Formulación que comprende metformina y vildaliptina.

Una composición farmacéutica o tableta que comprende como ingredientes activos,

i) entre el 1.5 y el 20 % de vildagliptina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

ii) entre el 80 y el 98.5 % de metformina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y en donde la metformina está en la forma de gránulos donde dichos gránulos comprenden:

i) entre 1 y 20% o entre 3 y 13% en peso sobre base seca de un aglutinante farmacéuticamente aceptable,

ii) entre 4.9 y 12% o entre 7.5 y 10.5% en peso sobre base seca de un aglutinante farmcéuticamente aceptable, o

iii) entre 7.5 y 17.5% o entre 12.5 y 17.5 % en peso sobre base de peso seco de un agutinante farmacéuticamente aceptable.

Formulación que comprende metformina y vildaliptina Esta invención se refiere a una formulación que comprende un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV) , de preferencia vildagliptina y metformina, a tabletas que comprenden estas formulaciones, y a procesos para su preparación.

La metformina se ha prescrito ampliamente para disminuir la glucosa en sangre en los pacientes con diabetes mellitus no dependiente de insulina, y se comercia en concentraciones de 500, 750, 850, y 1, 000 miligramos. Sin embargo, debido a que es un fármaco de corta acción, la metformina requiere de una dosificación dos veces al día o tres veces al día (2 a 3 tabletas de 500 a 850 miligramos/día o de 1, 000 miligramos 2 veces al día con los alimentos) . El agente anti-hiperglucémico de biguanida, metformina, dado a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3, 174, 901, se comercia actualmente en los Estados Unidos en la forma de su sal de clorhidrato (Glucophage@, Bristol-Myers Squibb Company) . La preparación de la metformina (dimetil-diguanida) y sus sal de clorhidrato es del estado de la técnica, y fue dada a conocer primeramente por Emil A. Werner y James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794. La metformina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia bajo la marca comercial registrada GLUCOPHAGEMR.

La metformina aumenta la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos de los huéspedes. La metformina también está involucrada en la inhibición de la absorción de la glucosa del intestino, en la supresión de la gluconeogénesis hepática, y en la inhibición de la oxidación de ácidos grasos. Los regímenes de dosificación adecuados de la metformina incluyen dosis unitarias de 500 miligramos de dos a tres veces al día, e inclusive se pueden aumentar hasta cinco veces al día, o de 850 miligramos una o dos veces al día. [Martindale, The Complete Drug Reference].

El término "metformina", como se emplea en la presente, se refiere a la metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como la sal de clorhidrato, la sal de fumarato de metformina (2:1) , y la sal de succinato de metformina (2:1) , como se da a conocer en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 09/262, 526 presentada el 4 de Marzo de 1999, la sal de bromhidrato, el p-clorofenoxi-acetato, o el embonato, y otras sales de ácidos carboxílicos mono-y di-básicos de metformina conocidos, incluyendo aquéllos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3, 174, 901, todas cuyas sales son referidas colectivamente como metformina. Se prefiere que la metformina empleada en la presente sea la sal de clorhidrato de metformina, es decir, la que se comercia como GLUCOPHAGE-D ó GLUCOPHAGE XR (marca comercial registrada de Bristol-Myers Squibb Company) .

En el presente contexto, "un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV", "metformina", "una glitazona", o cualquier glitazona específica como "pioglitazona", "rosiglitazona", también pretenden comprender cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, forma de cristal, hidrato, solvato, diaestereoisómero, o enantiómero de los mismos.

En seguida se describen los compuestos inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos a los que se refiere primordialmente esta invención:

En el presente contexto, "un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV" también pretende comprender los metabolitos activos y los profármacos del mismo, tales como los metabolitos activos y los profármacos de inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV. Un "metabolito" es un derivado activo de un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV producido cuando se metaboliza el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV. Un "profármaco" es un compuesto que se metaboliza hasta un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, o bien se metaboliza hasta los mismos metabolitos que un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV.

Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV se conocen en la técnica. Por ejemplo, los inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV se dan a conocer en cada caso de una manera genérica y específica, por ejemplo, en las Patentes Números WO 98/19998, DE19616 486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 y WO 9967279.

Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos se describen en las siguientes solicitudes de patente: WO 02053548, en especial los compuestos 1001 a 1293 y los Ejemplos 1 a 124, WO 02067918, en especial los compuestos 1000 a 1278 y 2001 a 2159, WO 02066627, en especial los ejemplos descritos, WO 02/068420, en especial todos los compuestos específicamente enlistados en los Ejemplos I a LXIII, y los análogos correspondientes descritos, inclusive los compuestos preferidos son 2 (28) , 2 (88) , 2 (119) , 2 (136) descritos en la tabla que reporta la IC50; WO 02083128, en especial los Ejemplos 1 a 13; US 2003096846, en especial los compuestos específicamente descritos; WO 2004/037181, en especial los Ejemplos 1 a 33 y los compuestos de las reivindicaciones 3 a 5; WO 0168603, en especial los compuestos de los Ejemplos 1 a 109; EP1258480, en especial los compuestos de los Ejemplos 1 a 60; WO 0181337, en especial los Ejemplos 1 a 118; WO 02083109, en especial los Ejemplos 1A a 1D; WO 030003250, en especial los compuestos de los Ejemplos 1 a 166, más preferiblemente 1 a 8; WO 03035067, en especial los compuestos descritos en los ejemplos; WO 03/035057, en especial los compuestos descritos en los ejemplos; US2003216450, en especial los Ejemplos 1 a 450, WO 99/46272, en especial los compuestos de las reivindicaciones 12, 14, 15, y 17; WO 0197808, en especial los compuestos de la reivindicación 2; WO 03002553, en especial los compuestos de los Ejemplos 1 a 33; WO 01/34594, en especial los compuestos descritos en los Ejemplos 1 a 4; WO 02051836, en especial los Ejemplos 1 a 712; EP1245568, en especial los Ejemplos 1 a 7; EP1258476, en especial los Ejemplos 1 a 32; US 2003087950, en especial los ejemplos descritos; WO 02/076450, en especial los Ejemplos 1 a 128; WO 03000180, en especial los Ejemplos 1 a 162; WO 03000181, en especial los Ejemplos 1 a 66; WO 03004498, en especial los Ejemplos 1 a 33; WO 0302942, en especial los Ejemplos 1 a 68; US 6482844, en especial los ejemplos descritos; WO 0155105, en especial los compuestos enlistados en los Ejemplos 1 y 2; WO 0202560, en especial los Ejemplos 1 a 166; WO 03004496, en especial los Ejemplos 1 a 103; WO 03/024965, en especial los Ejemplos 1 a 54; WO 0303727, en especial los Ejemplos 1 a 209; WO 0368757, en especial los Ejemplos 1 a 88; WO 03074500, en especial los Ejemplos 1 a 72, los Ejemplos 4.1 a 4.23, los Ejemplos 5.1 a 5.10, los Ejemplos 6.1 a 6.30, los Ejemplos 7.1 a 7.23, los Ejemplos 8.1 a 8.10, los Ejemplos 9.1 a 9.30; WO 02038541, en especial los Ejemplos 1 a 53; WO 02062764, en especial los Ejemplos 1 a 293, de preferencia el compuesto del Ejemplo 95 (clorhidrato de 2-{{3- (amino-metil) -4-butoxi-2-neopentil-1-oxo-1, 2-dihidro-6-isoquinolinil}oxi}-acetamida) ; WO 02308090, en especial los Ejemplos 1-1 a 1-109, los Ejemplos 2-1 a 2-9, el Ejemplo 3, los Ejemplos 4-1 a 4-19, los Ejemplos 5-1 a 5-39, los Ejemplos 6-1 a 6-4, los Ejemplos 7-1 a 7-10, los Ejemplos 8-1 a 88, los Ejemplos 7-1 a 7-7 de la página 90, los Ejemplos 8-1 a 8-59 de las páginas 91 a 95, los Ejemplos 9-1 a 9-33, los Ejemplos 10-1 a 10-20; US 2003225102, en especial los compuestos 1 a 115, los compuestos de los Ejemplos 1 a 121, de preferencia los compuestos a) a z) , aa) a az) , ba) a bz) , ca) a cz) , y da) a dk) ; WO 0214271, en especial los Ejemplos 1 a 320; y US 2003096857; WO 2004/052850, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los Ejemplos 1 a 42, y los compuestos de la reivindicación 1; DE 102 56 264 A1, en especial los compuestos descritos, tales como los Ejemplos 1 a 181, y los compuestos de la reivindicación 5; WO 04/076433, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como se enlistan en la Tabla A, de preferencia los compuestos enlistados en la Tabla B, de preferencia los compuestos I a XXXXVII, los compuestos de las reivindicaciones 6 a 49; WO 04/071454, en especial los compuestos específicamente descritos, por ejemplo los compuestos 1 a 53, o los compuestos de las Tablas Ia a If, o los compuestos de las reivindicaciones 2 a 55; WO 02/068420, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos I a LXIII, ó el Ejemplo I y los análogos 1 a 140, o el Ejemplo 2 y los análogos 1 a 174, o el Ejemplo 3 y el análogo 1, o los Ejemplos 4 a 5, o el Ejemplo 6 y los análogos 1 a 5, o el Ejemplo 7 y los análogos 1 a 3, o el Ejemplo 8 y el análogo 1, o el Ejemplo... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica o tableta que comprende como ingredientes activos, i) entre el 1.5 y el 20 % de vildagliptina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, ii) entre el 80 y el 98.5 % de metformina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y en donde la metformina está en la forma de gránulos donde dichos gránulos comprenden:

