupo heterociclilo, cuando está sustituido, contiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, si están en un átomo de carbono saturado, entre halo, -NO2, -CN, -R*, -C (R*) = C (R*) 2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S (O) R°, -SO2R°, -SO2N (R+) 2, -N (R+) 2, NR+C (O) R*, -NR+C (O) N (R+) 2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC (O) N (R+) 2, -O-C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) R*, C (O) N (R+) 2, -C ( = NR+) -N (R+) 2, -C ( = NR+) -OR*, -N (R+) -N (R+) 2, -N (R+) C ( = NR+) -N (R+) 2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N (R+) 2, -P (O) (R*) 2, -P (O) (OR*) 2, -O-P (O) -OR* y -P (O) (NR+) -N (R+) 2, = O, = S, = C (R*) 2, = N-N (R+) 2, = N-OR*, = N-NHC (O) R*, = N-NHCO2R°, = N-NHSO2R° y = N-R*, y, si están en un átomo de nitrógeno sustituible, entre -R*, -N (R*) 2, -C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) CH2C (O) R*, -SO2R*, -SO2N (R*) 2, -C ( = S) N (R*) 2, -C ( = NH) -N (R*) 2 y -NR*SO2R*;

en cada enumeración de alifático opcionalmente sustituido, el grupo alifático, cuando está sustituido, contiene en un átomo de carbono saturado uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -NO2, -CN, -R*, -C (R*) = C (R*) 2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S (O) R°, -SO2R°, -SO2N (R+) 2, -N (R+) 2, -NR+C (O) R*, -NR+C (O) N (R+) 2, NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC (O) N (R+) 2, -O-C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) R*, -C (O) N (R+) 2, -C ( = NR+) -N (R+) 2, -C ( = NR+) -OR*, -N (R+) -N (R+) 2, -N (R+) C ( = NR+) -N (R+) 2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N (R+) 2, -P (O) (R*) 2, -P (O) (OR*) 2, -O-P (O) -OR* y -P (O) (NR+) -N (R+) 2, = O, = S, = C (R*) 2, = N-N (R+) 2, = N-OR*, = N-NHC (O) R*, = N-NHCO2R°, = N-NHSO2R° y = N-R*;

donde:

cada vez que aparece R° es independientemente un grupo alifático o arilo;

cada vez que aparece R+ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, o dos R+ en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo, aromático o no aromático, de cinco a ocho átomos, que tiene además del átomo de nitrógeno, cero a dos heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S; y

cada vez que aparece R*es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo;

siempre que:

si el anillo A es A-i, X es -O-, Y es -O- o -CH2-, R2 hidrógeno o cloro, R3a es hidroxilo o -OCOR21, R3b es hidrógeno, R3c es hidroxilo o -OCOR21, R3d es hidrógeno, R4 y R5 son, cada uno, hidrógeno, y m es 1; entonces R1 es bromo, fluoro, -NR7R8, -R9, -SR10 o -OR11, R7 es un alifático sustituido, o un arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalifático, heterociclilo, (cicloalifático) alquilo o (heterociclil) alquilo, opcionalmente sustituido, y R9 no es un imidazol sin sustituir, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y comprende además opcionalmente otro agente terapéutico.

25. La composición farmacéutica de la reivindicación 24, donde el compuesto de fórmula (I-A) está limitado por las características enumeradas en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 23.

26. Un método in vitro para disminuir la actividad enzimática de E1 en una muestra, que comprende poner en contacto una muestra con uno o más compuestos de fórmula (I-A)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:

donde un átomo de nitrógeno del anillo A está opcionalmente oxidado;

X es -CH2-, -CHF-, -CF2, -NH- u -O-; Y es -O-, -S- o -C (Rm) (Rn) -; cada Rh es independientemente hidrógeno, halo, -CN, -OH, -O- (C1-4 alifático) , -NH2, -NH- (C1-4 alifático) , -N (C1-4

alifático) 2, -SH, -5- (C1-4 alifático) , o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido; Rj es hidrógeno, -OR5, -SR6, -N (R4) 2 o un grupo alifático, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; 15 Rk es hidrógeno, halo, -OR5, -SR6, -N (R4) 2 o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido;

