Fármaco para terapia contra el cáncer.

Una composición farmacéutica que contiene un hidrolizado péptico de lactoferrina que tiene un número de peso molecular promedio de 500 a 5000 para uso en mejorar la actividad citotóxica de un fármaco de anticuerpos en una terapia de anticuerpos contra el cáncer,

o en una terapia de anticuerpos contra el cáncer.

Fármaco para terapia contra el cáncer Campo de la Invención La presente invención se relaciona con un fármaco (una composición farmacéutica) que contiene una mezcla de hidrolizado de lactoferrina, un péptido parcial de lactoferrina que se puede aislar de la mezcla de hidrolizado de lactoferrina o un péptido parcial de lactoferrina que se puede preparar mediante síntesis química o similares, que tiene una acción que mejora la actividad citotóxica de un fármaco de anticuerpos en una terapia de anticuerpos contra el cáncer, como un ingrediente activo. Más precisamente, la presente invención se relaciona con un fármaco que tiene una acción que mejora la sensibilidad a un fármaco de anticuerpos de células de cáncer que tienen resistencia al fármaco de anticuerpos.

Técnica Relacionada El mecanismo para anticuerpos para reconocer un antígeno específico y eliminar las sustancias externas de los organismos que se han estudiado. Las preparaciones de inmunoglobulina se conocen bien como la aplicación de anticuerpos a tratamientos terapéuticos. Sin embargo, estos tienen problemas tales como título insuficiente y contaminación de fuentes de infección desconocidas.

La invención de la técnica de preparación de anticuerpos monoclonales por Milstein y Kohler introdujo avances en diversas técnicas de anticuerpos. Hoy en día, en el así llamado post-genoma, los genes específicos de células neoplásicas y factores patogénicos y la expresión de productos de los mismos se aclaran sucesivamente. Las técnicas de anticuerpos contribuyen en gran medida al desarrollo de métodos de investigación dirigidos a ellos y métodos terapéuticos obtenidos utilizándolos. Más aún, se espera fuertemente y llama la atención el avance adicional de las técnicas de anticuerpos en el futuro.

Los fármacos de anticuerpos que dirigen el tumor maligno han avanzado notablemente en el campo de la terapia molecular objetivo. Hasta ahora solo se han aprobado dos tipos de productos de fármaco de anticuerpos en Japón. Sin embargo, los fármacos de anticuerpos actualmente conocidos incluyen por lo menos aquellos contra el linfoma maligno (CD20, HLA-DR, CD5) , leucemia mielógena aguda (CD33, CD66) , leucemia linfocítica crónica (CD52, CD20) , leucemia linfocítica aguda (CD19, CD20, CD22) , mieloma múltiple (Idiotipo ID, HM1.24) , cáncer de mama (HER2/neu) , epitelioma (EGF-R, VEGF) , cáncer de colon (17-1A, CEA) , cáncer de ovario (CA125) y así sucesivamente (por ejemplo, refiérase al Documento de no Patente 1) .

Como los mecanismos de acción de estos fármacos de anticuerpos contra tumores malignos se consideran alrededor de tres tipos de mecanismos. Es decir, los primeros son mecanismos en los que, cuando los anticuerpos se unen a una superficie de la célula de tumor maligno, ciertas señales se transmiten a la célula neoplásica para provocar muerte celular. Los segundos son mecanismos en los que las células efectoras (neutrófilos, macrófagos, células NK etc.) existentes en los organismos reconocen anticuerpos que unen las células neoplásicas mediante reacciones de antígeno-anticuerpo, y estos matan las células neoplásicas mediante la actividad citotóxica de los mismos. Los terceros son mecanismos en los que los componentes complemento en los organismos reconocen los anticuerpos que se unen a las células neoplásicas mediante reacciones de antígeno-anticuerpo, y estos inducen acción citotóxica mediante una ruta clásica entre las rutas de activación del sistema complemento para matar la célula neoplásica (por ejemplo, refiérase al Documento de No Patente 2) .

