HETEROARILUREAS QUE CONTIENEN HETEROÁTOMOS DE NITRÓGENO COMO INHIBIDORES DE QUINASA P38.

Un compuesto de fórmula I:

A-D-B (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad mediada por p38 en un huésped,

siendo la enfermedad mediada por p38 en un huésped artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica, metástasis tumoral, enfermedad periodontal, ulceración de la córnea, proteinuria, trombosis coronaria causada por ruptura de la placa aterosclerótica, aneurisma aórtico, control de la natalidad, epidermolisis bullosa distrófica, pérdida de cartílago degenerativa después de lesión articular traumática, osteopenias mediadas por actividad de MMP, enfermedad de la articulación temperomandibular, enfermedad desmielinizante del sistema nervioso, fiebre reumática, resorción ósea, osteoporosis postmenopáusica, septicemia, septicemia por bacterias gram negativas, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedades intestinales inflamatorias (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), reacción de Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedades fibróticas pulmonares agudas, sarcoidosis pulmonar, 15 enfermedad respiratoria alérgica, silicosis, neumoconiosis de los mineros del carbón, lesión alveolar, insuficiencia hepática, enfermedad hepática durante inflamación aguda, hepatitis alcohólica grave, malaria (malaria por Plasmodium falciparum y malaria cerebral), diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), insuficiencia cardiaca congestiva, daño después de una enfermedad cardiaca, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, lesión cerebral, esclerosis múltiple (desmielinización y pérdida de oligodendrocitos en esclerosis múltiple), cáncer avanzado, tumor linfoide, pancreatitis, cicatrización alterada de herida en infección, inflamación y cáncer, síndromes mielodisplásicos, lupus eritematoso sistémico, cirrosis biliar, necrosis intestinal, psoriasis, lesión por radiación/toxicidad después de la administración de anticuerpos monoclonales, reacciones de huésped contra injerto (lesión por isquemiareperfusión y rechazos de aloinjerto de riñón, hígado, corazón y piel), rechazo de aloinjerto de pulmón (bronquitis obliterante), complicaciones debidas a la sustitución total de la cadera, tuberculosis, infección por Helicobacter pylori durante enfermedad de úlcera péptica, enfermedad de Chaga resultante de infección por Trypanosoma cruzi, efectos de toxina similar a Shiga resultante de infección por E. coli, efectos de enterotoxina A resultantes de infección por Staphylococcus, infección por meningococos e infecciones por Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, virus de la gripe, virus de encefalomielitis de Theiler y el virus de inmunodeficiencia humana (VIH); en el que D es -NH-C(O)-NH-, A es un grupo quinolinilo o isoquinolinilo sustituido o sin sustituir, B es una estructura cíclica puenteada de fórmula -L-(ML1)q, donde L es una estructura cíclica de 5 ó 6 miembros unida directamente a D, L1 comprende un resto cíclico sustituido que tiene al menos 5 miembros, M es un grupo formador de puentes que tiene al menos un átomo, q es un número entero de 1-3, y cada estructura cíclica de L y L1 contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que L1 está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por -SO2Ra, - SO2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb y -C(NRa)Rb, en el que Ra y Rb son independientemente hidrógeno o un resto a base de carbono, en el que los sustituyentes para A se seleccionan entre el grupo constituido por halógeno, hasta per halo y Wn, donde n es 0-3 y cada W se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo C1-10, alcoxi C1-10, cicloalquilo C3-10 que tiene al menos cinco miembros cíclicos y 0-3 heteroátomos, alquenilo C2-10, alquenoílo C1-10, arilo C6-C14, alqarilo C7-C24, aralquilo C7-C24, heteroarilo C3-C12 que tiene al menos 5 miembros cíclicos y 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, alqheteroarilo C4-C24 que tiene al menos 5 miembros cíclicos y 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;

alquilo C1-10 sustituido, alcoxi C1-10 sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O; alquenilo C2-10 sustituido, alquenoílo C1-10 sustituido, arilo C6-C14 sustituido, alqarilo C7-C24 sustituido, aralquilo C7-C24 sustituido, heteroarilo C3-C12 sustituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos y 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, alqheteroarilo C4-C23 que tiene al menos 5 miembros cíclicos y 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7'', -C(O)-R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7'', -NR7C(O)OR7'', -NR7C(O)R7'', con cada R7 y R7'' seleccionado independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, alquenilo C2-10, alquenoílo C1-10, alquilo C1-10 sustituido hasta per halo, alcoxi C1-10 sustituido hasta per halo, alquenilo C2-10 sustituido hasta per halo y alquenoílo C1-10 sustituido hasta per halo, cicloalquilo C3-C10 que tiene al menos 5 miembros cíclicos y 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, arilo C6-C14, hetarilo C3-C10 que tiene al menos 6 miembros cíclicos y 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, cicloalquilo C3-C10 sustituido hasta per halo que tiene al menos 5 miembros cíclicos y 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, arilo C6-C14 sustituido hasta per halo, y hetarilo C3-C10 sustituido hasta per halo que tiene al menos 6 miembros cíclicos y 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. donde W es un grupo sustituido, está sustituido por halógeno, hasta per halo, o por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7'', -C(O)-R7, -NO2 , -OR7, -SR7, -NR7R7'', -NR7C(O)OR7 y -NR7C(O)R7'' en el que R7 y R7'' son independientemente como se han definido anteriormente.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2002/012064.

Solicitante: BAYER HEALTHCARE LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 555 WHITE PLAINS ROAD TARRYTOWN, NY 10591 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DUMAS, JACQUES, KHIRE, UDAY, RIEDL, BERND, SCOTT, WILLIAM, J., SMITH, ROGER, A., WOOD, JILL, E., HATOUM-MOKDAD, HOLIA, MONAHAN, MARY-KATHERINE, SIBLEY, ROBERT, N., LOWINGER, TIMOTHY, B., GUNN, DAVID, E..

