Heterociclos sustituidos y métodos de uso.

Compuesto de fórmula I

enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos del mismo en la que

A está ausente o se selecciona de fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros;

T es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o naftilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituidode manera independiente con uno o más halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, -(CRaRb)n-SRa,

-(CRaRb)n-NRaR5 o -(CRaRb)n-ORa;

n es 0, 1, 2 ó 3;

Z es N

X es O, S, S(≥O) o SO2;

W es fenilo, benzomorfolinilo, heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, cicloalquilo o alquilo,cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno más grupos R3;Ra y Rb en cada caso se seleccionan independientemente de H, alquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo,arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo;

R1 y R2 son cada uno independientemente

(1) H

(2) arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilamino, alquilo,alquenilo o alquinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más gruposR3; o

(3) R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anilloheterociclo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3.

Heterociclos sustituidos y métodos de uso

Esta invención está en el campo de agentes farmacéuticos y se refiere específicamente a compuestos, composiciones, usos y compuestos para su uso para el tratamiento del cáncer.

Las proteína cinasas representan una gran familia de proteínas, que desempeñan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de tales cinasas incluye abl, Akt, bcr-abl, BIk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. La inhibición de tales cinasas se ha convertido en una importante diana terapéutica.

El receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (“c-Met”) es una tirosina cinasa receptora única que se ha mostrado que se sobreexpresa en una variedad de tumores malignos. c-Met comprende normalmente, en su forma nativa, una proteína tirosina cinasa que abarca la membrana heterodimérica de 190 kDa (una cadena a de 50 kDa y una cadena 1 de 145 kDa unidas por enlaces disulfuro) (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:6379-6383 (1987) ) . c-Met se expresa principalmente en células epiteliales y la estimulación de c-Met conduce a dispersión, angiogénesis, proliferación y metástasis. (Véase Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002) ) .

El ligando para Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (también conocido como factor disperso, HGF y SF) . HGF es una proteína heterodimérica secretada por células de origen mesodérmico (Nature, 327:239-242 (1987) ; J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990) ) .

Se han descrito diversas actividades biológicas para HGF a través de la interacción con c-met (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993) ) . El efecto biológico de HGF/SF puede depender en parte de la célula diana. HGF induce un espectro de actividades biológicas en células epiteliales, incluyendo mitogénesis, estimulación de la motilidad celular y promoción de la invasión de la matriz (Biochem. Biophys. Res. Comm., 122:1450-1459 (1984) ; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88:415-419 (1991) ) . Estimula la motilidad y la capacidad de invasión de células de carcinoma, habiéndose implicado esta primera en la migración de células requerida para la metástasis. HGF también puede actuar como “factor disperso”, una actividad que promueve la disociación de células endoteliales vasculares y epiteliales (Nature, 327:239-242 (1987) ; J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990) ; EMBO J., 10:2867-2878 (1991) ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:649-653 (1993) ) . Por tanto, se piensa que HGF es importante en la invasión del tumor (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131165 (1993) ) .

HGF y c-Met se expresan a niveles anómalamente altos en una gran variedad de tumores sólidos. Se han observado altos niveles de HGF y/o c-Met en tumores de hígado, mama, páncreas, pulmón, riñón, vejiga, ovario, cerebro, próstata, vesícula biliar y mieloma además de muchos otros. El papel de HGF/c-Met en la metástasis se ha investigado en ratones usando líneas celulares transformadas con HGF/c-Met (J. MoI. Med., 74:505-513 (1996) ) . También se ha sugerido que la sobreexpresión del oncogén de c-Met desempeña un papel en la patogénesis y la progresión de tumores del tiroides derivados del epitelio folicular (Oncogene, 7:2549-2553 (1992) ) . HGF es un morfógeno (Development, 110:1271-1284 (1990) ; Cell, 66:697-711 (1991) ) y un potente factor angiogénico (J. Cell Biol., 119:629- 641 (1992) ) .

Un trabajo reciente sobre la relación entre la inhibición de angiogénesis y la supresión o reversión de la progresión del tumor muestra gran promesa en el tratamiento del cáncer (Nature, 390:404-407 (1997) ) , especialmente el uso de múltiples inhibidores de angiogénesis en comparación con el efecto de un inhibidor individual. La angiogénesis puede estimularse mediante HGF, así como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) .

La angiogénesis, el procedimiento de crear nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura existente, y la arteriogénesis, la remodelación de pequeños vasos para dar vasos conductores mayores, son ambos aspectos fisiológicamente importantes del crecimiento vascular en tejidos adultos. Estos procedimientos de crecimiento vascular se requieren para procesos beneficiosos tales como reparación tisular, cicatrización de heridas, recuperación de isquemia tisular y ciclo menstrual. También se requieren para el desarrollo de estados patológicos tales como el crecimiento de neoplasias, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, determinadas formas de degeneración macular y determinadas patologías inflamatorias. La inhibición del crecimiento vascular en estos contextos también ha mostrado efectos beneficiosos en modelos animales preclínicos. Por ejemplo, la inhibición de angiogénesis bloqueando el factor de crecimiento endotelial vascular o su receptor ha dado como resultado la inhibición del crecimiento tumoral y retinopatía. Además, el desarrollo de tejido de paño patológico en artritis reumatoide implica angiogénesis y podría bloquearse por inhibidores de la angiogénesis.

