Imidazotriazinonas sustituidas con fenilo en la posición 2 como inhibidores de fosfodiesterasas.

Compuestos de la fórmula (V) **Fórmula**

en la que

R1 representa metilo,

R2 representa propilo, R5 representa hidrógeno y R6 en la posición 1 representa etoxi y el grupo SO2CI en la posición 4.

Imidazotriazinonas sustituidas con fenilo en la posición 2 como inhibidores de fosfodiesterasas.

La presente invención se refiere a procedimientos para preparar imidazotriazonas sustituidas con fenilo en la posición 2 y a productos intermedios.

En la publicación para información de solicitud de patente DE 2811 780 se describen imidazotriazinas como broncodilatadores con actividad espasmolítica y actividad inhibidora contra fosfodiesterasas que metabolizan adenosín monofosfato cíclico (AMPc-PDE, nomenclatura según Beavo: PDE-III y PDE-IV) . No se describe una actividad inhibidora contra fosfodiesterasas que metabolizan guanosín monofosfato cíclico (GMPc-PDE, nomenclatura según Beavo y Relfsny der (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) PDE-I, PDE-II y PDE-V) . No se reivindica ningún compuesto que contenga un grupo sulfonamida en el resto arilo en la posición 2. Además, en los documentos FR 22 13 058, CH 5946 71, DE 22 55 172, DE 23 64 076 y EP 000 9384, se describen imidazotriazinonas que en la posición 2 no poseen ningún resto arilo sustituido y también se describen como broncodilatadores con actividad inhibidora de AMPc-PDE.

En el documento WO 94/28902 se describen pirazolopirimidinonas que son adecuadas para el tratamiento de la impotencia.

Los compuestos según la invención son inhibidores potentes de una o de varias de las fosfodiesterasas que metabolizan guanosín 3’, 5’-monofosfato cíclico (GMPc-PDE) . Según la nomenclatura de Beavo und Relfsny der (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) se trata de las isoenzimas fosfodiesterasas PDE-I, PDE-II y PDE-V.

Un aumento de la concentración de GMPc puede provocar efectos antiagregantes, antitrombóticos, antiproliferativos, antivasoespásticos, vasodilatadores, natriuréticos y diuréticos. Puede influir en una modulación a corto o largo plazo de la inotropía vascular y cardiaca, en el ritmo cardiaco y en la transmisión de la excitación cardiaca (J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas y O. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995) , 4 (11) , 1081 -1100) .

Los compuestos según la invención pueden existir en formas estereoisómeras, que se comportan bien como un objeto y su imagen especular (enantiómeros) o que no se comportan como un objeto y su imagen especular (diastereómeros) . La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros, como también a sus mezclas correspondientes. Las formas racémicas pueden separarse, igual que los diastereómeros, de manera conocida, en los componentes individuales estereoisoméricos.

Las sustancias según la invención también pueden estar presentes en forma de sales. En el marco de la invención son preferentes sales fisiológicamente inocuas.

Las sales fisiológicamente inocuas pueden ser sales de los compuestos según la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos. Son preferentes sales con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o sales como ácidos carboxílicos o sulfónicos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico, o ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fenilsulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftaleondisulfónico.

Las sales fisiológicamente inocuas también pueden ser sales metálicas o de amonio de los compuestos según la invención. Son particularmente preferentes, por ejemplo, sales de sodio, de potasio, de magnesio o de calcio, así como sales de amonio o de aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, di- o trimetilamina, di-o trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina, etilendiamina o 2-feniletilamina.

Los heterociclos, dado el caso benzocondensados, representan en el marco de la invención, en general, un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5 a 7 miembros que puede contener hasta 4 heteroátomos de la serie S, N y/o O. Se pueden mencionar, por ejemplo: azepina, diazepina, indolilo, isoquinolilo, quinolilo, benzo[b]tiofeno, benzo[b]furanilo, piridilo, tienilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, nmetilpiperazinilo o piperidinilo. Son preferentes quinolilo, furilo, piridilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, azepina, diazepina, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.

Un resto acilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono representa en el marco de la invención, por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, pentilcarbonilo y hexilcarbonilo. Es preferente un resto acilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Son particularmente preferentes acetilo y etilcarbonilo.

Un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono representa en el marco de la invención metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi. Es preferente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 6, 1 a 4 ó 1 3 átomos de carbono. Es particularmente preferente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 3 átomos de carbono.

Un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono representa en el marco de la invención, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y tercbutoxicarbonilo. Es preferente un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Es particularmente preferente un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 3 átomos de carbono.

Un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4, 1 a 6, 1 a 8 y 1 a 10 átomos de carbono representa en el marco de la invención, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, noctilo, n-nonilo y n-decilo. Son preferentes restos alquilo de cadena lineal o ramificados con 1 a 3, 1 a 4 ó 1 a 8 átomos de carbono. Son preferentes restos alquilo de cadena lineal o ramificados con 1 a 4 ó 1 a 3 átomos de carbono.

Alquilo de cadena lineal con hasta 4 átomos de carbono representa en el marco de la invención, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo y n-butilo.

Arilo (C6-C10) representa en general un resto aromático con 6 a 10 átomos de carbono. Los restos arilo preferentes son fenilo y naftilo.

Cicloalquilo con 3 a 8 ó 3 a 7 átomos de carbono representa en el marco de la invención, por ejemplo, ciclopropilo,

ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Preferentemente se pueden mencionar: ciclopropilo, cilclopentilo y ciclohexilo. Cicloalquiloxi con 3 a 8 átomos de carbono representa en el marco de la invención ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, ciclobutiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi o ciclooctiloxi. Preferentemente se pueden mencionar: ciclopropiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.

Halogeno representa en el marco de la invencíon, en general, flúor, cloro, bromo y yodo. Son preferentes flúor, cloro 20 y bromo. Son particularmente preferentes flúor y cloro.

Un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros ó de 7 miembros que puede contener otro heteroátomo de la serie S, N y/o O representa en el marco de la invención y en función del sustituyente mencionado anteriormente, por ejemplo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo. Son preferentes morfolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo y piperazinilo.

Un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 ó 4 heteroátomos de la serie S, O y/o N representa en el marco de la invención, por ejemplo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo o imidazolilo. Son preferentes piridilo, pirimidilo, piridazinilo, furilo y tiazolilo.

Un heterociclo de 5 a 6 miembros insaturado, parcialmente insaturado y saturado que puede contener hasta 3 ó 4 heteroátomos de la serie S, O y/o N representa en el marco de la invención, por ejemplo, piridilo, pirimidilo,

piridazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. Son preferentes piridilo, pirimidilo,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula (V)

en la que

R1 representa metilo, R2 representa propilo, R5 representa hidrógeno y R6 en la posición 1 representa etoxi y el grupo SO2CI en la posición 4.

2. Compuesto de la fórmula (IV)

en la que R1 representa metilo, R2 representa propilo, R5 representa hidrógeno y R6 en la posición 1 representa etoxi.

3. Uso de compuestos tal como se han definido en las reivindicaciones 1 y 2 para la preparación de compuestos de la fórmula

4. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (IV) definidos en la reivindicación 2, caracterizado porque se hacen reaccionar

compuestos de la fórmula general (II) en la que R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 2, y L representa un alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono con compuestos de la fórmula general (Ill)

en la que R5 y R6 tienen los significados indicados en la reivindicación 2, 10 en el sistema etanol y oxitricloruro de fósforo/diclorometano.

5. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (V) definidos en la reivindicación 1, caracterizado porque se hacen reaccionar

compuestos de la fórmula (IV)

en la que R1, R2, R5 y R6 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con ácido clorosulfónico.