Método de preparación de un compuesto de fórmula (I)

en la que cada uno de R1,

R2, R3, R4, independientemente, es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6, comprendiendo el método:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

en la que R1, R2, R3, R4 son tal como se definieron anteriormente y R es metileno, con un agente de desprotonación y un compuesto de fórmula R5SO2X en la que R5 es alquilo C1-C5 y X es halógeno de modo que se obtiene un compuesto de fórmula (III)

en la que R1, R2, R3, R4, R5 son tal como se definieron anteriormente; y

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con una base.

Exemestano y sus productos intermedios y métodos de preparación de los mismos 5 Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente provisional estadounidense n.º 60/536.944 presentada el 16 de enero de 2004. 10 Declaración referente a investigación financiada por el gobierno federal No aplicable.

Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención La invención se refiere a métodos de preparación de inhibidores de aromatasa tales como exemestano y sus productos intermedios. 20

2. Descripción de la técnica relacionada La información de productos disponible en línea de la U.S. Food and Drug Administration describe el exemestano como un inhibidor de aromatasa esteroideo, irreversible. El exemestano (que se comercializa como Aromasin®) se 25 describe químicamente como 6-metilenandrosta-1, 4-dien-3, 17-diona. Su fórmula molecular es C20H24O2 y su fórmula estructural es tal como sigue:

La farmacología clínica en la información de este producto de exemestano establece que el mecanismo de acción para el crecimiento de células de cáncer de mama puede ser dependiente de estrógenos. La aromatasa se describe como la principal enzima que convierte andrógenos en estrógenos en mujeres tanto pre como posmenopáusicas. Se notifica que la principal fuente de estrógenos circulantes en mujeres posmenopáusicas es a partir de la conversión de andrógenos suprarrenales y ováricos (androstenediona y testosterona) en estrógenos (estrona y estradiol) por la enzima aromatasa. La privación de estrógenos a través de la inhibición de la aromatasa se describe como un tratamiento eficaz y selectivo para algunos pacientes posmenopáusicos con cáncer de mama hormonodependiente. El exemestano, como inactivador de aromatasa esteroideo, irreversible que actúa como falso sustrato para la enzima aromatasa, y se procesa para dar un producto intermedio que se une irreversiblemente al sitio activo de la enzima provocando su inactivación. El exemestano reduce las concentraciones de estrógenos circulantes en mujeres posmenopáusicas proporcionando de ese modo un tratamiento para algunos pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama hormonodependiente.

Las patentes estadounidenses n.os 4.808.616 y 4.904.650 describen derivados de 6-alquilidenandrosta-1, 4-dien3, 17-diona, tales como exemestano, y métodos de preparación de los mismos. La patente estadounidense n.º

45 4.876.045 enseña un método de preparación de derivados de 6-metileno de androsta-1, 4-dien-3, 17-dionas haciendo reaccionar un precursor de 17-hidroxilo con formaldehído y una amina, y luego oxidando el compuesto resultante. La patente estadounidense n.º 4.990.635 enseña un procedimiento para preparar derivados de 6-metileno de androsta1, 4-dien-3, 17-dionas haciendo reaccionar androsta-3, 5-dien-17-ona con formaldehído y una amina, y luego deshidrogenando el compuesto resultante. El documento DD 264220 da a conocer la deshidratación de 61

50 hidroximetil-androst-1, 4-dien-3, 17-diona en HCl/MeOH para producir exemestano.

También se describe en la bibliografía la preparación de productos intermedios que pueden ser útiles en la preparación de exemestano. En la patente estadounidense n.º 3.274.176, se describe un procedimiento para preparar 1, 3-dipirrolidil-"3, 5-androstadien-17-ona en el que se somete a reflujo "1, 4-androstadien-3, 17-diona con pirrolidina y se recristaliza el residuo en metanol para obtener 1, 3-dipirrolidil-"3, 5-androstadien-17-ona. En la patente alemana DD 258820, se prepara 6-hidroximetil-androsta-1, 4-dien-3, 17-diona a partir de androsta-1, 4-dien-3, 17-diona mediante 1, 3-dipirrolidinoandrosta-3, 5-dien-17-ona. Se agita una disolución de 1, 3-dipirrolidinoandrosta-3, 5-dien-17

ona en benceno-etanol con formaldehído acuoso (HCHO) hasta que la reacción es completa.

Aunque se han descrito en la técnica diversos métodos y productos intermedios para preparar inhibidores de aromatasa tales como exemestano, hay una necesidad continua de métodos y productos intermedios mejorados para preparar inhibidores de aromatasa tales como exemestano, particularmente en cantidades comerciales con alto rendimiento y alta pureza.

Sumario de la invención

Las necesidades anteriores se satisfacen mediante un método según la invención para preparar un inhibidor de 15 aromatasa de fórmula (I)

en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, independientemente, es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6. En una forma, el 20 inhibidor de aromatasa es exemestano en el que cada uno de R1, R2, R3, R4 es hidrógeno. En el método, un compuesto de fórmula (II)

en la que R1, R2, R3, R4 son tal como se definieron anteriormente y R es metileno, se hace reaccionar con un agente de desprotonación y un compuesto de fórmula R5SO2X en la que R5 es alquilo C1-C5 y X es halógeno de modo que se obtiene un compuesto de fórmula (III)

en la que R1, R2, R3, R4, R5 son tal como se definieron anteriormente. El compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar entonces con una base para formar un inhibidor de aromatasa de fórmula (I) . Preferiblemente, el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con la base en un disolvente.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para preparar exemestano que tiene la fórmula en el que un compuesto de fórmula (V)

se hace reaccionar con un agente de desprotonación y un compuesto de fórmula R5SO2X en la que R5 es alquilo C1-C5 y X es halógeno de modo que se obtiene un compuesto de fórmula (VI)

El compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar entonces con una base en un disolvente. En este aspecto de la invención, R5 es preferiblemente metilo y X es preferiblemente cloro. En una versión de la invención, la base puede ser un hidróxido de metal alcalino, y el disolvente puede ser un alcanol.