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 17 de Abril de 2002.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/17 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo el grupo N — C(O) — N o N — C(S) — N , p. ej. urea, tiourea, carmustina (isourea, isotiourea A61K 31/155; sulfonilureas A61K 31/64).
  • A61K31/18 A61K 31/00 […] › Sulfamidas (compuestos que contienen un grupo para N-benceno-sulfonil-N A61K 31/63).
  • A61K31/24 A61K 31/00 […] › que tienen un grupo amino o nitro.
  • A61K31/341 A61K 31/00 […] › no condensados con otro ciclo, p. ej. ranitidina, furosemida, bufetolol, muscarina.
  • A61K31/40 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
  • A61K31/4035 A61K 31/00 […] › Isoindoles, p. ej. ftalimida.
  • A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • A61K31/4439 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
  • A61K31/4453 A61K 31/00 […] › sustituidos unicamente en posición 1, p. ej. propipocaína, diperodona.
  • A61K31/47 A61K 31/00 […] › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61K31/4709 A61K 31/00 […] › Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/4725 A61K 31/00 […] › conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • A61K31/496 A61K 31/00 […] › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
  • A61K31/5375 A61K 31/00 […] › 1,4-Oxazinas, p. ej. morfolina.
  • A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
  • C07D213/75 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
  • C07D215/38 C07D […] › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Atomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 215/18).
  • C07D217/22 C07D […] › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, directamente unidos a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

  • A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • A61K31/47 A61K 31/00 […] › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • C07D213/75 C07D 213/00 […] › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
  • C07D215/38 C07D 215/00 […] › Atomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 215/18).
  • C07D217/22 C07D 217/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, directamente unidos a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación antigua:

  • A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • A61K31/47 A61K 31/00 […] › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • C07D213/75 C07D 213/00 […] › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
  • C07D215/38 C07D 215/00 […] › Atomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 215/18).
  • C07D217/22 C07D 217/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, directamente unidos a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2372020_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Heteroarilureas que contienen heteroátomos de nitrógeno como inhibidores de quinasa p38. Campo de la invención Esta invención se refiere al uso de un grupo de heteroarilureas que contienen heteroátomos de nitrógeno en el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas y enfermedades mediadas por enzimas proteolíticas, y a composiciones farmacéuticas para su uso en dicha terapia. Antecedentes de la invención Dos clases de moléculas efectoras que son críticas para el avance de artritis reumatoide son citoquinas proinflamatorias y proteasas que degradan tejido. Recientemente, se describió una familia de quinasas que es determinante para controlar la transcripción y la traducción de los genes estructurales que codifican estas moléculas efectoras. La familia de las proteína quinasas activadas por mitógeno (MAP) está compuesta por una serie de serina/treonina quinasas dirigidas por prolina relacionadas estructuralmente que son activadas por factores de crecimiento (tales como EGF) y ésteres de forbol (ERK), o por IL-1, TNF o estrés (p38, JNK). Las quinasas MAP son responsables de la activación de una amplia variedad de factores de transcripción y proteínas implicadas en el control transcripcional de la producción de citoquinas. Un par de nuevas proteína quinasas implicadas en la regulación de la síntesis de citoquinas fueron descritas recientemente por un grupo de SmithKline Beecham (Lee et al., Nature 1994, 372, 739). Estas enzimas se aislaron en base a su afinidad para unirse a una clase de compuestos, llamados CSAIDS (fármacos anti-inflamatorios supresores de citoquinas) por SKB. Los CSAID, piridinilimidazoles bicíclicos, han demostrado tener actividad inhibidora de citoquinas tanto in vitro como in vivo. Las enzimas aisladas, CSBP-1 y -2 (proteína de unión a CSAID 1 y 2) se han clonado y expresado. Un homólogo múrido para CSBP-2, p38, también se ha descrito (Han et al., Science 1994, 265, 808). Los primeros estudios sugerían que los CSAID funcionan interfiriendo en los sucesos traduccionales de ARNm durante la biosíntesis de citoquinas. La inhibición de p38 ha demostrado inhibir tanto la producción de citoquinas (por ejemplo, TNF, IL-1, IL-6, IL-8) como la producción de enzimas proteolíticas (por ejemplo, MMP-1, MMP-3) in vitro y/o in vivo. Estudios clínicos han vinculado la producción y/o la señalización de TNF con una serie de enfermedades que incluyen artritis reumatoide (Maini. J Royal Coil. Physicians London 1996, 30, 344). Además, los niveles excesivos de TNF estuvieron implicados en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias y/o inmunomoduladoras, incluyendo fiebre reumática aguda (Yegin et al., Lancet 1997, 349, 170), resorción ósea (Pacifici et al., J Clin. Endocrinol. Metabol. 1997, 82, 29), osteoporosis postmenopáusica (Pacifici et al., J Bone Mineral Res. 1996, 11, 1043), septicemia (Blackwell et al., Br. J Anaesth. 1996, 77, 110), septicemia por bacterias gram negativas (Debets et al., Prog. Clin. Biol. Res. 1989, 308, 463), choque séptico (Tracey et al., Nature 1987, 330, 662; Girardin et al., New England J Med. 1988, 319, 397), choque endotóxico (Beutler et al., Science 1985, 229, 869; Ashkenasi et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. Estados Unidos 1991, 88, 10535), síndrome de choque tóxico, (Saha et al., J. Immunol. 