Formulaciones de doxiciclinas en dosis única diaria.

Una composición farmacéutica oral de doxiciclina que, a una dosificación única diaria,

proporcionará nivelesen sangre en situación de equilibrio de doxiciclina de un mínimo de 0,1 μg/ml y un máximo de 1,0 μg/ml,comprendiendo la composición (i) una parte de liberación inmediata (IR) en forma de un microgránulo y (ii) una partede liberación retardada (DR), donde la parte de DR está en forma de un microgránulo que tiene un recubrimiento depolímeros entéricos; en la que la dosificación total de doxiciclina está entre 25 mg y 50 mg.

Formulaciones de doxiciclinas en dosis única diaria.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones de doxiciclina de dosis única diaria que pueden usarse para el tratamiento de enfermedades agudas o crónicas, por ejemplo aquellas con componentes inflamatorios. Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de doxiciclina para el tratamiento de enfermedades o afecciones en las que enzimas destructoras de colágeno o moléculas implicadas en fenómenos tales como inflamación son factores contribuyentes, y que es una formulación de dosis única diaria. Las composiciones son especialmente útiles para tratar enfermedades comunes tales como enfermedad periodontal, rosácea, xeroftalmia, acné y artritis reumatoide.

Antecedentes de la invención

Convencionalmente, la doxiciclina y tetraciclinas relacionadas se usan como antibióticos de amplio espectro para tratar diversas infecciones bacterianas. Las tetraciclinas interfieren en la síntesis de proteínas de bacterias Gram positivas y Gram negativas impidiendo la unión de aminoacil-ARNt al ribosoma. Su acción es bacteriostática (impidiendo el crecimiento de bacterias) en lugar de destructora (bactericida) . Las dosis usadas habitualmente para que la doxiciclina alcance el efecto antibiótico son de 100 mg y 50 mg.

La doxiciclina, así como otras tetraciclinas, también tiene otros usos terapéuticos además de sus propiedades antibióticas. Por ejemplo, se sabe que la doxiciclina inhibe la actividad de enzimas destructoras de colágeno tales como colagenasa, gelatinasa y elastasa. Su actividad de inhibición de colagenasa se ha usado para tratar la enfermedad periodontal. Como otro ejemplo, la doxiciclina puede inhibir la lipasa producida por la bacteria P. acnes y, de este modo, reduce la disponibilidad de ácidos grasos libres que están implicados en la inflamación. La doxiciclina también puede reducir la inflamación reduciendo los niveles de citoquina de modo que se preserve la integridad de la pared folicular. Por lo tanto, la doxiciclina también tiene potencial en el tratamiento de enfermedades cutáneas, tales como acné.

Los investigadores han descubierto que las dosis sub-antimicrobianas de tetraciclinas son útiles en el tratamiento de diversas dolencias, aunque los mecanismos responsables de los efectos no están totalmente claros. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 6.455.583 describe el tratamiento de la enfermedad de la glándula de meibomio mediante administración oral de cantidades no antimicrobianas de una tetraciclina al paciente. La Patente de Estados Unidos Nº 6.100.248 enseña un método de inhibición del crecimiento del cáncer administrando tetraciclinas que han sido modificadas químicamente para atenuar o eliminar su actividad antibacteriana. Métodos para reducir enzimas colagenolíticas mediante administración de cantidades de una tetraciclina que son generalmente más bajas que las cantidades normales usadas para terapia antimicrobiana se describen en la Patente de Estados Unidos Nº

4.666.897.

En el mercado, existen dos productos implantables para uso específico de sitio en el tratamiento de enfermedad periodontal. El PerioChip® es un pequeño chip de color naranja-marrón, que se inserta en los bolsillos periodontales. Cada PerioChip® contiene 2, 5 mg de gluconato de clorhexidina en una matriz reabsorbible biodegradable. Se recomienda que el tratamiento con PerioChip® se administre una vez cada tres meses en bolsillos que permanecen a 5 mm o más profundos. Un segundo producto, Atridox®, es un gel reabsorbible inyectable, que proporciona la liberación controlada subgingival de 42, 5 mg de doxiciclina durante aproximadamente una semana. Adicionalmente, actualmente está disponible un nuevo medicamento oral llamado Periostat®, que suministra 20 mg de doxiciclina de forma sistémica como un inhibidor de colagenasa usado en pacientes con enfermedad periodontal en adultos. La mayoría de la gente preferiría tomar una pastilla al implante. Sin embargo, Periostat® requiere dosificaciones de dos dosis diarias y aumenta las preocupaciones sobre el cumplimiento del paciente. Por lo tanto, sería muy beneficioso desarrollar una formulación de dosis única diaria para doxiciclina.

Aunque la doxiciclina es generalmente eficaz para tratar la infección, el uso de doxiciclina puede conducir a efectos secundarios no deseables. Por ejemplo, la administración a largo plazo del antibiótico doxiciclina puede reducir o eliminar flora biótica saludable, tal como flora intestinal, y puede conducir a la producción de organismos con resistencia al antibiótico o la proliferación de levaduras y hongos. Debido a los indeseables efectos secundarios de sus propiedades antibióticas, existe una necesidad de una dosis única y una formulación mejorada para administrar doxiciclina de modo que el efecto anti-enzimas destructoras de colágeno u otro efecto beneficioso semejante de tetraciclinas, especialmente doxiciclina, se consiga, pero los efectos antibacterianos se eviten.

