Un compuesto de fórmula (I)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

o una combinación de las mismas, donde:

n es 1;

R1 es

cada uno de los cuales está insustituido o sustituido independientemente con 1 o 2 sustituyentes

seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, haloalquilo, Cl, Br, F, I, -CN,

-NO2, -ORb, -SRb, -S(O)Rz, -S(O)2Rz, -NRaRb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -C(≥NOH)NH2,

-C(≥NH)NH2, -Rc, -(CRdRe)m-CN, -(CRdRe)m-ORb, -(CRdRe)m-SRb, -(CRdRe)m-S(O)2Rz, -(CRdRe)m-NRaRb,

-(CRdRe)m-C(O)Rb, -(CRdRe)m-C(O)ORb, -(CRdRe)m-S(O)2NRaRb, -(CRdRe)m-Rc, -N(Ra)-(CRdRe)m-C(O)Rb,

N(Ra)-(CRdRe)m-C(O)ORb, -N(Ra)-(CRdRe)m-C(O)NRaRb, -O-(CRdRe)m-C(O)Rb, -O-(CRdRe)m-C(O)ORb, y -O-(CRdRe)m-C(O)NRaRb;

R2 y R3, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo

R4 es -(CH2)-O-G o -(CH2)-N(Re)-G, donde G, en cada aparición, es independientemente fenilo o piridinilo, ycada G está insustituido o sustituido independientemente con 1 o 2 sustituyentes seleccionadosindependientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, haloalquilo, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -ORd,-S(Rd), -S(O)(alquilo), -S(O) (haloalquilo), -S(O)2(alquilo), -S(O)2(haloalquilo), -NRdRe, -C(O)(Rd), -C(O)ORd,-C(O)NRdRe, -S(O)2NRdRe, Rc, -(CRdRe)m-CN, -(CRdRe)m-NO2, -(CRdRe)m-ORd, -(CRdRe)m-S(Rd), -(CRdRe)m-S(O)(alquilo), -(CRdRe)m-S(O)(haloalquilo), -(CRdRe)m-S(O)2(alquilo), -(CRdRe)m-S(O)2(haloalquilo), -(CRdRe)m-NRdRe, -(CRdRe)m-C(O)(Rd), -(CRdRe)m-C(O)ORd, -(CRdRe)m-C(O)NRdRe, -(CRdRe)m-S(O)2NRdRe, y -(CRdRe)m-Rc;

Ra, en cada aparición, es independientemente hidrógeno o alquilo;

Rb, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, Rc o -(CRdRe)m-Rc;

Rz, en cada aparición, es independientemente alquilo, haloalquilo, Rc o -(CRdRe)m-Rc;

Rc, en cada aparición, es heteroarilo donde heteroarilo es imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, donde cada

Rc está insustituido o sustituido independientemente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados

independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, haloalquilo, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -ORd,-S(Rd), -S(O)(alquilo), -S(O)(haloalquilo), -S(O)2(alquilo), -S(O)2(haloalquilo), -NRdRe, -C(O)(Rd), -C(O)ORd,-C(O)NRdRe, -S(O)2NRdRe, -(CRdRe)m-CN, -(CRdRc)m-NO2, -(CRdRe)m-ORd, -(CRdRc)m-S(Rd), -(CRdRe)m-S(O)(alquilo), -(CRdRe)m-S(O)(haloalquilo), -(CRdRc)m-S(O)2(alquilo), -(CRdRe)m-S(O)2(haloalquilo), -(CRdRe)m-NRdRe, -(CRdRe)m-C(O)(Rd), -(CRdRe)m-C(O)ORd, -(CRdRe)m-C(O)NRdRe, y -(CRdRe)m-S(O)2NRdRe;Rd y Re, en cada aparición, son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; y m es 1.

Inhibidores de la Enzima 11-Beta-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Tipo 1.

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de enzimas, y más específicamente inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa Tipo 1.

Antecedentes de la Invención

La insulina es una hormona que modula el metabolismo de glucosa y lípidos. La alteración de la acción de la insulina (es decir, resistencia a la insulina) da como resultado la reducción de la absorción, la oxidación y el almacenamiento de glucosa inducido por insulina, la reducción de la supresión dependiente de insulina de la liberación de ácidos grasos desde el tejido adiposo (es decir, lipólisis) , y la reducción de la supresión mediada por insulina de la producción y secreción de glucosa hepática. La resistencia a la insulina se produce frecuentemente en enfermedades que conducen a un aumento de morbidez y mortalidad prematuras.