Rm es hidrógeno, fluoro, -N (R4) 2 o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido, y Rn es hidrógeno, fluoro o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido, o Rm y Rn juntos forman = O o = C (R5) 2; R1 es hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, yodo, -NR7R8, -R9, -SH, -SCH3, -S-R10, -OH, -OCH3 o -O-R11; R2 es hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, yodo, -N (R6) 2, -CN, -O- (C1-4 alifático) , -OH, -SR6 o un grupo C1-4 alifático

opcionalmente sustituido; R3a

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, -CN, -N3, hidroxi, -OR21, -NH2, -NH (R21) , N (H) CO2R21, -N (H) C (O) R21, -CON (H) R21, -C (O) R5, -OC (O) N (H) R21, -OC (O) R21, -OC (O) OR21, -C1-4 fluoroalifático o un -C1-4 alifático opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OR5x, -N (R4x) (R4y) , -CO2R5x o -C (O) N (R4x) (R4y) ;

R3b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático y C1-4 fluoroalifático; R3c

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, -CN, -N3, hidroxi, -OR21, -NH2, -NH (R21) , N (H) CO2R21, -N (H) C (O) R21, -CON (H) R21, -OC (O) N (H) R21, -OC (O) R21, -OC (O) OR21, -C1-4 fluoroalifático o un -C1-4 alifático opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OR5x, -N (R4x) (R4y) , -CO2R5x o -C (O) N (R4x) (R4y) ;

R3d se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático y C1-4 fluoroalifático; cada R4 es independientemente hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático o C1-4 fluoroalifático; o dos R4, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 átomos; o un R4, junto con R5 y los átomos de carbono intervinientes, forman un anillo espirocíclico de 3 a 6 átomos; o dos R4 juntos forman = O;

R5 es hidrógeno o C1-4 alifático; o R5 junto con un R4 y los átomos de carbono intervinientes, forman un anillo espirocíclico de 3 a 6 átomos;

R5' es hidrógeno o C1-4 alifático;

cada R6 es independientemente hidrógeno o C1-4 alifático; R7 es un grupo C1-10 alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; R8 es hidrógeno o C1-4 alifático; R9 es -V-Z-R12a, -V-Z-R12b, -R12c o un grupo alifático, arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; donde

el grupo heteroarilo está unido a un átomo de carbono;

R10 es un C2-10 alifático sin sustituir, un C1-10 alifático sustituido, o un arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; R11 es un C2-10 alifático sin sustituir, un C1-10 alifático sustituido, o un arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente

sustituido;

R4x es hidrógeno, C1-4 alquilo, C1-4 fluoroalquilo o C6-10 ar (C1-4) alquilo, cuyo residuo arilo puede estar opcionalmente sustituido; R4y es hidrógeno, C1-4 alquilo, C1-4 fluoroalquilo, C6-10 ar (C1-4) alquilo, cuyo residuo arilo puede estar opcionalmente

sustituido, o un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo de 5 o 6 átomos, opcionalmente sustituido; o R4x

y R4y junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 átomos opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente entre N, O y S;

cada R5x es independientemente hidrógeno, C1-4 alquilo, C1-4 fluoroalquilo o un arilo C6-10 o C6-10 ar (C1-4) alquilo opcionalmente sustituido;

V es -S (O) 2-, -S (O) -, -C (O) O-, -C (O) -, -C (NR13) = N-, -C ( = N (R13) ) -N (R13) -, -C (OR11) = N-, -CON (R13) -, -N (R13) C (O) -, -N (R13) C (O) N (R13) , - (R13) S (O) 2-, -N (R13) SO2-N (R13) -, -N (R13) CO2-, -SO2N (R13) -, -OC (O) -, -OC (O) O-, -OC (O) N (R13) -, N (R13) -N (R13) -;

Z es una cadena C1-6 alquileno opcionalmente sustituida, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C (R13) = (R13) -, -C≡C-, -O-, -S-, -N (R13) -, -N (R13) CO-, -N (R13) CO2-, -C (O) N (R13) -, -C (O) - , -C (O) -C (O) -, -CO2-, OC (O) -, -OC (O) O-, -N (R13) C (O) N (R13) -, -N (R13) N (R13) -, -OC (O) N (R13) -, -S (O) -, -S (O) 2-, -N (R13) S (O) 2-, -S (O) 2N (R13) -;

