INHIBIDORES DE INDILOBENZAZEPINA CONDENSADA CON CICLOPROPILO DE LA NS5B DEL VHC.

Inhibidores de indilobenzazepina condensada con ciclopropilo de la NS5B del VHC Antecedentes de la invención El virus de la hepatitis C (VHC) es un importante patógeno humano que infecta a unos 170 millones de personas en todo el mundo (aproximadamente cinco veces el número de infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1). Una fracción sustancial de estos individuos infectados por el VHC desarrolla una enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J Med. 2001, 345, 41-52). El VHC es un virus de ARN de polaridad positiva. Basándose en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la gran similitud en la región 5 no traducida, el VHC ha sido clasificado como un género diferente de la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae presentan viriones encapsulados que contienen un genoma de ARN de polaridad positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas mediante traducción de un marco de lectura abierto, ininterrumpido y único. A lo largo del genoma del VHC hay una heterogeneidad considerable dentro de la secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos codificada. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales y se han descrito más de 50 subtipos. Los principales genotipos del VHC difieren en su distribución por todo el mundo y la significación clínica de la heterogeneidad genética del VHC sigue siendo elusiva a pesar de los numerosos estudios sobre el posible efecto de los genotipos sobre la patogenia y la terapia. El genoma de ARN monocatenario de VHC tiene una longitud de aproximadamente 9500 nucleótidos y tiene un único marco de lectura abierto (ORF) que codifica una única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína es escindida en múltiples sitios por proteasas celulares y víricas para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) es llevada a cabo por dos proteasas víricas. Se cree que la primera es una metaloproteasa y escinde la unión entre NS2 y NS3; la segunda es una serina proteasa contenida en la región del extremo N de NS3 (también denominada en el presente documento proteasa NS3) y actúa de mediadora de todas las posteriores escisiones cadena abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión de NS3 y NS4A, como en trans, para el resto de los sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece desempeñar varias funciones, ya sea actuando de cofactor para la proteasa NS3 como ayudando en la localización en la membrana de NS3 y otros componentes de las replicasas víricas. La formación del complejo de la proteína NS3 con S4A parece necesaria para los acontecimientos de procesamiento, lo que potencia la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B (también denominada VHC polimerasa) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación de VHC. La proteína NS5B del VHC se describe en "Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides (Bressanelli; S. y col., Journal of Virology 2002, 3482-3492; y Defrancesco y Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242. Los documentos US 2008/0146537, WO 2007/136982, WO 2008/112473 y US 2007/0060565 divulgan compuestos de indolobenzazepina condensada con ciclopropilo con actividad contra el virus de la hepatitis C y, por tanto, son útiles para tratar las infecciones por VHC. En la actualidad, la terapia más eficaz contra el VHC emplea una combinación de alfa-interferón y ribavirina, que conduce a una eficacia sostenida en el 40 % de los pacientes (Poynard, T. y col., Lancet 1998, 352, 1426-1432). Recientes resultados clínicos demuestran que el alfa-interferón pegilado es superior al alfa-interferón sin modificar como monoterapia (Zeuzem, S. y col. N. Engl. J Med. 2000, 343, 1666-1672). No obstante, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de alfa-interferón pegilado y ribavirina, una sustancial fracción de pacientes no tienen una reducción sostenida de la carga vírica. Por lo tanto, existe una clara e importante necesidad de desarrollar terapias eficaces para el tratamiento de la infección por VHC. Descripción de la invención Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I 2   en la que R 1 , R 2 , R 3 y R 4 son tales para dar los compuestos siguientes: 3   4     o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización de la invención son los compuestos de las siguientes fórmulas: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización adicional de la invención son los compuestos de las siguientes fórmulas: 6 y   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I de acuerdo con la siguiente estereoquímica. 