Inhibidores de la péptido desformilasa.

Un compuesto según la Fórmula (1): **Fórmula**En un aspecto de la presente invención,

se proporciona un compuesto de fórmula (1):

en la que:

R se selecciona del grupo que consiste en:

alquilo C2-6 (opcionalmente sustituido con alcoxilo, halógeno o alquilsulfanilo C1-3); alquenilo C2-6(opcionalmente sustituido con alcoxilo, halógeno o alquilsulfanilo C1-3); alquinilo C2-6 (opcionalmentesustituido con alcoxilo, halógeno o alquilsulfanilo C1-3); (CH2)n-carbociclo C3-6 (opcionalmente sustituido conalcoxilo, halógeno o alquilsulfanilo C1-3); y (CH2)n-R2, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste enfenilo, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxano,1,4-benzodioxano o benzo[1,3]dioxol; R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentesseleccionados entre Cl, Br, I, alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con uno a tres F) y alcoxilo C1-2(opcionalmente sustituido con uno a tres F);

R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo;

Y representa O, CH2 o un enlace covalente; y

n es un número entero de 0 a 2;

o una sal o un solvato del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/039528.

Solicitante: GLAXOSMITHKLINE LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE FRANKLIN PLAZA 200 NORTH 16TH STREET PHILADELPHIA, PA 19102 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CHRISTENSEN, SIEGFRIED, B., IV, LEE,JINHWA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/38 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el azufre como heteroátomo de un ciclo.
  • A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
  • C07C259/06 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 259/00 Compuestos que contienen grupos carboxilo, en que un átomo de oxígeno de un grupo carboxilo está sustituido por un átomo de nitrógeno, estando este átomo de nitrógeno unido a un átomo de oxígeno y no formando parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen átomos de carbono de grupos hidroxámicos unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
  • C07D215/48 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D307/68 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D317/68 C07D […] › C07D 317/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a un halógeno.
  • C07D319/18 C07D […] › C07D 319/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Etilenodioxibencenos, no sustituidos en el heterociclo.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2390767_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Inhibidores de la péptido desformilasa

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de nuevos compuestos antibacterianos y a composiciones farmacéuticas que 5 contienen estos compuestos como inhibidores de la péptido desformilasa.

Antecedentes de la invención

El promotor bacteriano metionil-ARNt es modificado por la metionil-ARNt formiltransferasa (FMT) para producir formil-metionil-ARNt. Después, la formil-metionina (f-Met) se incorpora en los extremos N-terminales de los polipéptidos recién sintetizados. Luego, la polipéptido desformilasa (PDF o Def) desformila los productos principales

de la traducción, produciendo N-metionil-polipéptidos. La mayoría de las proteínas intracelulares son procesadas posteriormente por la metionina amino peptidasa (MAP) para producir el péptido maduro y la metionina libre, que se reciclan. Tanto la PDF como la MAP son esenciales para el crecimiento bacteriano, y la PDF es necesaria para la actividad de MAP. Esta serie de reacciones se denomina el ciclo de la metionina (Figura 1)

Hasta la fecha, se han descubierto genes homólogos a la polipéptido desformilasa en bacterias, en vegetales que contienen cloroplastos, en ratones y en seres humanos. Las proteínas vegetales se codifican en el núcleo, pero parece que son portadoras de una señal de localización para el cloroplasto. Esto coincide con la observación de que el ARN de cloroplastos y los procesos de síntesis de proteínas son muy similares a los de las eubacterias. Aunque hay poca

información sobre la expresión proteica de homólogos del gen PDF de mamíferos (Bayer Aktiengesellschaft, Pat. W02001/42431) , hasta la fecha, no se ha demostrado el papel funcional de dichas proteínas (Meinnel T., Parasitology Today, 16 (4) , 165-168, 2000) .

La polipéptido desformilasa se encuentra en todas las eubacterias, de las que se dispone de una información muy amplia sobre la secuencia genómica. La diversidad de las secuencias entre los homólogos de PDF es elevada, con

sólo un 20% de identidad entre secuencias poco relacionadas. Sin embargo, la conservación en torno al sitio activo es muy alta, con varios residuos completamente conservados, entre los que se incluyen una cisteína y dos histidinas que son necesarias para coordinar el metal del sitio activo (Meinnel, T. et al., Journal of Molecular Biology, 267, 749-761, 1997) .