R12a es un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático, opcionalmente sustituido;

R12b es halo, -NO2, -CN, -OR14, -SR15, -N (R16) 2, -N (R16) C (O) R15, -N (R16) C (O) N (R16) 2, -N (R16) CO2R14, -O-CO2-R14, OC (O) N (R16) 2, -OC (O) R14, -N (R16) -N (R16) 2, -N (R16) -OR15, -N (R16) S (O) 2R15 o -N (R16) SO2-N (R16) 2, -C (R14) = C (R14) 2, C≡C-R14, -S (O) R15, -SO2R15, -SO2-N (R16) 2, -C (R14) = N-OR14, -CO2R14, -C (O) -C (O) R14, -C (O) R14, -C (O) N (R16) 2, -C ( = NR16) -N (R16) 2 o -C ( = NR16) -OR14;

R12c es -NO2, -CN, -S (O) R15, -SO2R15, -SO2-N (R16) 2, -C (R14) = N-OR14, -N (R16) C (O) R15, -N (R16) C (O) N (R16) 2, -O-CO2-R14-, -OC (O) N (R16) 2, -OC (O) R14, -CO2R14, -C (O) -C (O) R14, -C (O) R14, -C (O) N (R16) 2, -C ( = NR16) -N (R16) 2, -C ( = NR16) -OR14, -N (R16) -N (R16) 2, -N (R16) OR15 -N (R16) S (O) 2R15 o -N (R16) SO2-N (R16) 2;

cada R13 es independientemente hidrógeno, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido;

cada R14 es independientemente hidrógeno, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido;

cada R15 es independientemente un grupo alifático o arilo, opcionalmente sustituido;

cada R16 es independientemente un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; o dos R16 en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterociclilo de cinco a ocho átomos opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno, cero a dos heteroátomos adicionales en el anillo, seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; cada R21 es independientemente un grupo C1-10 alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; y

m es 2, 1 ó 3; y

donde:

en cada enumeración de arilo opcionalmente sustituido, el grupo arilo, cuando está sustituido, contiene en un átomo de carbono insaturado uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -halo, -NO2, -CN, -R*, -C (R*) = C (R*) 2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S (O) R°, -SO2R°, -SO2 (R+) 2, -N (R+) 2, -NR+C (O) R*, -NR+C (O) N (R+) 2, NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC (O) N (R+) 2 -O-C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) R*, -C (O) N (R+) 2, -C ( = NR+) -N (R+) 2, -C ( = NR+) -OR*, -N (R) -N (R+) 2, -N (R+) C ( = NR+) -N (R+) 2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N (R+) 2, -P (O) (R*) 2, -P (O) (OR*) 2, -O-P (O) -OR* y -P (O) (NR+) -N (R+) 2;

en cada enumeración de heteroarilo opcionalmente sustituido, el grupo heteroarilo, cuando está sustituido, contiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, si están en un átomo de carbono insaturado, entre halo, -NO2, -CN, -R*, -C (R*) = C (R*) 2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S (O) R°, -SO2R°, -SO2 (R+) 2, -N (R+) 2, -NR+C (O) R*, NR+C (O) N (R+) 2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC (O) N (R+) 2 -O-C (O) R*, -CO2R*' -C (O) -C (O) R*, -C (O) R*, -C (O) N (R+) 2, -C ( = NR+) -N (R+) 2, -C ( = NR+) -OR*, -N (R) -N (R+) 2, -N (R+) C ( = NR+) -N (R+) 2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N (R+) 2, -P (O) (R*) 2, P (O) (OR*) 2, -O-P (O) -OR* y -P (O) (NR+) -N (R+) 2, y, si están en un átomo de nitrógeno sustituible, entre -R*, -N (R*) 2, -C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) CH2C (O) R*, -SO2R*, -SO2N (R*) 2, -C ( = S) N (R*) 2, -C ( = NH) -N (R*) 2 y NR*SO2R*; y.

