FORMULACIONES LÍQUIDAS ESTABLES DE INTERFERÓN.

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A COMPOSICIONES LIQUIDAS DE INTERFERON,

QUE TIENEN UN PH COMPRENDIDO ENTRE 4,0 Y 7,2. DICHAS COMPOSICIONES COMPRENDEN INTERFERON BE Y UN ESTABILIZA NTE, EN UNA CANTIDAD COMPRENDIDA ENTRE APROXIMADAMENTE EL 0,3 Y EL 5% EN PESO, QUE ES UN ACIDO AMINADO ESCOGIDO EN EL GRUPO QUE COMPRENDE UNOS ACIDOS AMINADOS ACIDOS, LA ARGININA Y LA GLICINA. SI ES NECESARIO, SE AÑADE SAL PARA DAR UNA FUERZA IONICA SUFICIENTE. NO SE HA REALIZADO PREVIAMIENTE UNA LIOFILIZACION O CAVIDACION DE LA COMPOSICION LIQUIDA. EL LIQUIDO ESTA PREFERENTEMENTE CONTENIDO EN UN RECIPIENTE DEL CUAL SE REALIZA UN REVESTIMIENTO CON UNA MATERIA INERTE DE, POR LO MENOS, UNA SUPERFICIE EN CONTACTO CON EL LIQUIDO POR LO QUE A LA ADSORCION DEL INTERFERON BE SE REFIERE. ESTA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A UN EQUIPO DESTINADO A LA ADMINISTRACION PARENTERAL DE UNA FORMULACION LIQUIDA DE INTERFERON Y UN PROCEDIMIENTO QUE PERMITE ESTABILIZAR DICHAS COMPOSICIONES LIQUIDAS DE INTERFERON.

Formulaciones líquidas estables de interferón CAMPO DE LA INVENCION

Esta invención se refiere a métodos para estabilizar interferón beta humano y a formulaciones líquidas estables de interferón beta.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Los interferones son proteínas que tienen una diversidad de actividades biológicas, algunas de las cuales son antivirales, inmunomoduladoras y antiproliferativas. Son polipéptidos de cadena única, relativamente pequeños y específicos de especie, producidos por las células de los mamíferos en respuesta a la exposición a una diversidad de inductores tales como virus, polipéptidos, mitógenos y similares. Los interferones protegen los tejidos y las células animales contra el ataque viral, y son un mecanismo importante de defensa del anfitrión. En la mayoría de los casos, los interferones proporcionan mejor protección a los tejidos y células de la especie a partir de la cual han sido producidos que a otros tipos de tejidos y células, lo que indica que el interferón derivado de humanos debería ser más eficaz para tratar las enfermedades humanas que los interferones procedentes de otras especies.

Hay varios tipos distintos de interferones humanos, clasificados generalmente como leucocito (interferón alfa) , fibroblasto (interferón beta) e inmune (interferón gamma) , y un gran número de sus variantes. Se pueden encontrar discusiones generales de interferones en diversos textos y monografías, que incluyen: The Interferon System (W.

E. Stewart, II, Springer-Verlag, N.Y. 1979) ; e Interferon Therapy (World Health Organization Technical Reports Series 676, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, 1982) .

El método de administración de interferón es un factor importante en la aplicación clínica de este importante agente terapéutico. La administración sistémica de interferón mediante inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea se ha usado más frecuentemente con cierto éxito para tratar enfermedades tales como tricoleucemia, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) y el sarcoma de Kaposi asociado. Se sabe, sin embargo, que las proteínas en forma purificada son especialmente susceptibles a la degradación. Para el interferón beta, el/los mecanismo (s) de degradación primario (s) en disolución son la agregación y desamidación. La falta de estabilidad de interferón en disoluciones y otros productos ha limitado por ello su utilidad.