1996, 157, 3869; Lina et al., FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996, 13, 81), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (Anon. Crit. Care Med. 1992, 20, 864), enfermedades intestinales inflamatorias (Stokkers et al., J. Inflamm. 1995-6, 47, 97) incluyendo enfermedad de Crohn (van Deventer et al., Aliment. Pharmacol. Therapeu. 1996, 10 (Suppl. 2), 107; van Dullemen et al., Gastroenterology 1995, 109, 129) y colitis ulcerosa (Masuda et al., J Clin. Lab. Immunol. 1995, 46, 111), reacciones de Jarisch-Herxheimer (Fekade et al., New England J Med. 1996, 335, 311), asma (Amrani et al., Rev. Malad. Respir. 1996, 13, 539), síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (Roten et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 143, 590; Suter et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 145, 1016), enfermedades fibróticas pulmonares agudas (Pan et al., Pathol. Int. 1996, 46, 91), sarcoidosis pulmonar (Ishioka et al., Sarcoidosis Vasculitis Diffuse Lung Dis. 1996, 13, 139), enfermedades respiratorias alérgicas (Casale et al., Am. J Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15, 35), silicosis (Gossart et al., J. Immunol. 1996, 156, 1540; Vanhee et al., Eur. Respir. J. 1995, 8, 834), neumoconiosis de los mineros del carbón (Borm et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 138, 1589), lesión alveolar (Horinouchi et al., Am. J Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 14, 1044), insuficiencia hepática (Gantner et al., J Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 280, 53), enfermedad hepática durante inflamación aguda (Kim et al., J Biol. Chem. 1997, 272, 1402), hepatitis alcohólica grave (Bird et al., Ann. Intern. Med. 1990, 112, 917), malaria (Grau et al., Immunol. Rev. 1989, 112, 49; Taverne et al., Parasitol. Today 1996, 12, 290) incluyendo malaria por Plasmodium falciparum (Perlmann et al., Infect. Immunit. 1997, 65, 116) y malaria cerebral (Rudin et al., Am. J. Pathol. 1997, 150, 257), diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM; Stephens et al., J Biol. Chem. 1997, 272, 971; Ofei et al., Diabetes 1996, 45, 881), insuficiencia cardiaca congestiva (Doyama et al., Int. J Cardiol. 1996, 54, 217; McMurray et al., Br. Heart J. 1991, 66, 356), daño después de enfermedad cardiaca (Malkiel et al., Mol. Med. Today 1996, 2, 336), aterosclerosis (Parums et al., J. Pathol. 1996, 179, A46), enfermedad de Alzheimer (Fagarasan et al., Brain Res. 1996, 723, 231; Aisen et al., Gerontology 1997, 43, 143), encefalitis aguda (Ichiyama et al., J Neurol. 1996, 243, 457), lesión cerebral (Cannon et al., Crit. Care Med. 1992, 20, 1414; Hansbrough et al., Surg. Clin. N. Am. 1987, 67, 69; Marano et al., Surg. Gynecol. Obstetr. 1990, 170, 32), esclerosis múltiple (M.S.; Coyle. Adv. Neuroimmunol. 1996, 6, 143; Matusevicius et al., J. Neuroimmunol. 1996, 66, 115) incluyendo desmielinización y pérdida de 2   oligodendrocitos en esclerosis múltiple (Brosnan et al., Brain Pathol. 1996, 6, 243), cáncer avanzado (MucWierzgon et al., J. Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996, 10, 25), tumores linfoides (Levy et al., Crit. Rev. Immunol. 1996, 16, 31), pancreatitis (Exley et al., Gut 1992, 33, 1126) incluyendo complicaciones sistémicas en pancreatitis aguda (McKay et al., Br. J. Surg. 1996, 83, 919), cicatrización de heridas alteradas en inflamación por infección y cáncer (Buck et al., Am. J Pathol. 1996, 149, 195), síndromes mielodisplásicos (Raza et al., Int. J Hematol. 1996, 63, 265), lupus eritematoso sistémico (Maury et al., Arthritis Rheum. 1989, 32, 146), cirrosis biliar (Miller et al., Am. J Gasteroenterolog. 1992, 87, 465), necrosis intestinal (Sun et al., J. Clin. Invest. 1988, 81, 1328), psoriasis (Christophers. Austr. J Dermatol. 1996, 37, S4), lesión por radiación (Redlich et al., J. Immunol. 1996, 157, 1705) y toxicidad después de la administración de anticuerpos monoclonales tales como OKT3 (Brod et al., Neurology 1996, 46, 1633). Los niveles de TNF también se han relacionado con reacción de huésped contra injerto (Piguet et al., Immunol. Ser. 1992, 56, 409) incluyendo lesión por isquemia-reperfusión (Colletti et al., J. Clin. Invest. 1989, 85, 1333) y rechazos de aloinjertos incluyendo los de riñón (Maury et al., J. Exp. Med. 1987, 166, 1132), hígado (Imagawa et al., Transplantation 1990, 50, 219), corazón (Bolling et al., Transplantation 1992, 53, 283) y piel (Stevens et al., Transplant. Proc. 1990, 22, 1924), rechazo de aloinjerto pulmonar (Grossman et al., Immunol. Allergy Clin. N. Am. 1989, 9, 153) incluyendo rechazo crónico de aloinjerto pulmonar (bronquitis obliterante; LoCicero et al., J Thorac. Cardiovasc. Surg. 1990, 99, 1059), así como complicaciones debidas a sustitución total de la cadera (Cirino et al., Life Sci. 1996, 59, 86). El TNF también se ha vinculado a enfermedades infecciosas (revisión: Beutler et al., Crit. Care Med. 1993, 21, 5423; Degre. Biotherapy 1996, 8, 219) incluyendo tuberculosis (Rook et al., Med. Malad. Infect. 1996, 26, 904), infección por Helicobacter pylori durante enfermedad de úlcera péptica (Beales et al., Gastroenterology 1997, 112, 136), enfermedad de Chaga resultante de infección por Trypanosoma cruzi (Chandrasekar et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, 223, 365), efectos de toxina similar a Shiga resultante de infección por E. coli (Harel et al., J. Clin. Invest. 1992, 56, 40), los efectos de enterotoxina A resultante de infección por Staphylococcus (Fischer et al., J. Immunol. 1990, 144, 4663), infección por meningococos (Waage et al., Lancet 1987, 355; Ossege et al., J. Neurolog. Sci. 1996, 144, 1), e infecciones por Borrelia burgdorferi (Brandt et al., Infect. Immunol. 