en cada enumeración de heterociclilo opcionalmente sustituido, el grupo heterociclilo, cuando está sustituido, contiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, si están en un átomo de carbono saturado, entre halo, -NO2, -CN, -R*, -C (R*) = C (R*) 2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S (O) R°, -SO2R°, -SO2N (R+) 2, -N (R+) 2, NR+C (O) R*, -NR+C (O) N (R+) 2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC (O) N (R+) 2, -O-C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) R*, C (O) N (R+) 2, -C ( = NR+) -N (R+) 2, -C ( = NR+) -OR*, -N (R+) -N (R+) 2, -N (R+) C ( = NR+) -N (R+) 2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N (R+) 2, -P (O) (R*) 2, -P (O) (OR*) 2, -O-P (O) -OR* y -P (O) (NR+) -N (R+) 2, = O, = S, = C (R*) 2, = N-N (R+) 2, = N-OR*, = N-NHC (O) R*, = N-NHCO2R°, = N-NHSO2R° y = N-R*, y, si están en un átomo de nitrógeno sustituible, entre -R*, -N (R*) 2, -C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) CH2C (O) R*, -SO2R*, -SO2N (R*) 2, -C ( = S) N (R*) 2, -C ( = NH) -N (R*) 2 y -NR*SO2R*;

en cada enumeración de alifático opcionalmente sustituido, el grupo alifático, cuando está sustituido, contiene en un átomo de carbono saturado uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -NO2, -CN, -R*, -C (R*) = C (R*) 2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S (O) R°, -SO2R°, -SO2N (R+) 2, -N (R+) 2, -NR+C (O) R*, -NR+C (O) N (R+) 2, NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC (O) N (R+) 2, -O-C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) R*, -C (O) N (R+) 2, -C ( = NR+) -N (R+) 2, -C ( = NR+) -OR*, -N (R+) -N (R+) 2, -N (R+) C ( = NR+) -N (R+) 2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N (R+) 2, -P (O) (R*) 2, -P (O) (OR*) 2, -O-P (O) -OR* y -P (O) (NR+) -N (R+) 2, = O, = S, = C (R*) 2, = N-N (R+) 2, = N-OR*, = N-NHC (O) R*, = N-NHCO2R°, = N-NHSO2R° y = N-R*;

donde:

cada vez que aparece R° es independientemente un grupo alifático o arilo;

cada vez que aparece R+ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, o dos R+ en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo, aromático o no aromático, de cinco a ocho átomos, que tiene además del átomo de nitrógeno, cero a dos heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S; y

cada vez que aparece R*es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo;

siempre que:

si el anillo A es A-i, X es -O-, Y es -O- o -CH2-, R2 hidrógeno o cloro, R3a es hidroxilo o -OCOR21, R3b es hidrógeno, R3c es hidroxilo o -OCOR21, R3d es hidrógeno, R4 y R5 son cada una hidrógeno, y m es 1; entonces R1 es bromo, fluoro, -NR7R8, -R9, -SR10 o -OR11, R7 es un alifático sustituido, o un arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalifático, heterociclilo, (cicloalifático) alquilo o (heterociclil) alquilo, opcionalmente sustituido, y R9 no es un imidazol sin sustituir.

27. El método de la reivindicación 26, donde el compuesto de fórmula (I-A) está limitado por las características enumeradas en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 22.

28. El método de la reivindicación 26 o 27, donde la enzima E1 se selecciona del grupo que consiste en NAE, UAE y SAE.

29. El método de la reivindicación 28, donde la enzima E1 es NAE.

30. Un compuesto de fórmula (I-A) :

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:

donde un átomo de nitrógeno del anillo A está opcionalmente oxidado; X es -CH2-, -CHF-, -CF2, -NH- u -O-;

Y es -O-, -S- o -C (Rm) (Rn) -; cada Rh es independientemente hidrógeno, halo, -CN, -OH, -O- (C1-4 alifático) , -NH2, -NH- (C1-4 alifático) , -N (C1-4 alifático) 2, -SH, -S- (C1-4 alifático) o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido; Rj es hidrógeno, -OR5, -SR6, -N (R4) 2 o un grupo alifático, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; Rk es hidrógeno, halo, -OR5, -SR6, -N (R4) 2 o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido;