El documento EP 0210814A2 se refiere a formulaciones de liberación controlada de compuestos de tetraciclina. El documento EP 0 558 913A1 se refiere a sistemas de administración pulsátil una vez al día de forminociclina. El documento J. Periodent. Res. 1990; 25: 321-330, Golub LM et al., se refiere a Low-dose doxycycline therapy: Effect on gingival and crevicular fluid collagenase activity in humans [Terapia con dosis baja de doxiciclina: Efecto sobre la actividad colagenasa del fluido gingival y crevicular en seres humanos].

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral de doxiciclina de acuerdo con la reivindicación 1 diseñada para proporcionar un perfil de liberación prolongada in vivo de niveles de ingrediente activo que en situación de equilibrio son lo suficientemente altos para ser eficaces para tener un efecto beneficioso en el tratamiento de una enfermedad o afección, pero no tan altos como para ejercer un efecto antibacteriano. Dichas composiciones farmacéuticas se formulan en formas de dosificación que pueden tomarse una vez al día.

Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de doxiciclina de acuerdo con la reivindicación 1 que puede administrarse una vez al día pero alcanza los niveles en sangre en situación de equilibrio requeridos para el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones causadas por la sobreproducción de colagenasa, tales como enfermedad periodontal, u otros productos bioquímicos asociados con ciertas enfermedades que podrían regularse con doxiciclina, tales como afecciones que implican inflamación, sin los efectos secundarios no deseables de actividad antibiótica a largo plazo.

Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de dosis única diaria que contiene doxiciclina que proporcionará niveles en sangre en situación de equilibrio de doxiciclina de un mínimo de aproximadamente 0, 1 !g/ml y un máximo de aproximadamente 1, 0 !g/ml de acuerdo con la reivindicación 1.

La invención se refiere a una composición farmacéutica de doxiciclina que contiene un componente de liberación inmediata (IR) del fármaco y un componente de liberación retardada (DR) del fármaco, que se combinan en una dosificación unitaria para dosificación única una vez al día. Los componentes pueden estar presentes en diversas proporciones, aunque se prefieren proporciones de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 80:20, y las más preferidas son 75:25, IR:DR, con la dosificación total de doxiciclina siendo inferior a aproximadamente 50 mg y preferentemente aproximadamente 40 mg. La proporción se refiere al desglose de la dosis entre IR y DR, por ejemplo, 80:20 significa el 80% de 40 mg es de la parte de IR y el 20% de 40 mg es de la parte de DR.

Otro objeto más de la invención es proporcionar una composición farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un método para tratar enfermedades o afecciones en las que se produce colagenasa en cantidades excesivas causando la destrucción patológica de tejidos, tales como enfermedad periodontal, artritis reumatoide, hiperparatiroidismo, diabetes y acné, administrando la dosificación única diaria de doxiciclina. Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº No. 4.666.897 de Golub.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica oral de... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica oral de doxiciclina que, a una dosificación única diaria, proporcionará niveles en sangre en situación de equilibrio de doxiciclina de un mínimo de 0, 1 !g/ml y un máximo de 1, 0 !g/ml, comprendiendo la composición (i) una parte de liberación inmediata (IR) en forma de un microgránulo y (ii) una parte de liberación retardada (DR) , donde la parte de DR está en forma de un microgránulo que tiene un recubrimiento de polímeros entéricos; en la que la dosificación total de doxiciclina está entre 25 mg y 50 mg.

2. La composición de la reivindicación 1, que, a una dosificación única diaria, proporcionará niveles en sangre en situación de equilibrio de doxiciclina de entre 0, 3 !g/ml y 0, 8 !g/ml.

3. La composición de la reivindicación 1, que está en forma de comprimidos o cápsulas duras.

4. La composición de la reivindicación 3, que está en forma de un comprimido que contiene la doxiciclina.

5. La composición de la reivindicación 3, que está en forma de una cápsula dura que contiene microgránulos de doxiciclina.

6. Una composición de doxiciclina de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección dependiente de colagenasa, y/o afección inflamatoria aguda o crónica en un mamífero, comprendiendo dicho método administrar una dosis diaria de la composición de doxiciclina de acuerdo con la reivindicación 1 al mamífero, durante al menos un tiempo suficiente para mejorar la enfermedad o afección.

7. Un proceso para preparar una composición farmacéutica oral de dosis única diaria que contiene doxiciclina, que proporcionará niveles en sangre en situación de equilibrio de la doxiciclina de un mínimo de 0, 1 !g/ml y un máximo de 1, 0 !g/ml, que comprende combinar (i) una parte de liberación inmediata (IR) en forma de un microgránulo que comprende doxiciclina; (ii) una parte de liberación retardada (DR) que comprende doxiciclina, en el que la parte de DR está en forma de microgránulos que tienen un recubrimiento de polímeros entéricos para formar una composición con la dosificación total de doxiciclina estando entre 25 mg y 50 mg.

8. La composición de la reivindicación 1, en la que al menos un polímero entérico se selecciona entre ftalato acetato de celulosa (CAP) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) , ftalato acetato de polivinilo (PVAP) , acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , acetato trimelitato de celulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de celulosa, hexahidroftalato acetato de celulosa, ftalato propionato de celulosa, copolímero de ácido metilmetacrílico y metacrilato de metilo, copolímero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y ácido metacrílico, copolímero de éter metilvinílico y anhídrido maleico (serie Gantrez ES) , copolímero de metacrilato de etilo-metacrilato de metilo-acrilato de etilclorotrimetilamonio, zeína, goma laca y coloforia copal.

9. La composición de la reivindicación 6, en la que dicha enfermedad dependiente de colagenasa es rosácea.