1990, 58, 983), Treponema pallidum (Chamberlin et al.,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad mediada por p38 en un huésped, siendo la enfermedad mediada por p38 en un huésped artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica, metástasis tumoral, enfermedad periodontal, ulceración de la córnea, proteinuria, trombosis coronaria causada por ruptura de la placa aterosclerótica, aneurisma aórtico, control de la natalidad, epidermolisis bullosa distrófica, pérdida de cartílago degenerativa después de lesión articular traumática, osteopenias mediadas por actividad de MMP, enfermedad de la articulación temperomandibular, enfermedad desmielinizante del sistema nervioso, fiebre reumática, resorción ósea, osteoporosis postmenopáusica, septicemia, septicemia por bacterias gram negativas, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedades intestinales inflamatorias (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), reacción de Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedades fibróticas pulmonares agudas, sarcoidosis pulmonar, enfermedad respiratoria alérgica, silicosis, neumoconiosis de los mineros del carbón, lesión alveolar, insuficiencia hepática, enfermedad hepática durante inflamación aguda, hepatitis alcohólica grave, malaria (malaria por Plasmodium falciparum y malaria cerebral), diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), insuficiencia cardiaca congestiva, daño después de una enfermedad cardiaca, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, lesión cerebral, esclerosis múltiple (desmielinización y pérdida de oligodendrocitos en esclerosis múltiple), cáncer avanzado, tumor linfoide, pancreatitis, cicatrización alterada de herida en infección, inflamación y cáncer, síndromes mielodisplásicos, lupus eritematoso sistémico, cirrosis biliar, necrosis intestinal, psoriasis, lesión por radiación/toxicidad después de la administración de anticuerpos monoclonales, reacciones de huésped contra injerto (lesión por isquemiareperfusión y rechazos de aloinjerto de riñón, hígado, corazón y piel), rechazo de aloinjerto de pulmón (bronquitis obliterante), complicaciones debidas a la sustitución total de la cadera, tuberculosis, infección por Helicobacter pylori durante enfermedad de úlcera péptica, enfermedad de Chaga resultante de infección por Trypanosoma cruzi, efectos de toxina similar a Shiga resultante de infección por E. coli, efectos de enterotoxina A resultantes de infección por Staphylococcus, infección por meningococos e infecciones por Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, virus de la gripe, virus de encefalomielitis de Theiler y el virus de inmunodeficiencia humana (VIH); en el que D es -NH-C(O)-NH-, A es un grupo quinolinilo o isoquinolinilo sustituido o sin sustituir, B es una estructura cíclica puenteada de fórmula L-(ML 1 )q, donde L es una estructura cíclica de 5 ó 6 miembros unida directamente a D, L 1 comprende un resto cíclico sustituido que tiene al menos 5 miembros, M es un grupo formador de puentes que tiene al menos un átomo, q es un número entero de 1-3, y cada estructura cíclica de L y L 1 contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que L 1 está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por -SO2R a , - SO2NR a R b , -C(O)R a , -C(O)NR a R b y -C(NR a )R b , en el que R a y R b son independientemente hidrógeno o un resto a base de carbono, en el que los sustituyentes para A se seleccionan entre el grupo constituido por halógeno, hasta per halo y Wn, donde n es 0-3 y cada W se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo C1-10, alcoxi C1-10, cicloalquilo C3-10 que tiene al menos cinco miembros cíclicos y 0-3 heteroátomos, alquenilo C2-10, alquenoílo C1-10, arilo C6-C14, alqarilo C7-C24, aralquilo C7-C24, heteroarilo C3-C12 que tiene al menos 5 miembros cíclicos y 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, alqheteroarilo C4-C24 que tiene al menos 5 miembros cíclicos y 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; alquilo C1-10 sustituido, alcoxi C1-10 sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O; alquenilo C2-10 sustituido, alquenoílo C1-10 sustituido, arilo C6-C14 sustituido, alqarilo C7-C24 sustituido, aralquilo C7-C24 sustituido, heteroarilo C3-C12 sustituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos y 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, alqheteroarilo C4-C23 que tiene al menos 5 miembros cíclicos y 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, -CN, -CO2R 7 , -C(O)NR 7 R 7 ', -C(O)-R 7 , -NO2, -OR 7 , -SR 7 , -NR 7 R 7 , -NR 7 C(O)OR 7' , -NR 7 C(O)R 7' , con cada R 7 y R 7' seleccionado independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, alquenilo C2-10, alquenoílo C1-10, alquilo C1-10 sustituido hasta per halo, alcoxi C1-10 sustituido hasta per halo, alquenilo C2-10 sustituido hasta per halo y alquenoílo C1-10 sustituido hasta per halo, cicloalquilo C3-C10 que tiene al menos 5 miembros cíclicos y 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, arilo C6-C14, hetarilo C3-C10 que tiene al menos 6 miembros cíclicos y 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, cicloalquilo C3-C10 sustituido hasta per 36   halo que tiene al menos 5 miembros cíclicos y 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, arilo C6-C14 sustituido hasta per halo, y hetarilo C3-C10 sustituido hasta per halo que tiene al menos 6 miembros cíclicos y 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. donde W es un grupo sustituido, está sustituido por halógeno, hasta per halo, o por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por -CN, -CO2R 7 , -C(O)NR 7 R 7' , -C(O)-R 7 , -NO2, -OR 7 , -SR 7 , -NR 7 R 7' , -NR 7 C(O)OR 7 y -NR 7 C(O)R 7' en el que R 7 y R 7' son independientemente como se han definido anteriormente. 