La PDF se reconoce como una atractiva diana antibacteriana, ya que se ha demostrado que esta enzima es esencial

para el crecimiento bacteriano in vitro (Mazel, D. et al., EMBO J. 13 (4) , 914-923, 1994) , se cree que no está implicada en la síntesis proteica eucariótica (Rajagopalan et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 12418-12419, 1997) y se conserva universalmente en procariotas (Kozak, M. Microbiol. Rev., 47, 1-45, 1983) . Por lo tanto, los inhibidores de la PDF pueden servir como agentes antibacterianos de amplio espectro.

El documento WO 01/85170 revela derivados de N-formil-N-hidroxi-alquilamina útiles para la inhibición de la PDF que 35 tienen aplicación como agentes antibacterianos.

Resumen de la invención

La presente invención implica nuevos compuestos antibacterianos representados por la Fórmula (1) que se presenta a continuación en la presente memoria y a su uso como inhibidores de la PDF.

Descripción detallada de la invención

En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1) :

en la que:

R se selecciona del grupo que consiste en:

alquilo C2-6 (opcionalmente sustituido con alcoxilo, halógeno o alquilsulfanilo C1-3) ;

alquenilo C2-6 (opcionalmente sustituido con alcoxilo, halógeno o alquilsulfanilo C1-3) ; alquinilo C2-6 (opcionalmente sustituido con alcoxilo, halógeno o alquilsulfanilo C1-3) ; (CH2) n-carbociclo C3-6 (opcionalmente sustituido con alcoxilo, halógeno o alquilsulfanilo C1-3) ; y (CH2) n-R2, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxano, 1, 4-benzodioxano o benzo[1, 3]dioxol; R2 está opcionalmente

sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre Cl, Br, I, alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con uno a tres F) y alcoxilo C1-2 (opcionalmente sustituido con uno a tres F) ;

R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo; Y representa O, CH2 o un enlace covalente; y n es un número entero de 0 a 2;

o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo.

A continuación, se indica la configuración absoluta más preferida de los compuestos de fórmula (1) de la presente invención:

Como se usa en la presente memoria, el término “alquilo” se refiere a radical de hidrocarburo saturado de cadena lineal

o ramificada. Los ejemplos de “alquilo” como se usa en la presente memoria incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, hexilo y similares.

Como se usa en la presente memoria, la expresión “alquilo sustituido” se refiere a un radical de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que incluye alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor) , alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, alcoxilo C1-2

(opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor) , sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, oxo, hidroxilo, mercapto, amino, guanidino, carboxilo, aminocarbonilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterocíclico, aminosulfonilo, sulfonilamino, carboxiamida, ureido, nitro, ciano y halógeno, permitiéndose múltiples grados de sustitución.

Como se usa en la presente memoria, el término “alquenilo” se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un enlace doble de carbono-carbono. Los ejemplos de “alquenilo”, como se usa en la

presente memoria, incluyen, pero sin limitación, etenilo y propenilo.

Como se usa en la presente memoria, la expresión “alquenilo sustituido” se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un enlace doble de carbono-carbono opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que incluye alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con uno a tres F) , amino, arilo, ciano y halógeno, permitiéndose múltiples grados de sustitución.

Como se usa en la presente memoria, el término “alquinilo” se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los ejemplos de “alquinilo” como se usa en la presente memoria, incluyen, pero sin limitación, acetilenilo y 1-propinilo.

Como se usa en la presente memoria, la expresión “alquinilo sustituido” se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un enlace triple de carbono-carbono opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que incluye alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con uno a tres F) , amino, arilo y halógeno, permitiéndose múltiples grados de sustitución.

Como se usa en la presente memoria, el término “halógeno” se refiere a flúor (F) , cloro (Cl) , bromo (Br) o yodo (I) , y "halo" se refiere a los radicales de halógeno flúor, cloro, bromo y yodo.