Rm es hidrógeno, fluoro, -N (R4) 2 o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido, y Rn es hidrógeno, fluoro o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido, o Rm y Rn juntos forman = O o = C (R5) 2;

R1 es hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, yodo, -NR7R8, -R9, -SH, -SCH3, -S-R10, -OH, -OCH3 o -O-R11; R2 es hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, yodo, -N (R6) 2, -CN, -O- (C1-4 alifático) , -OH, -SR6, o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido;

R3a

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, -CN, -N3, hidroxi, -OR21, -NH2, -NH (R21) , N (H) CO2R21, -N (H) C (O) R21, -CON (H) R21, -C (O) R5, -OC (O) N (H) R21, -OC (O) R21, -OC (O) OR21, -C1-4 fluoroalifático o un -C1-4 alifático opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OR5x, -N (R4x) (R4y) , -CO2R5x o -C (O) N (R4x) (R4y) ;

R3b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático y C1-4 fluoroalifático;

R3c

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, -CN, -N3, hidroxi, -OR21, -NH2, -NH (R21) , N (H) CO2R21, -N (H) C (O) R21, -CON (H) R21, -OC (O) N (H) R21, -OC (O) R21, -OC (O) OR21, -C1-4 fluoroalifático o un -C1-4 alifático opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OR5x, -N (R4x) (R4y) , -CO2R5x o -C (O) N (R4x) (R4y) ;

R3d se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático y C1-4 fluoroalifático;

cada R4 es independientemente hidrógeno, fluoro, C1-4 alifático o C1-4 fluoroalifático; o dos R4, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 átomos; o un R4, junto con R5 y los átomos de carbono intervinientes, forman un anillo espirocíclico de 3 a 6 átomos; o dos R4 juntos forman = O;

R5 es hidrógeno o C1-4 alifático; o R5 junto con un R4 y los átomos de carbono intervinientes, forman un anillo espirocíclico de 3 a 6 átomos; R5' es hidrógeno o C1-4 alifático; cada R6 es independientemente hidrógeno o C1-4 alifático; R7 es un grupo C1-10 alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido;

R8 es hidrógeno o C1-4 alifático; R9 es -V-Z-R12a, -V-Z-R12b, -R12c o un grupo alifático, arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; donde el grupo heteroarilo está unido a un átomo de carbono;

R10 es un C2-10 alifático sin sustituir, un C1-10 alifático sustituido, o un arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente

sustituido; R11 es un C2-10 alifático sin sustituir, un C1-10 alifático sustituido, o un arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido;

R4x es hidrógeno, C1-4 alquilo, C1-4 fluoroalquilo o C6-10 ar (C1-4) alquilo, cuyo residuo arilo puede estar opcionalmente

sustituido; R4y es hidrógeno, C1-4 alquilo, C1-4 fluoroalquilo, C6-10 ar (C1-4) alquilo, cuyo residuo arilo puede estar opcionalmente sustituido, o un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo de 5 o 6 átomos, opcionalmente sustituido; o

R4x

y R4y junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 átomos opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente entre N, O y S;

cada R5x es independientemente hidrógeno, C1-4 alquilo, C1-4 fluoroalquilo o un arilo C6-10 o C6-10 ar (C1-4) alquilo opcionalmente sustituido;

V es -S (O) 2-, -S (O) -, -C (O) O-, -C (O) -, -C (NR13) = N-, -C ( = N (R13) ) -N (R13) -, -C (OR11) = N-, -CON (R13) -, -N (R13) C (O) -, -N (R13) C (O) N (R13) -, -N (R13) S (O) 2-, -N (R13) SO2-N (R13) -, -N (R13) CO2-, -SO2N (R13) -, -OC (O) -, -OC (O) O-, OC (O) N (R13) -, -N (R13) -N (R13) -;