7   Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I de acuerdo con la siguiente estereoquímica. A menos que se especifique lo contrario, estos términos tienen los significados siguientes. Alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por de 1 a 6 carbonos. Alquenilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por de 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace. Cicloalquilo significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos. Hidroxialquilo, alcoxi y otros términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros lineales y ramificados compuestos por de 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo. Haloalquilo y haloalcoxi incluyen todos los isómeros halogenados de alquilo sustituido con monohalo a alquilo sustituido con perhalo. Arilo incluye sustituyentes aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos. Los términos parentéticos y multiparentéticos están destinados a aclarar las relaciones de unión a los expertos en la técnica. Por ejemplo, un término tal como ((R)alquilo significa un sustituyente alquilo sustituido además con el sustituyente R. La invención incluye todas las formas de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquéllas en las que los contrapones no contribuyen significativamente a la actividad o toxicidad fisiológica de los compuestos y como tales funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales se pueden preparar de acuerdo con técnicas orgánicas comunes empleando reactivos comercialmente disponibles. Algunas formas de sales aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, camsilato, cloruro, citrato, fumarato, glucuronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de sales catiónicas incluyen amoniaco, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4- fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y cinc. Algunos de los compuestos de la invención poseen átomos de carbono asimétricos (véase, por ejemplo, las estructuras siguientes). La invenció incluye todas las formas estereoisoméricas, incluidos enantiómeros y diaestereómeros, así como mezclas de estereoisómeros tales como racematos. Algunos estereoisómeros pueden preparar usando procedimientos conocidos en la técnica. Las mezclas estereoisoméricas de los compuestos e intermedios relacionados se pueden separar en isómeros individuales de acuerdo con procedimientos conocidos habitualmente en la técnica. Con el uso de cuñas o barras en las representaciones de las estructuras moleculares en los esquemas y tablas siguientes se pretende únicamente indicar estereoquímica relativa y no se interpretará como que implica asignaciones estereoquímicas absolutas. 8   Procedimientos sintéticos Los compuestos se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica, incluidos los que se describen más adelante. Algunos reactivos e intermedios se conocen en la técnica. Otros reactivos e intermedios se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica usando materiales fácilmente disponibles. Con las variables (p. ej., los sustituyentes R numerados) usadas para describir la síntesis de los compuestos sólo se pretende ilustrar como prepararlos y no deben confundir con las variables usadas en las reivindicaciones o en otras secciones de la memoria descriptiva. En general, las abreviaturas usadas en los esquemas siguen convenciones usadas en la técnica. El 2-bromo-3-ciclohexil-1H-indol-6-carboxilato de metilo se puede hidrolizar ácido 2-bromo-3-ciclohexil-1H-indol-6carboxílico (véase el Esquema 1). Este... [Seguir leyendo]

  56   57   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en 58   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en 59 y   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable del mismo, y un transportador farmacéuticamente aceptable. 5. La composición de la reivindicación 4, que además comprende al menos un compuesto adicional que tiene beneficios terapéuticos para VHC, en la que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en interferones, ciclosporinas, interleuquinas, inhibidores de la metaloproteasa del VHC, inhibidores de la serina proteasa del VHC, inhibidores de la polimerasa del VHC, inhibidores de la helicasa del VHC, inhibidores de la proteína NS4B del VHC, inhibidores de la entrada del VHC, inhibidores del ensamblaje del VHC, inhibidores de la salida del VHC, inhibidores de la proteína NS5A del VHC, inhibidores de la proteína NS5B del VHC e inhibidores del replicón del VHC. 6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento de la infección por hepatitis C. 7. El compuesto de la reivindicación 6, que además comprende administrar al menos un compuesto adicional que tiene beneficios terapéuticos para VHC, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en interferones, ciclosporinas, interleuquinas, inhibidores de la metaloproteasa del VHC, inhibidores de la serina proteasa del VHC, inhibidores de la polimerasa del VHC, inhibidores de la helicasa del VHC, inhibidores de la proteína NS4B del VHC, inhibidores de la entrada del VHC, inhibidores del ensamblaje del VHC, inhibidores de la salida del VHC, inhibidores de la proteína NS5A del VHC, inhibidores de la proteína NS5B del VHC e inhibidores del replicón del VHC.