Inhibidores de cinasas y procedimientos de utilización de los mismos.

Compuesto que presenta la fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Inhibidores de cinasas y procedimientos de utilización de los mismos.

Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a inhibidores de cinasas, a composiciones farmacéuticas que contienen los inhibidores y a procedimientos para preparar estos inhibidores. Los inhibidores de cinasas de la presente invención son útiles para el tratamiento de inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide, cáncer, enfermedades autoinmunitarias y otras enfermedades mediadas por citocinas.

2. Descripción del estado de la técnica

Varias afecciones inflamatorias crónicas y agudas se han asociado con la sobreproducción de citocinas proinflamatorias. Las citocinas de este tipo incluyen pero no se limitan a factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) , interleucina 1 beta (IL-1º) , interleucina 8 (IL-8) e interleucina 6 (IL-6) . La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica en la que TNF-a e IL-1º están implicados en la aparición de las enfermedades y en la progresión de la destrucción articular y ósea observada con esta afección debilitante. Tratamientos terapéuticos recientemente aprobados para AR han incluido receptor de TNF-a soluble (ENBREL™) y antagonista del receptor de IL-1 (ANAKINRA™) . Estos tratamientos funcionan bloqueando la capacidad de sus citocinas respectivas para unirse a sus receptores naturales. Métodos alternativos para tratar enfermedades mediadas por citocinas están actualmente en investigación. Un método de este tipo implica la inhibición de la ruta de señalización que regula la síntesis y producción de citocinas proinflamatorias tales como p38.

La P38 (también conocida como CSBP o RK) es una serina/treonina proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) que se ha demostrado que regula las citocinas proinflamatorias. La MAPK p38 se identificó por primera vez como una cinasa que se fosforila en tirosina en monocitos de ratón tras el tratamiento con lipopolisacárido (LPS) . Se estableció por primera vez un vínculo entre MAPK p38 y la respuesta de células a citocinas por Saklatvala et al., (Cell, 1994, 78:1039-1049) , que mostraron que IL-1 activa una cascada de proteína cinasas que da como resultado la fosforilación de la proteína de choque térmico pequeña, Hsp27, probablemente por la proteína cinasa 2 activada por proteína activada por mitógeno (MAPKAP cinasa-2) . El análisis de las secuencias peptídicas derivadas de la cinasa purificada indicó que estaba relacionada con la MAPK p38 activada por LPS en monocitos de ratón (Han, J., et al., Science, 1994, 265:808-811) . Al mismo tiempo, se mostró que la MAPK p38 se activaba por sí misma mediante una cinasa aguas arriba en respuesta a una variedad de estreses celulares, incluyendo exposición a radiación UV y choque osmótico, y la identidad de la cinasa que fosforila directamente Hsp27 se confirmó como MAPKAP cinasa 2 (Rouse, J., et al., Cell, 1994, 78:1027-1037) . Posteriormente, se mostró que la MAPK p38 era la diana molecular de una serie de compuestos de piridinilimidazol que inhibían la producción de TNF a partir de monocitos humanos expuestos a LPS (Lee, J., et al., Nature, 372:739-746) . Esto fue un descubrimiento clave y ha conducido al desarrollo de varios inhibidores selectivos de la MAPK p38 y el esclarecimiento de su papel en la señalización por citocinas.

Es conocido en la actualidad que múltiples formas de la MAPK p38 (a, º, y, ) , cada una codificada por un gen separado, forman parte de una cascada de cinasas implicada en la respuesta de las células a una variedad de estímulos, incluyendo estrés osmótico, luz UV y acontecimientos mediados por citocinas. Se cree que estas cuatro isoformas de p38 regulan diferentes aspectos de la señalización intracelular. La activación de p38 es parte de una cascada de acontecimientos de señalización que conduce a la síntesis y producción de citocinas proinflamatorias tales como TNF-a. La P38 funciona fosforilando sustratos aguas abajo que incluyen otras cinasas y factores de transcripción. Se ha demostrado que los agentes que inhiben la MAPK p38 bloquean la producción de citocinas incluyendo pero sin limitarse a TNF-a, IL-6, IL-8 e IL-1º en modelos in vitro e in vivo (Adams, J. L., et al., Progress in Medicinal Chemistr y , 2001, 38:1-60) .

La Abl (también conocida como Ableson) es una tirosina cinasa que se expresa en células hematopoyéticas y está implicada en la progresión de diversos tumores líquidos incluyendo leucemia mieloide crónica (LMC) y leucemia linfoblástica aguda (LLA) . La transformación es un resultado de una translocación cromosómica, conocida como cromosoma Filadelfia. Esto conduce a una quimera activada de manera constitutiva entre Ableson y la región de agrupación de punto de rotura (BCR) , la proteína Abl-BCR. El GLEEVEC®, también conocido como imatinib (Novartis) es un potente inhibidor de Abl y se utiliza actualmente para tratar pacientes con LMC (N. Engl. J. Med., 2001, 344:1031-1037) . Este fármaco se ha convertido en el tratamiento de referencia para esta enfermedad mortal y también está considerándose en una variedad de otros entornos de cáncer incluyendo tumores del estroma gastrointestinal (GIST) .