2. El compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la reivindicación 1, en el que M en la fórmula L-(ML 1 )q, se selecciona entre el grupo constituido por -O-, -S-, -N(R 7 )-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)m N(R 7 )-, -O(CH2)m-; -CHX a -, -CX a 2-, -S-(CH2)m-, -CR a R b - y -N(R 7 )(CH2)m-, donde m = 1-3, X a es halógeno, q es 1, y R a y R b son como se han definido en la reivindicación 1, y R 7 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, alquenilo C2-10, alquenoílo C-1-10, alquilo C1-10 sustituido hasta per halo, alcoxi C1-10 sustituido hasta per halo, alquenilo C2-10 sustituido hasta per halo y alquenoílo C1-10 sustituido hasta per halo. 3. El compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L en la fórmula -L-(ML 1 )q para B es un resto arilo cíclico de 6 miembros sustituido, un resto heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido, un resto arilo cíclico de 6 miembros no sustituido, o un resto heterocíclico de 5 ó 6 miembros no sustituido y L 1 en la fórmula -L-(ML 1 )q para B, es un resto arilo sustituido que tiene al menos 6 miembros cíclicos, un resto arilo no sustituido que tiene al menos 6 miembros cíclicos, un resto hetarilo sustituido que tiene al menos 6 miembros cíclicos o un resto hetarilo no sustituido que tiene al menos 6 miembros cíclicos, teniendo dichos restos heterocíclico y hetarilo de 1 a 4 miembros seleccionados entre el grupo de heteroátomos constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre con la parte restante del resto hetarilo y heterocíclico siendo carbono. 4. El compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la reivindicación 1, en el que M en la fórmula L-(ML 1 ) para B es O- -CH2-, -S-, -NH-, -C(O)-, -O-CH2- o CH2-O-. 5. El compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A tiene 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido hasta per halo, -CN, -OH, halógeno, alcoxi C1-10, alcoxi C1-10 sustituido hasta per halo y restos heterocíclicos C3-10 que tienen al menos 5 miembros cíclicos y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. 6. El compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L 1 está sustituido de 1 a 3 veces por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por -CN, halógeno hasta per halo, alquilo C1-10, alcoxi C1-10,-OH, alquilo C1-10 sustituido hasta per halo, alcoxi C1-10 sustituido hasta per halo, -OR 7 , -SR 7 , -NR 7 R 7' - CO2R 7 , -C(O)NR 7 R 7' , -C(O)R 7 o -NO2, donde cada R 7 y R 7' se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, alquenilo C2-10, alquenoílo C1-10, alquilo C1-10 sustituido hasta per halo, alcoxi C1-10 sustituido hasta per halo, alquenilo C2-10 sustituido hasta per halo y alquenoílo sustituido hasta per halo C1-10. 7. El compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se administra una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I que se selecciona entre el grupo constituido por a) sales básicas de ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos seleccionados entre el grupo constituido por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico (sal de tosilato), ácido 1-naftalenosulfónico, ácido 2- naftalenosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico y b) sales ácidas de bases orgánicas e inorgánicas que contienen cationes seleccionados entre el grupo constituido por cationes alcalinos, cationes alcalinotérreos, el catión amonio, cationes de amonio sustituidos alifáticos y cationes de amonio sustituidos aromáticos. 8. El compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento de una enfermedad diferente de cáncer. 9. El compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la afección en un huésped tratada administrando un compuesto de fórmula I es artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica, metástasis tumoral, 37   enfermedad periodontal, ulceración de córnea, proteinuria, trombosis coronaria causada por ruptura de la placa aterosclerótica, aneurisma aórtico, control de la natalidad, epidermolisis bullosa distrófica, pérdida de cartílago degenerativa después de lesión articular traumática, osteopenias mediadas por actividad de MMP, enfermedad de la articulación temperomandibular o enfermedad desmielinizante del sistema nervioso. 10. El compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la afección en un huésped tratada administrando un compuesto de fórmula I es fiebre reumática, resorción ósea, osteoporosis postmenopáusica, septicemia, septicemia por bacterias gram negativas, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedades intestinales inflamatorias incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, reacciones de Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedad fibrótica pulmonar aguda, sarcoidosis pulmonar, enfermedad respiratoria alérgica, silicosis, neumoconiosis de los mineros del carbón, lesión alveolar, insuficiencia hepática, enfermedad hepática durante inflamación aguda, hepatitis alcohólica grave, malaria (malaria por Plasmodium falciparum y malaria cerebral), diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), insuficiencia cardiaca congestiva, daño después de una enfermedad cardiaca, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, lesión cerebral, esclerosis (desmielinización y pérdida de oligodendrocitos en esclerosis), cáncer avanzado, tumores linfoides, pancreatitis, cicatrización alterada de herida en infección, inflamación y cáncer, síndromes mielodisplásicos, lupus eritematoso sistémico, cirrosis biliar, necrosis intestinal, psoriasis, lesión por radiación/toxicidad después de la administración de anticuerpos monoclonales, reacciones de huésped contra injerto (lesión por isquemia-reperfusión y rechazos de aloinjerto de riñón, hígado, corazón y piel) rechazo de aloinjerto de pulmón (bronquitis obliterante) o complicaciones debidas a la sustitución total de la cadera. 11. El compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la afección en un huésped tratada administrando un compuesto de fórmula I es una enfermedad infecciosa seleccionada entre el grupo constituido por tuberculosis, infección por Helicobacter pylori durante enfermedad de úlcera péptica, enfermedad de Chaga resultante de infección por Trypanosoma cruzi, efectos de toxina similar a Shiga resultante de infección por E. coli, efectos de enterotoxina A resultantes de infección por Staphylococcus, infección por meningococos, e infecciones por Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, virus de la gripe, virus de encefalomielitis de Theiler y el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). 