Muchos pacientes con cáncer pueden haber sobrevivido mediante el desarrollo de fármacos de anticuerpos. Sin embargo, los informes han mostrado muchos casos en donde un tratamiento con un fármaco de anticuerpos ha llegado a ser difícil debido a las recurrencia de los tumores malignos que adquieren resistencia al fármaco de anticuerpos en el proceso de realizar los tratamientos. De acuerdo con lo anterior, se han examinado las terapias de combinación con agentes quimioterapéuticos. Sin embargo, estos tienen problemas tales como restricción de tratamientos para evitar reacciones adversas (por ejemplo, refiérase al Documento No Patente 3) .

Como un mecanismo de adquisición de resistencia a los fármacos de anticuerpos mediante células neoplásicas, se han reportado muchos casos en donde la expresión de las moléculas que se llama factores reguladores de complemento (CD46, CD55, CD59) aumenta en la superficie de las células neoplásicas. Estas inactivan la ruta clásica de los complementos en el tercer mecanismo de acción mencionado anteriormente, lo que conduce a la adquisición de la resistencia (por ejemplo, refiérase al Documento de No Patente 4) . Se ha sugerido que la actividad citotóxica de los sistemas complemento se degradan mediante tal mecanismo, lo que resulta en la reducción de la sensibilidad de las células neoplásicas objetivo para los fármacos de anticuerpos. Así, se ha deseado el desarrollo de una técnica que mejora la actividad citotóxica del sistema complemento contra el tumor maligno que tiene resistencia a un fármaco de anticuerpos.

La lactoferrina es una glicoproteína de unión a hierro no hémica que existe en la leche, saliva, lágrimas, esperma, diversos tipos de moco etc. de mamíferos, y es una proteína multifuncional que tiene acción de adsorción de hierro, acción que promueve el crecimiento celular, acción inmunoreguladora y acción antimicrobiana. La lactoferrina bovina se puede obtener fácilmente en una gran cantidad de leche cruda desnatada o suero de queso manipulados rutinariamente en fabricas de lácteos y se pueden utilizar fácilmente como un producto comercial.

La lactoferricina (nombre comercial registrado del solicitante de la presente invención) es un péptido novedoso aislado del hidrolizado enzimático de lactoferrina bovina por primera vez por los inventores de la presente invención (por ejemplo, refiérase al Documento de Patente 1) . La lactoferricina aislada de lactoferrina bovina tiene, por ejemplo, la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2. La lactoferricina es una sustancia extremadamente útil 10 que exhibe una acción antimicrobiana en una baja concentración en un amplio rango de microorganismos tales como bacterias Gram-positivas y Gram-negativas y levaduras que provocan diversas enfermedades en humanos y otros animales. La mayor parte de los agentes antimicrobianos clínicamente utilizados que incluyen antibióticos son sustancias químicas, que son extrañas para humanos y animales. Sin embargo, la lactoferricina es un péptido natural que no contiene ninguna sustancia química o derivado de aminoácido químicamente sintetizado, y por lo 15 tanto es saludable y seguro para humanos y animales. Esto se debe a que la lactoferricina se produce en forma natural en el estómago humano mediante descomposición de la lactoferrina contenida en leche de vaca usualmente ingerida mediante pepsina gástrica. Por lo tanto, se puede utilizar lactoferricina como un agente antimicrobiano efectivo y seguro en una amplia variedad de productos comerciales tales como gotas para ojos, bucales, cosméticos, lociones para la piel, alimentos terapéuticos y productos para mascotas, y así tiene un valor extremadamente grande.

Con relación al efecto antineoplásico de lactoferrina, se han descrito un fármaco antineoplásico (Documento de Patente 2) , fármaco antineoplásico (Documento de Patente 3) , inhibidor de metástasis de cáncer que se administra oralmente (Documento de Patente 4) y así sucesivamente. Estas técnicas utilizan el efecto de la lactoferrina que actúa directamente en las células neoplásicas, y los efectos son diferentes del efecto antineoplásico que se puede atribuir para mejorar la actividad citotóxica de un fármaco de anticuerpos en una terapia de anticuerpo, que llama atención en la reciente terapia contra el cáncer. Es decir, se ha desconocido que una mezcla de hidrolizado de lactoferrina o un péptido parcial de lactoferrina tienen un efecto para mejorar la actividad citotóxica de un fármaco de anticuerpos en una terapia de anticuerpos contra el cáncer, en particular, terapia de anticuerpos contra el cáncer resistente a fármacos.