Existen pruebas de que los fibroblastos responden a la proteína de factor de crecimiento TGF-º estimulando la ruta de Abl y conducen a cambios morfológicos indicativos de fibrosis; por tanto Abl podría desempeñar un papel en la patogénesis de enfermedades fibróticas como la fibrosis pulmonar idiopática. Leof et al. (J. Clin. Invest., 2004,

114 (9) 1308-1316) han demostrado la eficacia preclínica de GLEEVEC® en un modelo mediado por bleomicina de fibrosis pulmonar en ratón. El GLEEVEC® está evaluándose en pacientes con fibrosis pulmonar.

La TEK (también conocido como Tie-2) es otra tirosina cinasa receptora expresada sólo en células endoteliales que se ha mostrado que desempeña un papel en la angiogénesis. La unión del factor angiopoyetina-1 da como resultado autofosforilación del dominio cinasa de TEK y da como resultado un proceso de transducción de señales que parece mediar la interacción de células endoteliales con células de soporte periendoteliales, facilitando así la maduración de vasos sanguíneos recién formados. El factor angiopoyetina-2, por otro lado, parece antagonizar la acción de angiopoyetina-1 sobre TEK y altera la angiogénesis (Maisonpierre et al., Science, 1997, 277:55-60) . Tie2 está regulado por incremento en vasos angiogénicos tumorales (Trogan, E. Br. J. Cancer, 1998, 77:51-56) y existen pruebas de que puede ejercer un papel de apoyo en cánceres hematopoyéticos (L. Naldini et al., Cancer Cell, 2005, 8:211-226; Suda, T. et al., Cell, 2004, 118:149-161) . Además de su posible papel en el cáncer, la angiogénesis también puede presentar implicaciones en enfermedades como artritis reumatoide (AR) , psoriasis y la progresión de patologías provocadas por inflamación. La formación del paño, la región destructora responsable de la progresión artrítica, está provocada en parte por la formación de nuevos vasos sanguíneos y un artículo reciente de Lin, C. et al. (Arthritis and Rheumatism, 2005, 52 (5) :1585-1594) demuestra el papel patológico de Tie2 en modelos de AR de artritis inducida por colágeno en ratón. Por tanto, la inhibición de Tie2 podría proporcionar un efecto beneficioso contra enfermedades inflamatorias y proliferativas.

Se ha implicado a varias otras cinasas en la progresión de enfermedades proliferativas tales como cáncer. Entre éstas, se ha mostrado que numerosas proteínas miembros de la familia Src ejercen un papel similar a Src y pueden proporcionar rutas de señalización paralelas durante la proliferación celular incontrolada. Los ejemplos principales incluyen las tirosina cinasas Lyn, Fyn, Lck y Hck. Se ha implicado a Lyn y Hck en la progresión de la leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) , un cáncer hematopoyético de células B (Li, S. et al. Nat Genet., 2004 36 (5) :453-461) .

La familia Eph (secuencia amplificada del hepatoma productor de eritropoyetina) de receptores tirosina cinasa se une a efrinas, lo que conduce a numerosos procesos celulares. Los Eph parecen ejercer una función modulando la adhesión y motilidad e invasividad de células tumorales, y algunas pruebas demuestran un papel activo de Eph y efrinas en la neovascularización durante procesos patológicos. Los receptores Eph A se sobreexpresan en pulmón, riñón y vasculatura tumoral gástrica, y se ha mostrado que proteínas EphA2 o A3 solubles, dominantes-negativas modulan la progresión y angiogénesis tumoral in vivo (Lackmann M. et al., IUBMB Life,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que presenta la fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:

(a) acoplar un compuesto de fórmula II

o una sal del mismo, en el que P1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, con un compuesto de fórmula III

en el que Z representa un grupo saliente, o el isocianato correspondiente; o (b) reducir un compuesto de fórmula IV en el que Re representa un átomo de hidrógeno o un residuo de un alcohol;

seguido por la eliminación de cualquier grupo protector y, si se desea, la formación de una sal farmacéuticamente aceptable.

3. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

4. Compuesto según reivindicación 1, para su utilización como medicamento. 10

5. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por cinasas en un mamífero.

6. Utilización según la reivindicación 5, en la que dicha afección mediada por cinasas es enfermedad inflamatoria,

enfermedad autoinmunitaria, trastorno óseo destructivo, trastorno proliferativo, enfermedad infecciosa, enfermedad viral o enfermedad neurodegenerativa.

7. Compuesto de fórmula II

o una sal del mismo, en el que P1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo.

8. Compuesto de fórmula IV

en el que Re representa un átomo de hidrógeno o un residuo de un alcohol. 25

9. Utilización de un profármaco de un compuesto según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento con un compuesto según la reivindicación 1 de una afección mediada por cinasas en un mamífero, en la que el profármaco es dihidrogenofosfato de 2- (5- (2- ( (3- (3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5il) ureido) metil) -4-fluorofenoxi) -1H-indazol-1-il) etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Utilización según la reivindicación 9, en la que dicha afección mediada por cinasas es enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria, trastorno óseo destructivo, trastorno proliferativo, enfermedad infecciosa, enfermedad viral o enfermedad neurodegenerativa.

11. Dihidrogenofosfato de 2- (5- (2- ( (3- (3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il) ureido) metil) -4-fluorofenoxi) -1H-indazol-1il) etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto según la reivindicación 11 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 40

13. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que Z es un grupo ariloxilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre F, Cl, Br y NO2.

14. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicho compuesto de fórmula (II) se ha preparado mediante el procedimiento que comprende:

(i) reducir un compuesto de fórmula (V)

en el que P2 representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, en condiciones de hidrogenación catalítica o en 10 presencia de boruro de níquel.