12. El compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ra y Rb son, a) independientemente hidrógeno, un resto a base de carbono seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, cicloalquilo C3-10 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, alquenilo C2-10, alquenoílo C1-10, arilo C6-14, hetarilo C3-12 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, aralquilo C7-24, alqarilo C7- C24, alquilo C1-10 sustituido, alcoxi C1-10 sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, arilo C6-14 sustituido, hetarilo C3-12 sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, aralquilo C7-24 sustituido, alqarilo C7-24 sustituido, donde Ra y Rb son un grupo sustituido, están sustituidos por halógeno hasta per halo, hidroxi, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-12 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, hetarilo C3-12 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, alcoxi C1-10, arilo C6-12, alquilo C1-6 sustituido por halo hasta per haloalquilo, arilo C6-C12 sustituido por halo hasta per haloarilo, cicloalquilo C3-C12 sustituido por halo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, hasta per halocicloalquilo, hetarilo C3-C12 sustituido por halo hasta per haloheterarilo, aralquilo C7-C24 sustituido por halo hasta per haloaralquilo, alqarilo C7-C24 sustituido por halo hasta per haloalqarilo, y - C(O)Rg; o -OSi(Rf)3 donde Rf es hidrógeno, alquilo C1-10, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, cicloalquilo C3-C10 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, arilo C6-12, hetarilo C3-C12 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, aralquilo C7-24, alquilo C1-10 sustituido, alcoxi C1-C10 sustituido, cicloalquilo C3- C12 sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, heterarilo C3-C12 sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, arilo C6-12 sustituido, y alqarilo C7-24 sustituido, donde Rf es un grupo sustituido, está sustituido por halógeno hasta per halo, hidroxi, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-12 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, hetarilo C3-12 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, alcoxi C1-10, arilo C6-12, alqarilo Cy-C24, aralquilo C7-C24, alquilo C1-6 sustituido por halo hasta per haloalquilo, arilo C6-C12 sustituido por halo hasta per haloarilo, cicloalquilo C3-C12 sustituido por halo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, hasta per halocicloalquilo, hetarilo C3-C12 sustituido por halo hasta per haloheterarilo, aralquilo C7-C24 sustituido por halo hasta per haloaralquilo, alqarilo C7-C24 sustituido por halo hasta per haloalqarilo, y -C(O)Rg, o b) Ra y Rb forman juntos una estructura heterocíclica de 5-7 miembros de 1-3 heteroátomos seleccionados 38   entre N, S y O, o una estructura heterocíclica sustituida de 5-7 miembros de 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O con sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno hasta per halo, hidroxi, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-12 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, hetarilo C3-12 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, alcoxi C1-10, arilo C6-12, alqarilo C7-C24, aralquilo C7- C24, alquilo C1-6 sustituido por halo hasta per haloalquilo, arilo C6-C12 sustituido por halo hasta per haloarilo, cicloalquilo C3-C12 sustituido por halo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, hasta per halocicloalquilo, hetarilo C3-C12 sustituido por halo hasta per haloheterarilo, aralquilo C7-C12 sustituido por halo hasta per haloaralquilo, alqarilo C7-C24 sustituido por halo hasta per haloalqarilo, y -C(O)Rg, o c) uno de Ra o Rb es -C(O)-, un grupo alquileno divalente C1-C5 o un grupo alquileno divalente C1-C5 sustituido unido al resto L para formar una estructura cíclica con al menos 5 miembros, en el que los sustituyentes del grupo alquileno divalente C1-C5 sustituido se seleccionan entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-12 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, hetarilo C3-12 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, alcoxi C1-10, arilo C6-12, alqarilo C7-C24, aralquilo C7-C24, alquilo C1-6 sustituido por halo hasta per haloalquilo, arilo C6-C12 sustituido por halo hasta per haloarilo, cicloalquilo C3-C12 sustituido por halo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, hasta per halocicloalquilo, hetarilo C3-C12 sustituido por halo hasta per haloheterarilo, aralquilo C7-C24 sustituido por halo hasta per haloaralquilo, alqarilo C7-C24 sustituido por halo hasta per haloalqarilo, y -C(O)Rg, donde Rg es alquilo C1-10; -CN, -CO2Rd, -ORd, -SRd, -NO2, -C(O) Rc, -NRdRe, -NRd C(O)ORe y -NRd C(O)Re, y Rd y Re se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, cicloalquilo C3-10 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo C6-12, hetarilo C3-C12 con 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S y aralquilo C7-C24, alqarilo C7-C24, alquilo C1-C10 sustituido hasta per halo, cicloalquilo C3-C10 sustituido hasta per halo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo C6-C14 sustituido hasta per halo, hetarilo C3-C12 sustituido hasta per halo que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, alqarilo C7-C24 sustituido por halo hasta per haloalqarilo, y aralquilo C7-C24 sustituido hasta per halo. 13. El compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho resto cíclico sustituido L 1 es fenilo, piridilo o pirimidinilo. 14. El compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L 1 se sustituye por C(O)NR a R b o SO2NR a R b . 