Como se usa en la presente memoria, el término “carbociclo” se refiere a un radical de hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de tres a siete átomos de carbono. Para los carbociclos con anillos de cinco a siete miembros, se permite un enlace doble por anillo. Los ejemplos de grupos “carbociclo” incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

Como se usa en la presente memoria, la expresión “carbocilo sustituido” se refiere a un radical de hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de tres a siete átomos de carbono y que está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que incluye alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto según la Fórmula (1) : En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1) :

en la que:

R se selecciona del grupo que consiste en:

alquilo C2-6 (opcionalmente sustituido con alcoxilo, halógeno o alquilsulfanilo C1-3) ; alquenilo C2-6 (opcionalmente sustituido con alcoxilo, halógeno o alquilsulfanilo C1-3) ; alquinilo C2-6 (opcionalmente sustituido con alcoxilo, halógeno o alquilsulfanilo C1-3) ; (CH2) n-carbociclo C3-6 (opcionalmente sustituido con

alcoxilo, halógeno o alquilsulfanilo C1-3) ; y (CH2) n-R2, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxano, 1, 4-benzodioxano o benzo[1, 3]dioxol; R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre Cl, Br, I, alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con uno a tres F) y alcoxilo C1-2 (opcionalmente sustituido con uno a tres F) ;

R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo; Y representa O, CH2 o un enlace covalente; y n es un número entero de 0 a 2;

o una sal o un solvato del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 con la siguiente configuración absoluta:

o una sal o un solvato del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 seleccionado del grupo que consiste en:

( (R) -2-[ (Formil-hidroxi-amino) -metil]-heptanoilamino) -metil) -amida de ácido quinolin-8-carboxílico. ({ (R) -2-[ (Formil-hidroxi-amino) -metil]-heptanoilamino}-metil) -amida de ácido 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-8

carboxílico. ({ (R) -2-[ (Formil-hidroxi-amino) -metil]-heptanoilamino}-metil) -amida de ácido benzofuran-2-carboxílico. ({ (R) -2-[ (Formil-hidroxi-amino) -metil]-heptanoilamino}-metil) -amida de ácido quinolin-6-carboxílico. ({ (R) -2-[ (Formil-hidroxi-amino) -metil]-heptanoilamino}-metil) -amida de ácido 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-6carboxílico.

({ (R) -2-[ (Formil-hidroxi-amino) -metil]-heptanoil]amino}-metil) -amida de ácido 2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-6

carboxílico. ({ (R) -2-[ (Formil-hidroxi-amino) -metil]-heptanoilamino}-metil) -amida de ácido 7-metoxi-benzofuran-2-carboxílico. ({ (R) -2-[ (Formil-hidroxi-amino) -metil]-heptanoilamino}-metil) -amida de ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico.

({ (R) -2-[ (Formil-hidroxi-amino) -metil]-heptanoilamino}-metil) -amida de ácido 3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]

dioxepin-7-carboxílico. ({ (R) -2-[ (Formil-hidroxi-amino) -metil]-heptanoilamino}-metil) -amida de ácido 5-trifluorometil-furan-2-carboxílico. 3, 4-Difluoro-N- ({ (R) -2-[ (formil-hidroxi-amino) -metil]-heptanoilamino}-metil) -benzamida. 2, 3-Difluoro-N- ({ (R) -2-[ (formil-hidroxi-amino) -metil]-heptanoilamino}-metil) -benzamida. ({ (R) -2-[ (Formil-hidroxi-amino) -metil]-heptanoilamino}-metil) -amida de [1, 8]naftiridin-2-carboxílico.

({ (R) -2-[ (Formil-hidroxi-amino) -metil]-heptanoilamino}-metil) -amida de ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico. ({ (R) -2-[ (Formil-hidroxi-amino) -metil]-heptanoilamino}-metil) -amida de ácido benzo[1, 3]dioxol-5-carboxílico. {[ (R) -2-Ciclopentilmetil-3- (formil-hidroxi-amino) -propanoilamino]-metil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico. ({ (R) -7, 7, 7-trifluoro-2-

 

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