Forma de dosificación sólida que comprende inhibidor de la bomba de protones, y suspensión obtenida de ella.

Una forma de dosificación farmacéutica oral que es una mezcla de granulado que gelifica rápidamente sólida,

adecuada para obtener una suspensión que comprende I) un inhibidor de la bomba de protones sensible a ácido quees esomeprazol, una sal alcalina del mismo o una forma hidratada de uno cualquiera de ellos como ingredienteactivo distribuido en una multitud de peletes revestidos entéricos, y II) un granulado, caracterizada porque elgranulado es un granulado modificador de la suspensión que comprende un diluyente que se disuelve rápidamenteseleccionado de glucosa y sacarosa e hidratos de cualquiera de ellos, un agente gelificante escogido entre gomasde xantana, un agente regulador del pH ácido, un aglutinante y un disgregante opcional, y el granulado está libre desales de bicarbonato y/o sales de carbonato, y en el que la relación entre el aglutinante y el agente gelificante en elgranulado (II) es de 1:2 a 1:3, p/p.

Forma de dosificación sólida que comprende inhibidor de la bomba de protones, y suspensión obtenida de ella

Campo de la invención

Esta invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica oral rápidamente gelificante sólida, así como a suspensiones acuosas preparadas de ella, que comprenden como ingrediente activo un inhibidor de la bomba de protones sensible a ácidos distribuido en una multitud de peletes revestidos entéricos y un granulado que modifica la suspensión. Además, la invención se refiere a un procedimiento mejorado para su fabricación, y al uso de tal formulación en el tratamiento médico, incluyendo la prevención, de trastornos gastrointestinales en seres humanos.

Antecedentes de la invención y técnica anterior

Los compuestos inhibidores de la bomba de protones (en lo sucesivo también denominados “PPI”) que tienen efecto sobre inhibidores de H+K+-ATPasa son, por ejemplo, compuestos conocidos con los nombres genéricos omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol y esomeprazol.

Estas sustancias activas son útiles para inhibir la secreción de ácido gástrico en mamíferos y en el hombre. En un sentido más general, se pueden usar para la prevención y tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido gástrico en mamíferos y en el hombre, incluyendo, por ejemplo, esofagitis de reflujo, gastritis, duodenitis, úlcera gástrica y úlcera duodenal. Además, se pueden usar para el tratamiento de otros trastornos gastrointestinales en los que es deseable el efecto inhibidor del ácido gástrico, por ejemplo en pacientes con terapia de NSAID, en pacientes con dispepsia no ulcerosa, en pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico sintomática, y en pacientes con gastrinomas. También se pueden usar en pacientes en situaciones de cuidado intensivo, en pacientes con hemorragia gastrointestinal superior aguda, pre-y post-operativamente para evitar la aspiración de ácido del ácido gástrico y para evitar y tratar la ulceración por estrés. Además, pueden ser útiles para la prevención y tratamiento de síndrome de intestino irritable (IBS) , enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) , colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, asma, laringitis, síndrome de Berret, apnea del sueño, trastorno del sueño, psoriasis, así como son útiles para la prevención y tratamiento de infecciones por Helicobacter y enfermedades relacionadas con lo anterior.

Sin embargo, estos compuestos activos son susceptibles a la degradación/transformación en medios ácidos y neutros. La degradación es catalizada por compuestos ácidos, y se estabiliza en mezclas con compuestos alcalinos. La estabilidad de las sustancias activas también se ve afectada por la humedad, calor, contenido de disolventes orgánicos, y en cierto grado por la luz.

Las formas de dosificación orales siguen siendo un problema significativo para muchos pacientes, puesto que son incapaces o no desean tragar una forma de dosificación sólida. Este problema se produce principalmente en niños y en ancianos. Afecta al cumplimiento del paciente, y por lo tanto es un problema de terapia.

La necesidad de una forma de administración oral, que evite las dificultades de la deglución asociadas con comprimidos tradicionales, ha sido reconocida desde hace muchos años. Se han desarrollado jarabes, elixires, microcápsulas que contienen suspensiones, y otras formas nuevas de dosificación en comprimidos o cápsulas. Entre las formas alternativas para la administración oral de sustancias farmacológicamente activas se encuentra el uso de una disolución o una suspensión del ingrediente activo en un medio acuoso.