15. Uso de un compuesto de fórmula I: A-D-B (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por p38 en un huésped, siendo la enfermedad mediada por p38 en un huésped artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica, metástasis tumoral, enfermedad periodontal, ulceración de la córnea, proteinuria, trombosis coronaria causada por ruptura de la placa aterosclerótica, aneurisma aórtico, control de la natalidad, epidermolisis bullosa distrófica, pérdida de cartílago degenerativa después de lesión articular traumática, osteopenias mediadas por actividad de MMP, enfermedad de la articulación temperomandibular, enfermedad desmielinizante del sistema nervioso, fiebre reumática, resorción ósea, osteoporosis postmenopáusica, septicemia, septicemia por bacterias gram negativas, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedades intestinales inflamatorias (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), reacción de Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedades fibróticas pulmonares agudas, sarcoidosis pulmonar, enfermedad respiratoria alérgica, silicosis, neumoconiosis de los mineros del carbón, lesión alveolar, insuficiencia hepática, enfermedad hepática durante inflamación aguda, hepatitis alcohólica grave, malaria (malaria por Plasmodium falciparum y malaria cerebral), diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), insuficiencia cardiaca congestiva, daño después de una enfermedad cardiaca, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, lesión cerebral, esclerosis múltiple (desmielinización y pérdida de oligodendrocitos en esclerosis múltiple), cáncer avanzado, tumor linfoide, pancreatitis, cicatrización alterada de herida en infección, inflamación y cáncer, síndromes mielodisplásicos, lupus eritematoso sistémico, cirrosis biliar, necrosis intestinal, psoriasis, lesión por radiación/toxicidad después de la administración de anticuerpos monoclonales, reacciones de huésped contra injerto (lesión por isquemiareperfusión y rechazos de aloinjerto de riñón, hígado, corazón y piel), rechazo de aloinjerto de pulmón (bronquitis obliterante), complicaciones debidas a la sustitución total de la cadera, tuberculosis, infección por Helicobacter pylori durante enfermedad de úlcera péptica, enfermedad de Chaga resultante de infección por Trypanosoma cruzi, efectos de toxina similar a Shiga resultante de infección por E. coli, efectos de 39   enterotoxina A resultantes de infección por Staphylococcus, infección por meningococos e infecciones por Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, virus de la gripe, virus de encefalomielitis de Theiler y el virus de inmunodeficiencia humana (VIH); en el que D es -NH-C(O)-NH-, A es un grupo quinolinilo o isoquinolinilo sustituido o sin sustituir, B es una estructura cíclica puenteada de fórmula L-(ML 1 )q, donde L es una estructura cíclica de 5 ó 6 miembros unida directamente a D, L 1 comprende un resto cíclico sustituido que tiene al menos 5 miembros, M es un grupo formador de puentes que tiene al menos un átomo, q es un número entero de 1-3, y cada estructura cíclica de L y L 1 contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que L 1 está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por -SO2R a , - SO2NR a R b , -C(O)R a , -C(O)NR a R b y -C(NR a )R b , en el que R a y R b son independientemente hidrógeno o un resto a base de carbono, en el que los sustituyentes para A se seleccionan entre el grupo constituido por halógeno, hasta per halo y Wn, donde n es 0-3 y cada W se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo C1-10, alcoxi C1-10, cicloalquilo C3-10 que tiene al menos cinco miembros cíclicos y 0-3 heteroátomos, alquenilo C2-10, alquenoílo C1-10, arilo C6-C14, alqarilo C7-C24, aralquilo C7-C24, heteroarilo C3-C12 que tiene al menos 5 miembros cíclicos y 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, alqheteroarilo C4-C24 que tiene al menos 5 miembros cíclicos y 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; alquilo C1-10 sustituido, alcoxi C1-10 sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O; alquenilo C2-10 sustituido, alquenoílo C1-10 sustituido, arilo C6-C14 sustituido, alqarilo C7-C24 sustituido, aralquilo C7-C24 sustituido, heteroarilo C3-C12 sustituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos y 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, alqheteroarilo C4-C23 que tiene al menos 5 miembros cíclicos y 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, -CN, -CO2R 7 , -C(O)NR 7 R 7 ', -C(O)-R 7 , -NO2, -OR 7 , -SR 7 , -NR 7 R 7 , -NR 7 C(O)OR 7' , -NR 7 C(O)R 7' , con cada R 7 y R 7' seleccionado independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, alquenilo C2-10, alquenoílo C1-10, alquilo C1-10 sustituido hasta per halo, alcoxi C1-10 sustituido hasta per halo, alquenilo C2-10 sustituido hasta per halo y alquenoílo C1-10 sustituido hasta per halo, cicloalquilo C3-C10 que tiene al menos 5 miembros cíclicos y 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, arilo C6-C14, hetarilo C3-C10 que tiene al menos 6 miembros cíclicos y 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, cicloalquilo C3-C10 sustituido hasta per halo que tiene al menos 5 miembros cíclicos y 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, arilo C6-C14 sustituido hasta per halo, y hetarilo C3-C10 sustituido hasta per halo que tiene al menos 6 miembros cíclicos y 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. donde W es un grupo sustituido, está sustituido por halógeno, hasta per halo, o por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por -CN, -CO2R 7 , -C(O)NR 7 R 7' , -C(O)-R 7 , -NO2, -OR 7 , -SR 7 , -NR 7 R 7' , -NR 7 C(O)OR 7 y -NR 7 C(O)R 7' en el que R 7 y R 7' son independientemente como se han definido anteriormente. 16. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por N-(2-Metoxi-3-quinolil)-N'-(4-[3-(N-metilcarbamoil)fenoxi]fenil)urea N-(2-Metoxi-3-quinolil)-N'-(4-[2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi]fenil)urea N-(2-Metoxi-3-quinolil)-N'-(4-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)urea N-(2-Metoxi-3-quinolil)-N'-(3-[2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi]fenil)urea N-(2-Metoxi-3-quinolil)-N'-(3-(2-carbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea N-(2-Metoxi-3-quinolil)-N'-(4-[3-(N-isopropilcarbamoil)fenoxi]fenil)urea N-(2-Metoxi-3-quinolil)-N'-(4-[4-metoxi-3-(N-metilcarbamoil)fenoxi]fenil)urea N-(3-Isoquinolil)-N'-(4-[2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi]fenil)urea y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad mediada por quinasa p38 como se define en la reivindicación 1, diferente de cáncer. 