Las composiciones farmacéuticas de interferón para uso clínico contienen comúnmente interferón en forma de una preparación liofilizada (es decir, congelada y deshidratada) en combinación con excipientes y estabilizantes orgánicos complejos, tales como agentes tensoactivos no iónicos (es decir, tensoactivos) , diversos hidratos de carbono, polioles orgánicos y/o albúmina de suero humano. Las preparaciones liofilizadas tienen la desventaja de que necesitan un envasado complejo, ya que se necesita un suministro separado de agua estéril para inyección. Además, las preparaciones liofilizadas necesitan varias manipulaciones antes del uso, aumentando así la probabilidad de pinchazos con agujas y caída de componentes durante la preparación de la inyección. Estas manipulaciones son especialmente problemáticas para las poblaciones de pacientes que presentan debilidad muscular y coordinación pobre, como las personas con esclerosis múltiple (EM) . Los pacientes de EM pueden administrarse interferones, de forma que la disponibilidad de una forma farmacéutica que es mucho más fácil de administrar que los productos liofilizados actuales representa un valor añadido importante para la población de pacientes destinataria. Las formulaciones líquidas simples de interferón son muy deseables, para evitar la reconstitución necesaria cuando se usan preparaciones liofilizadas.

Las formulaciones líquidas sin liofilizar que contienen interferones pueden contener también vehículos complejos tales como albúmina de suero humano, polioles, hidratos de carbono y agentes estabilizantes tensoactivos aniónicos. Véase, por ejemplo, el documento WO 89/10756 (Hara et al. que contiene poliol y p-hidroxibenzoato) . El documento WO 88/09674 describe formulaciones estabilizadas de interferón gamma que comprenden ácido lactobiónico y un tampón acetato/glicocola. La adición de ácido lactobiónico evita la formación de agregados de orden superior en la reconstitución de la formulación liofilizada. El documento EP0163111 revela que los aminoácidos, tales como arginina o glutamato, pueden incrementar la solubilidad de las composiciones de interferón en agua. El documento EP0284249 describe composiciones de interferón liofilizadas que comprenden glicocola o albúmina de suero humano (HSA) , un tampón (p.ej. acetato) y un agente isotónico (p.ej. NaCl) . El documento US4496537 describe composiciones de interferón liofilizadas que contienen tampón fosfato, glicocola y HSA. Se dice que el uso de glicocola junto con HSA mejora la reconstitución de la formulación liofilizada.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente descripción proporciona una solución a los problemas anteriores con el descubrimiento de que el interferón beta humano se puede estabilizar cuando se coloca en disoluciones tamponadas que tienen un pH entre alrededor de 4 y 7, 2, y las disoluciones contienen un aminoácido como agente estabilizante, y en algunos casos una sal (si el aminoácido no contiene una cadena lateral cargada) . El interferón beta no se liofiliza, sino que una vez preparado a partir de sus fuentes usando métodos conocidos para el técnico de experiencia habitual, se incluye directamente en la formulación de esta descripción.

Por lo tanto, un aspecto de la presente descripción es una composición líquida que comprende un interferón y un agente estabilizante entre alrededor de 0, 3% y 5% en peso, que es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en aminoácidos ácidos, arginina y glicocola. La composición líquida no se ha liofilizado previamente. Además, es preferible que la composición líquida esté contenida dentro de un recipiente, tal como una jeringa, en el cual el recipiente tiene una superficie en contacto con el líquido que está revestida con un material inerte para interferón, tal como silicona o politetrafluoroetileno. Las composiciones preferidas incluyen interferón beta, o un interferón producido recombinantemente, en un tampón que tiene un pH entre alrededor de 4, 0 y alrededor de 7, 2. Otras formulaciones de la presente descripción incluyen:

(1) un tampón acetato 20 mM de pH 5, 0, no liofilizado previamente, en el que el tampón incluye interferón beta más ingredientes seleccionados de (a) arginina-HCl 150 mM; (b) cloruro sódico 100 mM y glicocola 70 mM; (c) arginina-HCl 150 mM y 15 mg/ml de albúmina de suero humano; (d) arginina-HCl 150 mM y 0, 1% de Pluronic F-68;

(e) cloruro sódico 140 mM; (f) cloruro sódico 140 mM y 15 mg/ml de albúmina de suero humano; y (g) cloruro sódico 140 mM y 0, 1% de Pluronic F-68;

(2) un líquido a pH 5, 0 que incluye interferón beta, ácido L-glutámico 170 mM e hidróxido sódico 150 mM, no liofilizado previamente;

(3) un tampón fosfato 20 mM a pH 7, 2, no liofilizado previamente, en el que el tampón incluye interferón beta más ingredientes seleccionados de (a) arginina-HCl 140 mM; y (b) cloruro sódico 100 mM y glicocola 70 mM.