i) entre 1 y 20% o entre 3 y 13% en peso sobre base seca de un aglutinante farmacéuticamente aceptable, ii) entre 4.9 y 12% o entre 7.5 y 10.5% en peso sobre base seca de un aglutinante farmcéuticamente aceptable, o iii) entre 7.5 y 17.5% o entre 12.5 y 17.5 % en peso sobre base de peso seco de un agutinante farmacéuticamente aceptable.

2. Una composición o tableta de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el aglutinante se selecciona a partir de almidones; celulosas y sus derivados; sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina.

3. Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el aglutinante es una celulosa o un derivado de la misma, que se selecciona a partir de celulosa microcristalina, hidroxi-propilcelulosa, hidroxi-etil-celulosa, e hidroxi-propil-metil-celulosa.

4. Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde al menos se puede agregar a la composición un excipiente convencional farmacéuticamente aceptable.

5. Una composición o tableta de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir de aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, rellenos sólidos, derrapantes, y vehículos.

6. Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición no contiene más del 25 % o del 20 %, de preferencia del 17.5, del 15 %, o del 11 % en peso, sobre una base de peso seco, de un excipiente farmacéuticamente aceptable, incluyendo el aglutinante.

7. Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, la cual comprende:

i) entre el 1 y el 12 %, o entre el 2.9 y el 11 % en peso, sobre una base de peso seco, de un aglutinante farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente entre el 0.1 y el 10 % en peso, sobre una base de peso seco, de un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional, o ii) entre el 7.5 y el 17.5 %, o entre el 12.5 y el 17.5 % en peso, sobre una base de peso seco, de un aglutinante farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente entre el 0.1 y el 10 % en peso, sobre una base de peso seco, de un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional.

8. Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable adicional es un lubricante.

9. Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, la cual comprende entre el 0.1 % y el 5 %, entre el 0.1 % y el 2 %, o entre el 0.5 % y el 1.5 % en peso de la composición, de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

10. Una composición o tableta de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, en donde el lubricante es estearato de magnesio.

11. Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde los gránulos de metformina se producen mediante granulación húmeda o granulación de fusión, con el aglutinante.

12. Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde los gránulos de metformina se producen mediante granulación húmeda con agua o con un solvente seleccionado a partir de etanol, isopropanol, acetato de etilo, glicofurol, o propilenglicol.

13. Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la vildagliptina o una sal farmacéutica de la misma representa entre el 1.5 y el 20 % de los ingredientes activos.

14. Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la vildagliptina está en la forma de partículas.

15. Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la vildagliptina está en la forma de partículas;

i) en donde cuando menos el 40 %, de preferencia el 60 %, más preferiblemente el 80 % o el 90 % de la vildagliptina tiene una distribución de tamaños de partículas de menos de 250 micras, ii) en donde cuando menos el 40 %, de preferencia el 60 %, más preferiblemente el 80 % o el 90 % de la vildagliptina tiene una distribución de tamaños de partículas de entre 10 y 250 micras, o iii) en donde cuando menos el 25 %, o cuando menos el 35 % de la distribución de tamaños de partículas es de entre 50 y 150 micras.

16. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, la cual está contenida en una cápsula o está en la forma de una tableta, de una tableta comprimida, o de una tableta directamente comprimida.

17. Una tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, obtenida mediante la compresión directa de los gránulos de metformina con vildagliptina y opcionalmente cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

18. Una tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, la cual adicionalmente se recubre con película, tal como con un recubrimiento de película de premezcla Opadr y .

19. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde la formulación representa una de las capas de una tableta en bicapas o en tricapas.

20. Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, la cual comprende: i) entre 25 miligramos y 100 miligramos de vildagliptina, o una sal farmacéutica de la misma, o ii) 25 miligramos, 50 miligramos, ó 100 miligramos de vildagliptina, o una sal farmacéutica de la misma.

21. Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, la cual comprende: i) entre 50 y 2000 miligramos, o entre 250 y 1000 miligramos de metformina, o una sal farmacéutica de la misma, o ii) 250 miligramos, 500 miligramos, 850 miligramos, ó 1000 miligramos de metformina, o una sal farmacéutica de la

misma.

22. Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, la cual comprende:

i) 25 miligramos de vildagliptina y 250 miligramos de metformina, o en cualquier caso, una sal farmacéutica de las mismas, ii) 25 miligramos de vildagliptina y 500 miligramos de metformina, o en cualquier caso, una sal farmacéutica de las mismas, iii) 25 miligramos de vildagliptina y 850 miligramos de metformina, o en cualquier caso, una sal farmacéutica de las mismas, iv) 25 miligramos de vildagliptina y 1000 miligramos de metformina, o en cualquier caso, una sal farmacéutica de las mismas, v) 50 miligramos de vildagliptina y 500 miligramos de metformina, o en cualquier caso, una sal farmacéutica de las mismas, vi) 50 miligramos de vildagliptina y 850 miligramos de metformina, o en cualquier caso, una sal farmacéutica de las mismas, vii) 50 miligramos de vildagliptina y 1000 miligramos de metformina, o en cualquier caso, una sal farmacéutica de las mismas.

23. Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, la cual comprende un ingrediente activo adicional que es una sulfonil-urea o una glitazona, tal como pioglitazona o rosiglitazona.

24. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de dipeptidilpeptidasa IV y metformina, o en cualquier caso una sal farmacéutica de los mismos, el cual comprende: i) granular la metformina y un aglutinante,

ii) secar los gránulos que contienen metformina y el aglutinante, iii) mezclar el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, la sustancia de fármaco, con los gránulos que contienen metformina y el aglutinante, iv) opcionalmente se mezcla un lubricante, por ejemplo estearato de magnesio, con la mezcla obtenida en el paso iii) .

25. Un proceso para la preparación de una tableta farmacéutica que comprende un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y metformina, o en cualquier caso una sal farmacéutica de los mismos, el cual comprende: i) granular la metformina y un aglutinante, ii) secar los gránulos que contienen metformina y el aglutinante, iii) mezclar el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, la sustancia de fármaco, con los gránulos que contienen metformina y el aglutinante, iv) opcionalmente se mezcla un lubricante, por ejemplo estearato de magnesio, con la mezcla obtenida en el paso iii) , v) comprimir la mezcla resultante para formar tabletas en una forma de dosificación unitaria.

26. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 o 25, en donde, durante el paso ii) , los gránulos se secan hasta una LOD del 0.5 al 3.5 %, de preferencia del 1.5 al 2.4 %.

27. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en donde, al final del paso ii) , la metformina o una sal farmacéutica de la misma, está en la forma de gránulos que comprenden entre el 1 y el 25 %,

o entre el 3 y el 13 %, o entre el 4.9 y el 12 %, o entre el 7.5 y el 10.5 %, o entre el 7.5 y el 17.5 %, o entre el 12.5 y el 17.5 % en peso, sobre una base de peso seco, de un aglutinante farmacéuticamente aceptable.

28. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, en donde se agrega cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional a la mezcla, para incorporarse durante el paso i) o durante el paso iii) .

29. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable adicional es un diluyente o un desintegrante.

30. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, en donde se aplica un paso de recubrimiento adicional a la tableta resultante del paso v) .

31. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 30, en donde la granulación del paso i) es una granulación de fusión o una granulación húmeda.

32. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 31, el cual comprende un paso de granulación i) , en donde se mezclan la metformina y el aglutinante, y la mezcla se pasa a través de una extrusora para la granulación de fusión.

33. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la extrusora se establece entre 140º C y 220º C, o entre 155º C y 205º C, o entre 170º C y 190º C, en la zona de mezcla.

34. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 33, en donde el aglutinante es una celulosa o un derivado de la misma, que se selecciona a partir de celulosa microcristalina, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-etilcelulosa, e hidroxi-propil-metil-celulosa.

35. Una composición farmacéutica o una tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una composición farmacéutica o una tableta obtenible mediante un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 34, en donde la metformina está en la forma de HCl de metformina, y el inhibidor de dipeptidilpeptidasa IV es vildagliptina o una sal farmacéutica de la misma.

36. Una tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o con la reivindicación 35 o una tableta obtenible mediante el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 34, en donde: -la dureza de la tableta está comprendida entre 60 y 340N,

- la fragilidad de la tableta es menor al 0.8 %, y -el grosor de la tableta está comprendido entre 4.5 y 8.3 milímetros.

37. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 36, en donde: -la dureza de la tableta está comprendida entre 60 y 340N,

- la fragilidad de la tableta es menor al 0.8 %, -el grosor de la tableta está comprendido entre 4.5 y 8.3 milímetros, -se disuelve cuando menos el 70 % de la vildagliptina durante 30 minutos, mediante el empleo del método de Paletas (Paddle) , y -se disuelve cuando menos el 80 % del HCl de metformina durante 45 minutos, mediante el empleo del método de Paletas (Paddle) .