La diabetes mellitus está caracterizada por una elevación de los niveles de glucosa en plasma (hiperglicemia) en estado de ayuno o después de la administración de glucosa durante un ensayo de tolerancia a la glucosa. Si bien esta enfermedad puede estar causada por varios factores subyacentes, se agrupa generalmente en dos categorías, diabetes Tipo 1 y Tipo 2. La diabetes Tipo 1, también referida como Diabetes Mellitus Insulinodependiente ("DMID") , está ocasionada por una reducción de la producción y secreción de insulina. En la diabetes Tipo 2, también referida como diabetes mellitus no insulinodependiente ("DMNID") , la resistencia a la insulina es un factor patogénico significativo en el desarrollo de la hiperglicemia. Típicamente, los niveles de insulina en los pacientes con diabetes Tipo 2 son elevados (es decir, hiperinsulinemia) , pero éste incremento compensador no es suficiente para superar la resistencia a la insulina. La hiperglicemia persistente o no controlada en la diabetes mellitus tanto de Tipo 1 como de Tipo 2 está asociada con la creciente incidencia de complicaciones macrovasculares y/o microvasculares incluyendo aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad vascular periférica, ictus, nefropatía, neuropatía, y retinopatía.

La resistencia a la insulina, incluso en ausencia de hiperglicemia profunda, es un componente del síndrome metabólico. Recientemente, se han establecido los criterios diagnósticos para el síndrome metabólico. Para calificar a un paciente como poseedor del síndrome metabólico, se deben cumplir tres de los cinco criterios siguientes: elevada presión arterial por encima de 130/85 mmHg, glucosa en sangre en ayunas por encima de 110 mg/dl, obesidad abdominal por encima de alrededor 101, 6 cm (hombres) o 88, 9 cm (mujeres) de contorno de cintura, y cambios de lípidos en sangre definidos por un aumento de triglicéridos por encima de 150 mg/dl o disminución del colesterol HDL por debajo de 40 mg/dl (hombres) o 50 mg/dl (mujeres) . En la actualidad se estima que 50 millones de adultos, solo en los Estados Unidos, cumplen estos criterios. Esa población, desarrolle o no diabetes mellitus manifiesta, tiene un riesgo creciente de desarrollar las complicaciones macrovasculares y microvasculares de la diabetes Tipo 2 enumeradas anteriormente.

Los tratamientos disponibles para la diabetes Tipo 2 tienen limitaciones reconocidas. La dieta y el ejercicio físico pueden tener efectos profundamente beneficiosos en los pacientes con diabetes Tipo 2, pero su aceptación es escasa. Incluso en pacientes que tienen buena aceptación, se pueden requerir otras formas de terapia para mejorar adicionalmente el metabolismo de glucosa y lípidos.

Una estrategia terapéutica es aumentar los niveles de insulina para superar la resistencia a la insulina. Esto se puede lograr a través de la inyección directa de insulina o a través de la estimulación de la secreción de insulina endógena en las células beta pancreáticas. Las sulfonilureas (p. ej., tolbutamida y glipizida) o la meglitinida son ejemplos de fármacos que estimulan la secreción de insulina (es decir, secretagogos de insulina) aumentando de este modo las concentraciones de insulina circulantes lo suficiente para estimular el tejido resistente a la insulina. Sin embargo, la insulina y los secretagogos de insulina pueden conducir a concentraciones de glucosa peligrosamente bajas (es decir, hipoglicemia) . Además, los secretagogos de insulina pierden frecuentemente potencia terapéutica a lo largo del tiempo.

Dos biguanidas, la metformina y la fenformina, pueden mejorar la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa en pacientes diabéticos. Sin embargo, el mecanismo de acción no es bien entendido. Ambos compuestos pueden conducir a acidosis láctica y efectos secundarios gastrointestinales (p. ej., náuseas o diarrea) .

Los inhibidores de la alfa-glucosidasa (p. ej., acarbosa) pueden retrasar la absorción de hidratos de carbono desde el intestino después de las comidas, lo que puede a su vez disminuir los niveles de glucosa en sangre, particularmente en el período postprandial. Al igual que las biguanidas, estos compuestos también pueden ocasionar efectos secundarios gastrointestinales. Las glitazonas (es decir, 5-benciltiazolidino-2, 4-dionas) son una clase más nueva de compuestos utilizados en el tratamiento de la diabetes Tipo 2. Estos agentes pueden reducir la resistencia a la insulina en múltiples tejidos,

reduciendo de este modo la glucosa en sangre. También se puede evitar el riesgo de hipoglicemia. Las glitazonas modifican la actividad del subtipo gamma del Receptor Activado por Proliferadores de Peroxisomas ("PPAR") . En la actualidad se cree que PPAR es la diana terapéutica principal del mecanismo de acción principal para los efectos beneficiosos de estos compuestos. Otros moduladores de la familia de proteínas PPAR se encuentran en desarrollo

actualmente para el tratamiento de la diabetes Tipo 2 y/o la dislipidemia. Las glitazonas comercializadas adolecen de efectos secundarios incluyendo la ganancia de peso corporal y el edema periférico.