También se describe en esta memoria un equipo para administración parenteral de una formulación líquida de interferón. El equipo comprende un recipiente que contiene una formulación líquida a un pH entre 4 y 6, y el líquido comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de interferón beta que no se ha liofilizado previamente, y un agente estabilizante de aminoácido de alrededor del 5% en peso o menos; e instrucciones para el uso.

También se describe en la presente memoria una composición farmacéutica líquida adecuada para administración parenteral a mamíferos, que consiste esencialmente en una cantidad efectiva de interferón beta, que no se ha liofilizado previamente, en un tampón que mantiene el pH dentro del intervalo de 4, 0 a 6, 0, y un agente estabilizante de aminoácido a una fuerza iónica apropiada. La composición está contenida dentro de un recipiente de almacenamiento tal como una jeringa. Preferiblemente, el recipiente de almacenamiento carece de interfase oxígeno/líquido (es decir, la disolución de interferón no está expuesta a gas que contiene oxígeno durante la preparación y el almacenamiento) . El interferón beta conserva esencialmente su actividad antiviral durante el almacenamiento, a una temperatura... [Seguir leyendo]

1. Una composición líquida que comprende un interferón beta y un agente estabilizante de aminoácido que es 0, 5% a 5% (p/v) arginina-HCl; en la que la composición líquida no se ha reconstituido a partir de interferón liofilizado; en la que la composición líquida no se liofiliza posteriormente, en la que la composición líquida está contenida en una jeringa, en la que la jeringa tiene un espacio de cabeza relleno con un gas inerte, y en la que la jeringa está contenida en un equipo envasado

2. La composición líquida de la reivindicación 1, en la que al menos una superficie de la jeringa en contacto con la composición líquida está revestida con un material inerte a interferón.

3. La composición líquida de la reivindicación 1, en la que el interferón beta es un interferón producido de forma recombinante.

4. La composición líquida de la reivindicación 1, en la que la composición líquida tiene un pH entre 4, 0 y 7, 2.

5. La composición líquida de la reivindicación 4, en la que la composición líquida tiene un pH de 4, 8 a 5, 2.

6. La composición líquida de la reivindicación 5, en la que la composición líquida tiene un pH de 5, 0.

7. La composición líquida de la reivindicación 1, en la que la composición líquida tiene una concentración de interferón entre 6 MUI/ml y 50 MUI/ml.

8. La composición líquida de la reivindicación 2, en la que dicha al menos una superficie de la jeringa está revestida con un material seleccionado del grupo que consiste en silicona y politetrafluoroetileno.

9. La composición líquida de la reivindicación 1, en la que la composición líquida comprende además un tampón fosfato 20 mM de pH 7, 2; y en la que el agente estabilizante de aminoácido es arginina-HCl 140 mM.

10. La composición líquida de la reivindicación 9, en la que al menos una superficie de la jeringa en contacto con la composición líquida está revestida con un material seleccionado del grupo que consiste en silicona y politetrafluoroetileno.

11. La composición líquida de la reivindicación 1, en la que la composición líquida comprende además un tampón que mantiene el pH dentro del intervalo de 4, 0 a 6, 0.

12. La composición líquida de la reivindicación 11, en la que al menos una superficie de la jeringa en contacto con la composición líquida está revestida con un material inerte a interferón.

13. La composición líquida de la reivindicación 12, en la que la jeringa carece de una interfase que contiene oxígeno/líquido.

14. La composición líquida de la reivindicación 12, en la que la composición líquida no se ha sometido a cavitación.

15. La composición líquida de la reivindicación 11, en la que el tampón es un tampón de ácido orgánico seleccionado del grupo que consiste en tampón citrato, succinato, tartrato, fumarato, gluconato, oxalato, lactato y acetato.

16. La composición líquida de la reivindicación 11, en la que el pH de la composición líquida está en el intervalo de 4, 5 a 5, 5.