17. Uso de un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por   N-(2-Metoxi-3-quinolil)-N'-(4-[3-(N-metilcarbamoil)fenoxi]fenil)urea N-(2-Metoxi-3-quinolil)-N'-(4-[2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi]fenil)urea N-(2-Metoxi-3-quinolil)-N'-(4-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)urea N-(2-Metoxi-3-quinolil)-N'-(3-[2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi]fenil)urea N-(2-Metoxi-3-quinolil)-N'-(3-(2-carbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea N-(2-Metoxi-3-quinolil)-N'-(4-[3-(N-isopropilcarbamoil)fenoxi]fenil)urea N-(2-Metoxi-3-quinolil)-N'-(4-[4-metoxi-3-(N-metilcarbamoil)fenoxi]fenil)urea N-(3-Isoquinolil)-N'-(4-[2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi]fenil)urea y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por quinasa p38 como se define en la reivindicación 1, diferente de cáncer. 18. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad en un huésped mediada por p38 que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz para inhibir sucesos mediados por p 38, A-D-B (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para tratar una enfermedad mediada por p38 y un vehículo fisiológicamente aceptable; en la que D es -NH-C(O)-NH-, A es como se ha definido en la reivindicación 1, B es una estructura cíclica puenteada de fórmula L-(ML 1 )q, donde L es una estructura cíclica de 5 ó 6 miembros unida directamente a D, L 1 comprende un resto cíclico sustituido que tiene al menos 5 miembros, M es un grupo formador de puentes que tiene al menos un átomo, q es un número entero de 1-3, y cada estructura cíclica de L y L 1 contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que L 1 está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por SO2Rx, - C(O)Rx, y -C(NRy)Rz en el que Ry es hidrógeno o un resto a base de carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados entre N, S y O y opcionalmente sustituido por halo, hasta per halo, Rz es hidrógeno o un resto a base de carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados entre N, S y O y opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi y sustituyentes a base de carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están sustituidos opcionalmente por halógeno; Rx es Rz o NRaRb donde Ra y Rb son a) independientemente hidrógeno, un resto a base de carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados entre N, S y O y opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi y sustituyentes a base de carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están sustituidos opcionalmente por halógeno, o -OSi(Rf)3 donde Rf es hidrógeno o un resto a base de carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados entre N, S y O y opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi y sustituyentes a base de carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están sustituidos opcionalmente por halógeno; o b) Ra y Rb juntos forman una estructura heterocíclica de 5-7 miembros de 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, o una estructura heterocíclica sustituida de 5-7 miembros de 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O sustituidos por halógeno, hidroxi o sustituyentes a base de carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están sustituidos opcionalmente por halógeno; o c) uno de Ra o Rb es -C(O)-, un grupo alquileno divalente C1-C5 o un grupo alquileno divalente C1-C5 sustituido unido al resto L para formar una estructura cíclica con al menos 5 miembros, en la que los 41   sustituyentes del grupo alquileno divalente C1-C5 sustituido se seleccionan entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi y sustituyentes a base de carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están sustituidos opcionalmente por halógeno. 19. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en la que las estructuras cíclicas de B y L unidas directamente a D no están sustituidas en la posición orto por -OH o un resto que tiene un hidrógeno ionizable y un pKa de 10 o menos. 20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en la que B de fórmula I es un resto arilo de seis miembros sustituido o sin sustituir o al menos un resto heterocíclico de cinco miembros, teniendo dicho resto heterocíclico de 1 a 4 miembros seleccionados entre el grupo de átomos de hetarilo constituidos por nitrógeno, oxígeno y azufre con la parte restante del resto heterocíclico siendo carbono. 21. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en el que L, la estructura cíclica de 5 ó 6 miembros unida directamente a D, es un resto heteroarilo de 6 miembros sustituido o sin sustituir, en la que dicho resto heteroarilo tiene de 1 a 4 miembros seleccionados entre el grupo de heteroátomos constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre con la parte restante de dicho resto hetarilo siendo carbono, en la que uno o más sustituyentes se seleccionan entre el grupo constituido por halógeno y Wn, en la que W y n son como se definen en la reivindicación 18. 22. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en la que L 1 se sustituye por -C(O)Rx. 23. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en la que L 1 se sustituye por -C(O)Rx o - SO2Rx, en la que Rx es NRaRb. 24. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad en un huésped mediada por p38 que comprende un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por N-(2-Metoxi-3-quinolil)-N'-(4-[3-(N-metilcarbamoil)fenoxi]fenil)urea N-(2-Metoxi-3-quinolil)-N'-(4-[2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi]fenil)urea N-(2-Metoxi-3-quinolil)-N'-(4-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)urea N-(2-Metoxi-3-quinolil)-N'-(3-[2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi]fenil)urea N-(2-Metoxi-3-quinolil)-N'-(3-(2-carbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea N-(2-Metoxi-3-quinolil)-N'-(4-[3-(N-isopropilcarbamoil)fenoxi]fenil)urea N-(2-Metoxi-3-quinolil)-N'-(4-[4-metoxi-3-(N-metilcarbamoil)fenoxi]fenil)urea N-(3-Isoquinolil)-N 1 -(4-[2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi]fenil)urea y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 25. Uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por p38 en un huésped, en el que la enfermedad mediada por p38 es como se define en la reivindicación 1. 42

 

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