Z es una cadena C1-6 alquileno opcionalmente sustituida, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C (R13) = C (R13) -, -C≡C-, -O-, -S-, -N (R13) -, -N (R13) CO-, -N (R13) CO2-, -C (O) N (R13) -, -C (O) -, -C (O) -C (O) -, -CO2-, -OC (O) -, -OC (O) O-, -N (R13) C (O) N (R13) -, -N (R13) N (R13) -, -OC (O) N (R13) -, -S (O) -, -S (O) 2-, -N (R13) S (O) 2-, S (O) 2N (R13) -;

R12a es un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático, opcionalmente sustituido;

R12b es halo, -NO2, -CN, -OR14, -SR15, -N (R16) 2, -N (R16) C (O) R15, -N (R16) C (O) N (R16) 2, -N (R16) CO2R14, -O-CO2-R14, OC (O) N (R16) 2, -OC (O) R14, -N (R16) -N (R16) 2, -N (R16) -OR15, -N (R16) S (O) 2R15 o -N (R16) SO2-N (R16) 2, -C (R14) = C (R14) 2, C≡C-R14, -S (O) R15, -SO2R15, -SO2-N (R16) 2, -C (R14) = N-OR14, -CO2R14, -C (O) -C (O) R14, -C (O) R14, -C (O) N (R16) 2, -C ( = NR16) -N (R16) 2 o -C ( = NR16) -OR14;

R12c es -NO2, -CN, -S (O) R15, -SO2R15, -SO2-N (R16) 2, -C (R14) = N-OR14, -N (R16) C (O) R15, -N (R16) C (O) N (R16) 2, -O-CO2-R14-, -OC (O) N (R16) 2, -OC (O) R14, -CO2R14, -C (O) -C (O) R14, -C (O) R14, -C (O) N (R16) 2, -C ( = NR16) -N (R16) 2, -C ( = NR16) -OR14, -N (R16) -N (R16) 2, -N (R16) -OR15 -N (R16) S (O) 2R15 o -N (R16) SO2-N (R16) 2;

cada R13 es independientemente hidrógeno, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido;

cada R14 es independientemente hidrógeno, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido;

cada R15 es independientemente un grupo alifático o arilo, opcionalmente sustituido;

cada R16 es independientemente un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; o dos R16 en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterociclilo de cinco a ocho átomos opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno, cero a dos heteroátomos adicionales en el anillo, seleccionados del grupo que consiste en N, O y S;

cada R21 es independientemente un grupo C1-10 alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; y m es 1, 2 o 3; y

donde:

en cada enumeración de arilo opcionalmente sustituido, el grupo arilo, cuando está sustituido, contiene en un átomo de carbono insaturado uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -halo, -NO2, -CN, -R*, -C (R*) = C (R*) 2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S (O) R°, -SO2R°, -SO2 (R+) 2, -N (R+) 2, -NR+C (O) R*, -NR+C (O) N (R+) 2, NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC (O) N (R+) 2 -O-C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) R*, -C (O) N (R+) 2, -C ( = NR+) -N (R+) 2, -C ( = NR+) -OR*, -N (R) -N (R+) 2, -N (R+) C ( = NR+) -N (R+) 2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N (R+) 2, -P (O) (R*) 2, -P (O) (OR*) 2, -O-P (O) -OR* y -P (O) (NR+) -N (R+) 2;

en cada enumeración de heteroarilo opcionalmente sustituido, el grupo heteroarilo, cuando está sustituido, contiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, si están en un átomo de carbono insaturado, entre halo, -NO2, -CN, -R*, -C (R*) = C (R*) 2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S (O) R°, -SO2R°, -SO2 (R+) 2, -N (R+) 2, -NR+C (O) R*, NR+C (O) N (R+) 2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC (O) N (R+) 2 -O-C (O) R*, -CO2R*' -C (O) -C (O) R*, -C (O) R*, -C (O) N (R+) 2, -C ( = NR+) -N (R+) 2, -C ( = NR+) -OR*, -N (R) -N (R+) 2, -N (R+) C ( = NR+) -N (R+) 2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N (R+) 2, -P (O) (R*) 2, P (O) (OR*) 2, -O-P (O) -OR* y -P (O) (NR+) -N (R+) 2, y, si están en un átomo de nitrógeno sustituible, entre -R*, -N (R*) 2, -C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) CH2C (O) R*, -SO2R*, -SO2N (R*) 2, -C ( = S) N (R*) 2, -C ( = NH) -N (R*) 2 y NR*SO2R*; y.