17. La composición líquida de la reivindicación 11, en la que el pH de la composición líquida es 5, 0.

18. La composición líquida de la reivindicación 11, en la que la composición líquida es estéril.

19. La composición líquida de la reivindicación 11, en la que la composición líquida es isotónica con la sangre.

20. La composición líquida de la reivindicación 11, en la que el interferón beta es interferón beta recombinante humano.

21. La composición líquida de la reivindicación 20, en la que la actividad del interferón beta recombinante humano está en el intervalo de 6 a 50 MUI/ml.

22. La composición líquida de la reivindicación 1, en la que el agente estabilizante de aminoácido está presente en 3, 13% (p/v) ; y en la que la composición líquida está congelada.

23. Un método para preparar una composición farmacéutica líquida que comprende un interferón beta, un tampón, teniendo el tampón un pH de entre 4, 0 y 7, 2; y un agente estabilizante de aminoácido que es 0, 5% a 5% (p/v) arginina-HCl; en la que dicha composición farmacéutica líquida no ha sido reconstituida a partir de interferón

liofilizado, en la que dicha composición farmacéutica líquida no se ha liofilizado posteriormente, comprendiendo el método las etapas de mezclar al menos el interferón beta, tampón y agente estabilizante de aminoácido para formar la composición líquida y rellenar una jeringa con la composición tal que la jeringa tiene un espacio de cabeza relleno con un gas inerte, en la que la jeringa está envasada en un conjunto.

24. El método de la reivindicación 23, en el que al menos una superficie de la jeringa en contacto con la composición farmacéutica líquida está revestida con un material inerte a interferón.

25. El método de la reivindicación 23, en el que la composición farmacéutica líquida no se ha sometido a cavitación.

26. El método de la reivindicación 23, en el que el interferón es un interferón producido de forma recombinante.

27. El método de la reivindicación 23, en el que dicho tampón tiene un pH de entre 4, 8 y 5, 2.

28. El método de la reivindicación 27, en el que dicho tampón tiene un pH de 5, 0.

29. El método de la reivindicación 23, en el que el interferón está presente a una concentración de entre 6 y 50 MUI/ml.

30. El método de la reivindicación 24, en el que dicha al menos una superficie de la jeringa está revestida con un material seleccionado del grupo que consiste en silicona y politetrafluoroetileno.

31. El método de la reivindicación 23, en el que la composición líquida comprende además un tampón fosfato 20 mM de pH 7, 2; en el que el agente estabilizante de aminoácido es arginina-HCl 140 mM.

32. El método de la reivindicación 31, y en el que al menos una superficie de la jeringa en contacto con la composición farmacéutica líquida está revestida con un material seleccionado del grupo que consiste en silicona y politetrafluoroetileno.

33. Un método para estabilizar interferón en una composición farmacéutica líquida que comprende mezclar: a) un interferón beta; b) un tampón acetato; y c) arginina; en el que la composición tiene un pH de entre 4, 0 y 6, 0; en el que la composición farmacéutica líquida no se ha reconstituido a partir de interferón liofilizado; y en el que la composición farmacéutica líquida no se liofiliza posteriormente.

34. El método de la reivindicación 33, en el que la arginina es arginina-HCl.

35. El método de la reivindicación 33, en el que el interferón está presente entre 6 y 50 MUI/ml.

36. El método de una cualquiera de las reivindicacione.

3. 35, en el que el tampón acetato está presente en 20 mM.

37. El método de una cualquiera de las reivindicacione.

3. 36, en el que la arginina es arginina-HCl y está presente entre 0, 5% y 5% (p/v) .

38. El método de una cualquiera de las reivindicacione.

3. 37, que comprende además mezclar un tensoactivo.

39. El método de la reivindicación 38, en el que el tensoactivo es Pluronic F-68 0, 1% (p/v) .

40. El método de una cualquiera de las reivindicacione.

3. 39, en el que la composición líquida no se ha sometido a cavitación.

41. El método de una cualquiera de las reivindicacione.

3. 39, en el que no hay interfase que contiene oxígeno/líquido entre la composición farmacéutica líquida y la jeringa.