Aún en otro aspecto de la invención, se proporciona un producto intermedio útil en la preparación de un inhibidor de aromatasa tal como exemestano. El producto intermedio es un compuesto de fórmula (III) :

en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, independientemente, es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6, y R6 es SO2R5 en el que R5 es alquilo C1-C5. En este producto intermedio, cada uno de R1, R2, R3, R4 es preferiblemente hidrógeno. Lo más preferiblemente, R5 es metilo.

Una ventaja de la invención es proporcionar métodos y productos intermedios mejorados para preparar inhibidores de aromatasa tales como exemestano en alta pureza y alto rendimiento, particularmente en cantidades comerciales.

Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente invención se entenderán mejor tras la consideración 20 de la siguiente descripción detallada, dibujos y reivindicaciones adjuntas.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra un esquema de reacción para la preparación de 1, 3-dipirrolidinoandrosta-3, 5-dien-17-ona (EX-1) 25 a partir de (+) -androsta-1, 4-dien-3, 17-diona (ADD) . La figura 2 muestra la estructura de androsta-1, 4, 6-trien-3, 17-diona (ATD) . La figura 3 muestra un esquema de reacción para la preparación de 6-hidroximetil-androsta-1, 4-dien-3, 17-diona (EX

2) a partir de 1, 3-dipirrolidinoandrosta-3, 5-dien-17-ona (EX-1) . La figura 4 muestra un esquema de reacción según la invención para la preparación de exemestano (EX-4) a partir de 6-hidroximetil-androsta-1, 4-dien-3, 17-diona (EX-2) .

Descripción detallada de la invención Esta invención proporciona un método para preparar un inhibidor de aromatasa de fórmula (I) .

en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, independientemente, es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6. En una forma, el inhibidor de aromatasa es exemestano en el que cada uno de R1, R2, R3, R4 es hidrógeno.

En un método de ejemplo según la invención en el que el inhibidor de aromatasa es exemestano, un compuesto de fórmula (V)

se hace reaccionar con un agente de desprotonación y un compuesto de fórmula R5SO2X en la que R5 es alquilo C1-C5 y X es halógeno de modo que se obtiene un compuesto de fórmula (VI)

El compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar entonces con una base en un disolvente para producir exemestano.

Se muestra una versión de este método de la invención en la figura 4. El compuesto de fórmula (V) está marcado como 4 (EX-2) en la figura 4. El compuesto de fórmula (V) se trata con... [Seguir leyendo]

1. Método de preparación de un compuesto de fórmula (I)

en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, independientemente, es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6, comprendiendo el método: 10 hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

en la que R1, R2, R3, R4 son tal como se definieron anteriormente y R es metileno, con un agente de desprotonación y un compuesto de fórmula R5SO2X en la que R5 es alquilo C1-C5 y X es halógeno de modo que se obtiene un compuesto de fórmula (III)

en la que R1, R2, R3, R4, R5 son tal como se definieron anteriormente; y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con una base.

2. Método según la reivindicación 1, en el que: 25 en el que cada uno de R1, R2, R3, R4 es hidrógeno.

3. Método según la reivindicación 1, en el que:

el agente de desprotonación es una amina.

4. Método según la reivindicación 1, en el que:

el agente de desprotonación es una amina terciaria.

5. Método según la reivindicación 1, en el que: 10 el agente de desprotonación es una trialquilamina.

6. Método según la reivindicación 1, en el que: R5 es metilo.

7. Método según la reivindicación 1, en el que: R5 es metilo y X es cloro.

8. Método según la reivindicación 1, en el que: en el que cada uno de R1, R2, R3, R4 es hidrógeno, R es metileno, el agente de desprotonación es una trialquilamina, R5 es metilo, y X es cloro.

9. Método según la reivindicación 1, en el que: la base es un hidróxido de metal alcalino.

10. Método según la reivindicación 1, en el que: la base es hidróxido de potasio.

11. Método según la reivindicación 1, en el que: el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con la base en un disolvente.

12. Método según la reivindicación 1, en el que:

el disolvente es un alcanol.

13. Método según reivindicación 1 para preparar un compuesto de fórmula comprendiendo el método:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)

con un agente de desprotonación y un compuesto de fórmula R5SO2X en la que R5 es alquilo C1-C5 y X es halógeno de modo que se obtiene un compuesto de fórmula (VI)

y entonces hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con una base en un disolvente.

14. Método según la reivindicación 13, en el que: R5 es metilo y X es cloro.

15. Método según la reivindicación 14, en el que:

la base es un hidróxido de metal alcalino, y 20 el disolvente es un alcanol.

16. Compuesto de fórmula (III) :

en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, independientemente, es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6, y R6 es SO2R5 en el que R5 es alquilo C1-C5.

17. Compuesto según la reivindicación 16, en el que cada uno de R1, R2, R3, R4 es hidrógeno.

18. Compuesto según la reivindicación 16, en el que R5 es metilo.