en cada enumeración de heterociclilo opcionalmente sustituido, el grupo heterociclilo, cuando está sustituido, contiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, si están en un átomo de carbono saturado, entre halo, -NO2, -CN, -R*, -C (R*) = C (R*) 2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S (O) R°, -SO2R°, -SO2N (R+) 2, -N (R+) 2, NR+C (O) R*, -NR+C (O) N (R+) 2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC (O) N (R+) 2, -O-C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) R*, C (O) N (R+) 2, -C ( = NR+) -N (R+) 2, -C ( = NR+) -OR*, -N (R+) -N (R+) 2, -N (R+) C ( = NR+) -N (R+) 2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N (R+) 2, -P (O) (R*) 2, -P (O) (OR*) 2, -O-P (O) -OR* y -P (O) (NR+) -N (R+) 2, = O, = S, = C (R*) 2, = N-N (R+) 2, = N-OR*, = N-NHC (O) R*, = N-NHCO2R°, = N-NHSO2R° y = N-R*, y, si están en un átomo de nitrógeno sustituible, entre -R*, -N (R*) 2, -C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) CH2C (O) R*, -SO2R*, -SO2N (R*) 2, -C ( = S) N (R*) 2, -C ( = NH) -N (R*) 2 y -NR*SO2R*;

en cada enumeración de alifático opcionalmente sustituido, el grupo alifático, cuando está sustituido, contiene en un átomo de carbono saturado uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -NO2, -CN, -R*, -C (R*) = C (R*) 2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S (O) R°, -SO2R°, -SO2N (R+) 2, -N (R+) 2, -NR+C (O) R*, -NR+C (O) N (R+) 2, NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC (O) N (R+) 2, -O-C (O) R*, -CO2R*, -C (O) -C (O) R*, -C (O) R*, -C (O) N (R+) 2, -C ( = NR+) -N (R+) 2, -C ( = NR+) -OR*, -N (R+) -N (R+) 2, -N (R+) C ( = NR+) -N (R+) 2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N (R+) 2, -P (O) (R*) 2, -P (O) (OR*) 2, -O-P (O) -OR* y -P (O) (NR+) -N (R+) 2, = O, = S, = C (R*) 2, = N-N (R+) 2, = N-OR*, = N-NHC (O) R*, = N-NHCO2R°, = N-NHSO2R° y = N-R*;

donde:

cada vez que aparece R° es independientemente un grupo alifático o arilo;

cada vez que aparece R+ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, o dos R+ en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo, aromático o no aromático, de cinco a ocho átomos, que tiene además del átomo de nitrógeno, cero a dos heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S; y

cada vez que aparece R* es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo;

siempre que:

si el anillo A es A-i, X es -O-, Y es -O- o -CH2-, R2 hidrógeno o cloro, R3a es hidroxilo o -OCOR21, R3b es hidrógeno, R3c es hidroxilo o -OCOR21, R3d es hidrógeno, R4 y R5 son cada una hidrógeno, y m es 1; entonces R1 es bromo, fluoro, -NR7R8, -R9, -SR10 o -OR11, R7 es un alifático sustituido, o un arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalifático, heterociclilo, (cicloalifático) alquilo o (heterociclil) alquilo, opcionalmente sustituido, y R9 no es un imidazol sin sustituir, para tratar o mejorar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en cáncer, un trastorno inflamatorio, un trastorno neurodegenerativo, inflamación asociada con infección y caquexia.

31. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 30, donde el compuesto de fórmula (I-A) está limitado por las características enumeradas en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 23.

32. El compuesto para usar de la reivindicación 30 o 31, donde el trastorno es cáncer.

33. El compuesto para usar de la reivindicación 30 o 31, donde el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de ovario o cáncer hematológico.

34. El compuesto para usar de la reivindicación 30 o 31, donde el trastorno es un trastorno de respuesta inmunitaria

o de proliferación celular vascular.