Se necesitan tratamientos adicionales para normalizar los niveles de glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus. Se están explorando otras estrategias terapéuticas. Por ejemplo, se están llevando a cabo investigaciones

que tienen que ver con análogos del Péptido 1 Tipo Glucagón ("GLP-1") e inhibidores de la Dipeptidil Peptidasa IV ("DPP-IV") que aumentan la secreción de insulina. Otros ejemplos incluyen inhibidores de enzimas clave implicadas en la producción y secreción de glucosa hepática (p. ej., inhibidores de fructosa-1, 6-bisfosfatasa) y la modulación directa de enzimas implicadas en la señalización de insulina (p. ej., Proteína Tirosina Fosfatasa-1B, o "PTP-1B") .

Otro método de tratamiento o para de tratamiento profiláctico de la diabetes mellitus incluye la utilización de inhibidores de 11-º-hidroxiesteroide deshidrogenasa Tipo 1 (11º-HSD1) . Tales métodos son comentados por J. R. Seckl et al., en Endocrinology, 142: 1371-1376, 2001 y diversas referencias citadas en la misma. La 11º-HSD1, que es altamente expresada en el hígado y el tejido adiposo, es una enzima que convierte la cortisona en cortisol, lo que conduce a una concentración local más alta de cortisol. El cortisol (en seres humanos) es una forma activa de un

glucocorticoide, mientras que la cortisona (en seres humanos) es una forma inactiva de glucocorticoide. Los glucocorticoides son hormonas esteroideas que son potentes reguladores del metabolismo de glucosa y lípidos. La acción excesiva de los glucocorticoides puede conducir a resistencia a la insulina, diabetes Tipo 2, dislipidemia, aumento de la obesidad abdominal, e hipertensión. Por lo tanto, la inhibición de 11º-HSD1 evita o disminuye la amplificación específica del tejido de la acción de los glucocorticoides y confiere efectos beneficiosos sobre la

presión arterial y el metabolismo de glucosa y lípidos.

Por lo tanto, existe la necesidad de compuestos que inhiban 11º-HSD1 para beneficiar a pacientes que sufran de diabetes tipo 2 no insulinodependiente, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipídicos, síndrome metabólico y otras enfermedades y afecciones mediadas por la acción excesiva de los glucocorticoides.

Los documentos EP 1180513, US 4324791, WO 03/059905 y Kolocouris et al (J. Med. Chem. 1996, 39, 3307-3318) describen pirrolidin-2-onas N-sustituidas y su uso como agentes antivirales, antiobesidad,... [Seguir leyendo]

REIVINDIcACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una combinación de las mismas, donde:

n es 1; R1 es

cada uno de los cuales está insustituido o sustituido independientemente con 1 o 2 sustituyentes

seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, haloalquilo, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -ORb, -SRb, -S (O) Rz, -S (O) 2Rz, -NRaRb, -C (O) Rb, -C (O) ORb, -C (O) NRaRb, -S (O) 2NRaRb, -C (=NOH) NH2, -C (=NH) NH2, -Rc, - (CRdRe) m-CN, - (CRdRe) m-ORb, - (CRdRe) m-SRb, - (CRdRe) m-S (O) 2Rz, - (CRdRe) m-NRaRb, - (CRdRe) m-C (O) Rb, - (CRdRe) m-C (O) ORb, - (CRdRe) m-S (O) 2NRaRb, - (CRdRe) m-Rc, -N (Ra) - (CRdRe) m-C (O) Rb, N (Ra) - (CRdRe) m-C (O) ORb, -N (Ra) - (CRdRe) m-C (O) NRaRb, -O- (CRdRe) m-C (O) Rb, -O- (CRdRe) m-C (O) ORb, y -O

(CRdRe) m-C (O) NRaRb; R2 y R3, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo R4 es - (CH2) -O-G o - (CH2) -N (Re) -G, donde G, en cada aparición, es independientemente fenilo o piridinilo, y cada G está insustituido o sustituido independientemente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, haloalquilo, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -ORd,