La capacidad de estimular el crecimiento vascular tiene posible utilidad para el tratamiento de patologías inducidas por isquemia tales como infarto de miocardio, enfermedad de arterias coronarias, enfermedad vascular periférica y

accidente cerebrovascular. La creación de nuevos vasos y/o la expansión de pequeños vasos para dar tejidos isquémicos previne la muerte del tejido isquémico e induce la reparación tisular. Se saben que determinadas enfermedades están asociadas con la angiogénesis desregulada, por ejemplo neovascularización ocular, tal como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética) , degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria reumática o reumatoide, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide) , u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis postrasplante o arterial, endometriosis, y enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias) . El tratamiento de malaria y enfermedades virales relacionadas también puede mediarse por HGF y cMet.

También se han observado niveles elevados de HGF y c-Met en entornos no oncológicos, tales como hipertensión, infarto de miocardio y artritis reumatoide. Se ha observado que los niveles de HGF aumentan en el plasma de pacientes con insuficiencia hepática (Gohda et al., citado anteriormente) y en el plasma (Hepatol., 13:734-750 (1991) ) o suero (J. Biochem., 109:8-13 (1991) ) de animales con daño hepático inducido experimentalmente. También se ha mostrado que HGF es mitógeno para determinados tipos celulares, incluyendo melanocitos, células tubulares renales, queratinocitos, determinadas células endoteliales y células de origen epitelial (Biochem. Biophys. Res. Commun., 176:45-51 (1991) ; Biochem. Biophys. Res. Commun., 174:831- 838 (1991) ; Biochem., 30:9768-9780 (1991) ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:415-419 (1991) ) . Se ha dado por supuesto que el proto-oncogén tanto de HGF como de c-Met desempeñan un papel en reacciones de la microglía con respecto a lesiones de SNC (Oncogene, 8:219-222 (1993) ) .

Las células de SCC metastáticas sobreexpresan c-Met y tienen tumorigénesis y metástasis in vivo potenciadas [G. Gong et al., Oncogene, 23:6199-6208 (2004) ]. C-Met se requiere para la supervivencia de células tumorales [N. Shinomiya et al., Cancer Research, 64:7962-7970 (2004) ]. Para una revisión general véase C. Birchmeier et al., Nature Reviews/Molecular Biology 4:915-925 (2003) .

En vista del papel de HGF y/o c-Met en la potencialización o promoción de tales enfermedades o estados patológicos, sería útil tener medios para reducir sustancialmente o inhibir uno o más de los efectos biológicos de HGF y su receptor. Por tanto un compuesto que reduce el efecto de HGF sería un compuesto útil. Los compuestos de la presente... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I

enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos del mismo en la que

A está ausente o se selecciona de fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros;

T es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o naftilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, - (CRaRb) n-SRa, - (CRaRb) n-NRaR5 o - (CRaRb) n-ORa;

n es 0, 1, 2 ó 3;

Z es N X es O, S, S (=O) o SO2; W es fenilo, benzomorfolinilo, heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, cicloalquilo o alquilo,

cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno más grupos R3; Ra y Rb en cada caso se seleccionan independientemente de H, alquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, 15 arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; R1 y R2 son cada uno independientemente

(1) H

(2) arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilamino, alquilo,

alquenilo o alquinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos 20 R3; o

(3) R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3;

R3 en cada caso es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo o haloalcoxilo;

R4 es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente en cada caso de H, ciano, hidroxilo, halo,

heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3, -NRaC (=O) NRaR5, -OC (=O) NRaR5, -NRaC (=O) OR5, -NRaC (=O) R5, -SO2NRaR5, -SO2R5, -NRaSO2R5, -NRaR5, alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, fenilalquilo, heterocicloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquilaminoaloxilo, arilalcoxilo, heterocicloalcoxilo, cicloalquilalcoxilo, heterociclo (hirdoxialquilo) , cicloalquil (hidroxialcoxilo) , aril (hidroxialcoxilo) , alcoxialcoxilo, ariloxialoxilo, heterocicliloxialcoxilo, cicloalquiloxialcoxilo, ariloxilo,

heterocicliloxilo y cicloalquiloxilo;

R5 es H, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo;

alternativamente, cuando R5 está unido a un átomo de nitrógeno junto con Ra, R5 y Ra junto con el átomo de nitrógeno pueden combinarse para formar un anillo heterociclo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido 35 de manera independiente con uno o más grupos R3