Además de que las suspensiones (o disoluciones) listas para el consumo tienen inconvenientes asociados con un volumen mayor de almacenamiento y a menudo un período de caducidad limitado, o la necesidad de un almacenamiento en el refrigerador, un problema particular que surge a veces con suspensiones acuosas es que algunas partículas sólidas tienen una gran tendencia a hundirse hasta el fondo de la vasija usada para la administración. Esto puede provocar que una parte de la dosis sea retenida en la vasija y que toda la dosis no entre en la vía de administración oral. Otro problema que se experimenta a menudo es que, cuando se usa una suspensión de partículas en un medio líquido para administración a través del tubo nasogástrico, las partículas pueden tender a agregarse o a aglomerarse, haciendo imposible de ese modo que pasen a través del tubo usado. Todavía otro problema es cuando el medio líquido tiene una viscosidad/viscoelasticidad demasiado elevada, lo que hace imposible administrarlo a través de un tubo nasogástrico a una presión factible.

Es un fuerte deseo, particularmente cuando se administran compuestos lábiles a ácidos como inhibidores de la bomba de protones, tales como, por ejemplo, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol y lansoprazol, obtener una suspensión homogénea fácilmente tragable, fácil y rápidamente preparada, que comprenda el inhibidor de la bomba de protones en una forma que lo proteja del contacto con entornos ácidos (por ejemplo, los fluidos gástricos ácidos) . Además, es deseable que la suspensión tenga propiedades viscoelásticas y una viscosidad adecuada para permitir que sea administrada vía un tubo gástrico, o que sea tragada. También, una formulación de suspensión líquida requiere una cierta viscosidad para que sea estable a lo largo del tiempo.

Con una preparación farmacéutica que se va a almacenar como una mezcla en polvo seco que comprende componentes insolubles en agua y que está destinada a ser administrada como una suspensión homogénea preparad extémpore, surgen otros retos/problemas.

Para algunas composiciones de la técnica anterior existe el problema de que se obtiene un nivel de viscosidad máximo sólo después de tiempos prolongados, es decir, la viscosidad no es constante durante los marcos de tiempo cortos desde que se obtiene la suspensión hasta que se administra habitualmente a un paciente. También puede haber problemas con la variación de un lote a otro lote con respecto al tiempo requerido para obtener un nivel de viscosidad máximo estable en la suspensión preparada a partir de una mezcla de polvo seco.

Un problema habitual es la intolerancia a alimentos que contienen lactosa. De este modo, los medicamentos que contienen lactosa pueden plantear un problema para tales personas.

Existen propuestas en la técnica referidas a composiciones que comprenden un inhibidor de la bomba de protones, y hay otras propuestas que se refieren a los métodos para dispersar y/o disolver rápidamente formulaciones.

El documento US 5.731.002 describe una composición farmacéutica oral estable que comprende un inhibidor de la bomba de protones en un gel similar a una pasta diseñado para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido gástrico en animales.

El documento US 5.840.737 describe un método para tratar trastornos de ácido gástrico con composiciones que comprenden omeprazol o lansoprazol junto con bicarbonatos. Los problemas asociados con la administración de bicarbonatos tales como bicarbonato de sodio o de potasio a, entre otros, seres humanos incluyen que cuando el carbonato se neutraliza en el estómago se puede producir eructación. Los pacientes con reflujo gastroesofágico pueden exacerbar o empeorar su enfermedad puesto que la eructación puede provocar el movimiento ascendente del ácido del estómago (Brunton, Agents for the control of gastric acidity and treatment of peptic ulcers. En: Goodman A G, et al. The pharmacologic basis of therapeutics, p. 907. (Nueva York, 1990.) ) . Además, existe la posibilidad de que la ingesta de bicarbonato de sodio pueda provocar alcalosis metabólica.

Además, hay solicitudes de patentes publicadas adicionales en la misma familia de patentes, tal como US 2002/0045646 A1, que describe unas composiciones en forma de dosificación revestida no entérica sólida que comprenden un inhibidor de la bomba de protones y un tampón. Otras solicitudes en la familia, US 2003/118669, US 2003/144306, US 2003/191159, US 2003/215527, US 2004/048896 y US 2004/171646, describen por ejemplo composiciones farmacéuticas orales líquidas que comprenden un inhibidor de la bomba de protones y un agente tamponante, y un método para incrementar la absorción del inhibidor de la bomba de protones.

Los documentos US 2004/0005362 A1 (Taneja) y US 2004/0082618 A1 (Taneja) describen... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación farmacéutica oral que es una mezcla de granulado que gelifica rápidamente sólida, adecuada para obtener una suspensión que comprende I) un inhibidor de la bomba de protones sensible a ácido que es esomeprazol, una sal alcalina del mismo o una forma hidratada de uno cualquiera de ellos como ingrediente activo distribuido en una multitud de peletes revestidos entéricos, y II) un granulado, caracterizada porque el granulado es un granulado modificador de la suspensión que comprende un diluyente que se disuelve rápidamente seleccionado de glucosa y sacarosa e hidratos de cualquiera de ellos, un agente gelificante escogido entre gomas de xantana, un agente regulador del pH ácido, un aglutinante y un disgregante opcional, y el granulado está libre de sales de bicarbonato y/o sales de carbonato, y en el que la relación entre el aglutinante y el agente gelificante en el granulado (II) es de 1:2 a 1:3, p/p.