-S (Rd) , -S (O) (alquilo) , -S (O) (haloalquilo) , -S (O) 2 (alquilo) , -S (O) 2 (haloalquilo) , -NRdRe, -C (O) (Rd) , -C (O) ORd, -C (O) NRdRe, -S (O) 2NRdRe, Rc, - (CRdRe) m-CN, - (CRdRe) m-NO2, - (CRdRe) m-ORd, - (CRdRe) m-S (Rd) , - (CRdRe) mS (O) (alquilo) , - (CRdRe) m-S (O) (haloalquilo) , - (CRdRe) m-S (O) 2 (alquilo) , - (CRdRe) m-S (O) 2 (haloalquilo) , - (CRdRe) m-NRdRe, - (CRdRe) m-C (O) (Rd) , - (CRdRe) m-C (O) ORd, - (CRdRe) m-C (O) NRdRe, - (CRdRe) m-S (O) 2NRdRe, y - (CRdRe) m-Rc;

Ra, en cada aparición, es independientemente hidrógeno o alquilo; Rb, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, Rc o - (CRdRe) m-Rc; Rz, en cada aparición, es independientemente alquilo, haloalquilo, Rc o - (CRdRe) m-Rc; Rc, en cada aparición, es heteroarilo donde heteroarilo es imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, donde cada Rc está insustituido o sustituido independientemente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados

independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, haloalquilo, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -ORd, -S (Rd) , -S (O) (alquilo) , -S (O) (haloalquilo) , -S (O) 2 (alquilo) , -S (O) 2 (haloalquilo) , -NRdRe, -C (O) (Rd) , -C (O) ORd, -C (O) NRdRe, -S (O) 2NRdRe, - (CRdRe) m-CN, - (CRdRc) m-NO2, - (CRdRe) m-ORd, - (CRdRc) m-S (Rd) , - (CRdRe) mS (O) (alquilo) , - (CRdRe) m-S (O) (haloalquilo) , - (CRdRc) m-S (O) 2 (alquilo) , - (CRdRe) m-S (O) 2 (haloalquilo) , - (CRdRe) m-NRdRe, - (CRdRe) m-C (O) (Rd) , - (CRdRe) m-C (O) ORd, - (CRdRe) m-C (O) NRdRe, y - (CRdRe) m-S (O) 2NRdRe;

Rd y Re, en cada aparición, son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; y m es 1.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo C1-C6.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es

cada R' está insustituido o sustituido independientemente como se describe en la reivindicación 1, R4 es -CH2-O-G o -CH2-N (Re) -G, donde Re es hidrógeno o metilo, y R2 y R3 son metilo.

y cada R1 está insustituido o sustituido independientemente como se define en la reivindicación 1, R4 es -CH2-O-G o -CH2-N (Re) -G, donde Re es hidrógeno o metilo, y R2 y R1 son metilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

6. [ (1-cicloheptil-4, 4-dimetil-5-oxopirrolidin-3-il) metoxi]nicotinonitrilo;

4. (4-{[ (5-cianopiridin-2-il) oxi]metil}-3, 3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il) azepano-1-carboxamida;

1-cicloheptil-3, 3-dimetil-4- (fenoximetil) pirrolidin-2-ona; 1-cicloheptil-4-{[ (2-fluorofenil) (metil) amino]metil}-3, 3-dimetilpirrolidin-2-ona; 6-{[1- (5-hidroxiciclooctil) -4, 4-dimetil-5-oxopirrolidin-3-il]metoxi}nicotinonitrilo; E-4- (4-{[ (5-cianopiridin-2-il) oxi]metil}-3, 3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il) adamantano-1-carboxamida; 9- (4-{[ (5-cianopiridin-2-il) oxi]metil}-3, 3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il) biciclo[3, 3, 1]nonano-3-carboxamida;

Trans- (1R, 7S) -4- (4-{[ (5-cianopiridin-2-il) oxi]metil}-3, 3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il) biciclo[5, 1, 0]octano-8-carboxilato de etilo y trans- (1S, 7R) -4- (4-{[ (5-cianopiridin-2-il) oxi]metil}-3, 3-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il) biciclo[5, 1, 0]octano-8carboxilato de etilo; 6-{[4, 4-dimetil-1- (4-metilbiciclo[2, 2, 2]oct-1-il) -5-oxopirrolidin-3-il]metoxi}nicotinonitrilo; 6-{[1- (5-cianociclooctil) -4, 4-dimetil-5-oxopirrolidin-3-il]metoxi} nicotinonitrilo;

E-4- (4-{ <