R6 es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente en cada caso de H, ciano, hidroxilo, halo, heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3, -C (=O) NRaR5, -OC (=O) NRaR5, -NRaC (=O) OR5, -NRaC (=O) R5, -SO2NRaR5, -SO2R5, -NRaSO2R5, -NRaR5, alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquilaminoalcoxilo, arilalcoxilo, heterocicloalcoxilo, cicloalquilalcoxilo, heterociclo (hidroxialcoxilo) , cicloalquil (hidroxialcoxilo) , aril (hidroxialcoxilo) , ariloxialcoxilo, heterocicliloxialcoxilo, cicloalquiloxialcoxilo, ariloxilo, heterocicliloxilo,

cicloalquiloxilo, arilo y heteroarilo;

alternativamente cuando R6 comprende un resto NRaR5, Ra y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo de 4 a 6 miembros.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que T es piridilo, opcionalmente sustituido de manera

independiente con uno o más halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, - (CRaRb) n-SRa, - (CRaRb) n10 NRaR5 o - (CRaRb) n-ORa.

3. Compuesto según la reivindicación 2, que tiene la estructura de la fórmula II

en la que el anillo piridilo T está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, - (CRaRb) n-SRa, - (CRaRb) n-NRaR5 o - (CRaRb) n-ORa.

4. Compuesto que tiene la estructura de la fórmula III

enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos del mismo en la que Ra y Rb en cada caso se seleccionan independientemente de H, alquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo;

R1 y R2 son cada uno independientemente

(1) H

(2) arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilamino, alquilo, alquenilo o alquinilo cualquiera, de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; o

(3) R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo

6. Compuesto que tiene la estructura de la fórmula IV

enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos del mismo en la que

Ra y Rb en cada caso se seleccionan independientemente de H, alquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; R1 y R2 son cada uno independientemente

(1) H

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que T es pirimidinilo, opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, - (CRaRb) n-SRa, - (CRaRb) n-NRaR5 o - (CRaRb) n-ORa.

9. Compuesto que tiene la estructura de la fórmula V

enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos del mismo en la que R1 y R2 son cada uno independientemente

(1) H

(2) arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilamino, alquilo, alquenilo o alquinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; o

(3) R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo 5 heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3;

R3 en cada caso es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo o haloalcoxilo;

R3* se selecciona independientemente de halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, - (CRaRb) n-SRa, - (CRaRb) n-NRaR5 y - (CRaRb) n-ORa;

R6 se selecciona de H, ciano, hidroxilo, halo, heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3,

-C (=O) NRaR5, -OC (=O) NRaR5, -NRaC (=O) OR5, -NRaC (=O) R5, -SO2NRaR5, -SO2R5, -NRaSO2R5, -NRaR5, alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquilaminoalcoxilo, arilalcoxilo, heterocicloalcoxilo, cicloalquilalcoxilo, heterociclo (hidroxialcoxilo) , cicloalquil (hidroxialcoxilo) , aril (hidroxialcoxilo) , ariloxialcoxilo, heterocicliloxialcoxilo, cicloalquiloxialcoxilo, ariloxilo, heterocicliloxilo, cicloalquiloxilo, arilo y heteroarilo;

alternativamente cuando R6 comprende un resto NRaR5, Ra y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo de 4 a 6 miembros; y

R6* se selecciona de alcoxilo, haloalcoxilo, alquilaminoalcoxilo, arilalcoxilo, heterocicloalcoxilo, cicloalquilalcoxilo, heterociclo (hidroxialcoxilo) , cicloalquil (hidroxialcoxilo) , aril (hidroxialcoxilo) , ariloxialcoxilo, heterocicliloxialcoxilo, cicloalquiloxialcoxilo, ariloxilo, heterocicliloxilo y cicloalquiloxilo.

11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que T es pirazinilo opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, SRa, - (CRaRb) n-SRa, NRaR5, - (CRaRb) n-NRaR5, ORa, o - (CRaRb) n-ORa.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2, 8 u 11, en el que W es fenilo opcionalmente sustituido con uno más grupos R3.

13. Compuesto que tiene la estructura de la fórmula VII

enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos del mismo en la que Ra y Rb en cada caso se seleccionan independientemente de H, alquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo;

R1 y R2 son cada uno independientemente

(1) H

(2) arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilamino, alquilo, alquenilo o alquinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; o

(3) R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3;

R3 en cada caso es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo o haloalcoxilo;

R3* se selecciona independientemente de halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, - (CRaRb) n-SRa, - (CRaRb) n-NRaR5 y - (CRaRb) n-ORa;

15. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, junto con un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en: tratamiento del cáncer en un sujeto, reducción del tamaño del tumor en un sujeto; tratamiento de trastornos mediados por HGF en un sujeto; o reducción de metástasis en un tumor en un sujeto.

17. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la preparación de un medicamento para: tratamiento del cáncer en un sujeto, reducción del tamaño del tumor en un sujeto;

tratamiento de trastornos mediados por HGF en un sujeto; o reducción de metástasis en un tumor en un sujeto.

18. Compuesto para su uso según la reivindicación 16 o uso según la reivindicación 17, para el tratamiento del cáncer en un sujeto que comprende una combinación con un compuesto seleccionado de agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos,

agentes tipo interferón y diversos agentes.