[Documento de Patente 1] Patente Japonesa No. 2818056

[Documento de Patente 2] Patente Japonesa Expuesta (Kokai) No. 63-51337

[Documento de Patente 3] Patente Japonesa Expuesta No. 7-309771

[Documento de Patente 4] Patente Japonesa Expuesta No. 10-59864

[Documento de No Patente 1] Ogura M., Saishin Igaku, Vol. 58, No.12, pp.102-121,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que contiene un hidrolizado péptico de lactoferrina que tiene un número de peso molecular promedio de 500 a 5000 para uso en mejorar la actividad citotóxica de un fármaco de anticuerpos en una terapia de anticuerpos contra el cáncer, o en una terapia de anticuerpos contra el cáncer.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el índice de degradación del hidrolizado péptico de lactoferrina es 6 a 20%.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el cáncer es uno cualquiera de cáncer de mama, linfoma de célula B o cáncer de colon.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el fármaco de anticuerpos es un anticuerpo anti-CD20, anticuerpo monoclonal anti-HER2 o anticuerpo anti-17-lA (factor de adhesión de célula epitelial relacionada con tumor humano) .

5. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el cáncer es un cáncer que tiene resistencia al fármaco de anticuerpos.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la acción que mejora la actividad citotóxica del fármaco de anticuerpos es una acción para aumentar la sensibilidad de las células objetivo al fármaco de anticuerpos.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que contiene uno o más tipos de péptidos seleccionados de los siguientes péptidos (a) y (c) para uso en mejorar la actividad citotóxica de un fármaco de anticuerpos en una terapia de anticuerpos contra el cáncer, o en una terapia de anticuerpos contra el cáncer:

(a) un péptido que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2;

(c) un péptido que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:3.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el cáncer es uno cualquiera de cáncer de mama, linfoma de célula B o cáncer de colon.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el fármaco de anticuerpos es un anticuerpo anti-CD20, anticuerpo anti- HER2 monoclonal o anticuerpo anti-17-1A (factor de adhesión de célula epitelial relacionada con tumor humano) .

10. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones a 9, en donde el cáncer es un cáncer que tiene resistencia al fármaco de anticuerpos.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde la acción que mejora la actividad citotóxica del fármaco de anticuerpos es una acción para aumentar la sensibilidad de las células objetivo al fármaco de anticuerpos.

12. El alimento o bebida que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

13. Uso de una composición farmacéutica que contiene un hidrolizado de péptido de hidrolizado de lactoferrina que tiene un número de peso molecular promedio de 500 a 5000 para la producción de un fármaco para mejorar la actividad citotóxica de un fármaco de anticuerpos en una terapia de anticuerpos contra el cáncer, o para una terapia de anticuerpos contra el cáncer.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el índice de degradación del hidrolizado péptico de lactoferrina es 6 a 20%.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 o 14, en donde el cáncer es uno cualquiera de cáncer de mama, linfoma de célula B o cáncer de colon.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 o 14, en donde el fármaco de anticuerpos es un anticuerpo anti-CD20, anticuerpo monoclonal anti-HER2 o anticuerpo anti-17-1A (factor de adhesión de célula epitelial relacionada con tumor humano) .

17. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en donde el cáncer es un cáncer que tiene resistencia al fármaco de anticuerpos.

18. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en donde la acción que mejora la actividad citotóxica del fármaco de anticuerpos es una acción en aumentar la sensibilidad de las células objetivo al fármaco de anticuerpos.

19. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 de uno o más tipos de los siguientes péptidos de (a) y (c) para la

producción de un fármaco para mejorar la actividad citotóxica de un fármaco de anticuerpos en una terapia de anticuerpos contra el cáncer, o para una terapia de anticuerpos contra el cáncer.

(a) un péptido que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2;

(c) un péptido que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3.

20. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el cáncer es uno cualquiera de cáncer de mama, linfoma 10 de célula B o cáncer de colon.

21. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el fármaco de anticuerpos es un anticuerpo anti-CD20, anticuerpo monoclonal anti-HER2 o anticuerpo anti-17-1A (factor de adhesión de célula epitelial relacionada con tumor humano) .

22. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en donde el cáncer es un cáncer que 15 tiene resistencia al fármaco de anticuerpos.

23. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, en donde la acción que mejora la actividad citotóxica del fármaco de anticuerpos es una acción para aumentar la sensibilidad de las células objetivo al fármaco de anticuerpos.