2. La forma de dosificación según la reivindicación 1, que está libre de lactosa.

3. La forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que el diluyente que se disuelve rápidamente y el agente gelificante se mezclan y granulan juntos de manera que el diluyente que se disuelve rápidamente se distribuye aleatoriamente en y sobre las partículas de gránulos obtenidas.

4. La forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la concentración del agente gelificante es 0, 6% a 12% p/p del granulado modificador de la suspensión (II) .

5. La forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la concentración del agente gelificante es 1, 8% a 4, 8% p/p del granulado modificador de la suspensión (II) .

6. La forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el granulado modificador de la suspensión (II) , cuando se suspende en agua, forma una suspensión que tiene un pH en el intervalo de 3, 0 a 6, 0.

7. La forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el granulado modificador de la suspensión (II) , cuando se suspende en agua, forma una suspensión que tiene un pH en el intervalo de 3, 0 a 5, 0.

8. La forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que los peletes revestidos entéricos consisten de los componentes estructurales: un material central que comprende el ingrediente activo, una capa de subrevestimiento, una capa de revestimiento entérico y ninguna capa de revestimiento adicional sobre el revestimiento entérico.

9. La forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que los peletes revestidos entéricos tienen un diámetro medio de 0, 2-1, 8 mm de diámetro.

10. La forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que los peletes revestidos entéricos tienen un diámetro medio de 0, 4-1, 0 mm de diámetro.

11. Un saquito que comprende la forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-10.

12. Un saquito según la reivindicación 11, en el que la cantidad de ingrediente activo es 1 mg-100 mg.

13. Un saquito según la reivindicación 11, en el que la cantidad de ingrediente activo es 1 mg-40 mg.

14. Una formulación líquida lista para uso, que comprende un líquido acuoso y la forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-13.

15. La formulación líquida según la reivindicación 14, en la que la cantidad de líquido acuoso es de 2, 5 veces hasta 7, 5 veces la cantidad del granulado modificador de la suspensión (II) .

16. La formulación líquida según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15, en la que el líquido acuoso es agua.

17. Un procedimiento para la preparación del granulado modificador de la suspensión (II) usado en la forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el procedimiento comprende la etapa de mezclar el diluyente que se disuelve rápidamente y el agente gelificante y granularlos juntos y después secarlos, dando como resultado que el diluyente que se disuelve rápidamente se distribuye al azar en y sobre las partículas de gránulos individuales obtenidas.

18. Un procedimiento para la fabricación del granulado modificador de la suspensión (II) usado en la forma de dosificación como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el procedimiento incluye las siguientes etapas en el siguiente orden:

I) mezclar el agente gelificante con el agente regulador del pH, el diluyente que se disuelve rápidamente, y el disgregante opcional

II) disolver el aglutinante en etanol III) humedecer la mezcla obtenida en la etapa I con la disolución obtenida en la etapa II

IV) agitar la mezcla húmeda obtenida en la etapa III a fin de hacer que casi cada partícula del agente gelificante esté en contacto próximo/íntimo con el diluyente que se disuelve rápidamente mencionado anteriormente

V) secar la mezcla húmeda agitada procedente de la etapa IV hasta que el contenido de humedad final en el granulado modificador de la suspensión (II) , medido como pérdida en el secado, sea < 3% (p/p) ,

VI) triturar o moler los gránulos secos obtenidos en la etapa V hasta que más del 95% (p/p) de los gránulos pasan a través de un tamiz que tiene aberturas de 1, 0 mm.

19. Un procedimiento para la fabricación para la fabricación del granulado modificador de la suspensión (II) usado en la forma de dosificación como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el procedimiento incluye las siguientes etapas en el siguiente orden:

I) disolver el aglutinante en etanol

II) mezclar el agente gelificante con el agente regulador del pH, el diluyente que se disuelve rápidamente, y el disgregante opcional

III) humedecer la mezcla obtenida en la etapa II con la disolución obtenida en la etapa I

IV) agitar la mezcla húmeda obtenida en la etapa III a fin de hacer que casi cada partícula del agente gelificante esté en contacto próximo/íntimo con el diluyente que se disuelve rápidamente mencionado anteriormente

V) secar la mezcla húmeda agitada procedente de la etapa IV hasta que el contenido de humedad final en el granulado modificador de la suspensión (II) , medido como pérdida en el secado, sea < 3% (p/p) ,

VI) triturar o moler los gránulos secos obtenidos en la etapa V hasta que más del 95% (p/p) de los gránulos pasan a través de un tamiz que tiene aberturas de 1, 0 mm.

20. La forma de dosificación farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.