Un compuesto que es (E) -N-{3-[1- (8-cloro-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,

d]ciclohepten-5-iliden) -propil]- fenil} metanosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(E) -N-{3- (8-Cloro-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) -propil]-fenil}-metanosulfonamida como modulador del receptor glucocorticoide y procedimientos de uso.

Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a compuestos tricíclicos que son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunitarios sensibles a glucocorticoides esteroideos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a procedimientos de uso de los compuestos para tratar trastornos inflamatorios e inmunitarios en pacientes, y a intermedios y procedimientos útiles en la síntesis de los compuestos.

Antecedentes de la invención

Los glucocorticoides esteroideos de origen natural así como los sintéticos (por ejemplo, cortisol, cortisona, prednisolona, dexametasona) se han usado ampliamente durante cincuenta años para el tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunitarios agudos y crónicos. En particular, se han prescrito glucocorticoides para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, fiebre reumática, asma, rinitis alérgica, lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria de intestino y colitis ulcerativa. Sin embargo, el uso de glucocorticoide se asocia a menudo con graves y, a veces, irreversibles efectos secundarios, tales como pérdida ósea/osteoporosis, hiperglucemia, diabetes mellitus, hipertensión, glaucoma, atrofia muscular, síndrome de Cushing y psicosis. Así, existe la necesidad de tratamientos alternativos, que posean los efectos benéficos de los glucocorticoides esteroideos, pero con una probabilidad o incidencia reducida de efectos secundarios concomitantes.

Los glucocorticoides ejercen sus efectos farmacéuticos regulando la transcripción génica después de la formación de un complejo con el receptor glucocorticoide (GR) . Este complejo glucocorticoide GR afecta la transcripción de los genes por distintos mecanismos. En primer lugar, después de enlazar el glucocorticoide, el GR complejado cambia de posición al núcleo en el que actúa como un dímero en la unión a los elementos de respuesta de la hormona glucocorticoide (GRE) de ADN en las regiones promotoras de genes particulares. El complejo glucocorticoide GR/GRE después, a su vez, activa (transactivación) o inhibe la transcripción de genes proximalmente localizados. Por el contrario, el complejo glucocorticoide GR puede regular negativamente la transcripción del gen por un proceso que no implica unión a ADN. En este proceso, llamado transrepresión, después de la unión del glucocorticoide, el GR complejado entra en el núcleo, en el que actúa como un monómero para interactuar directamente (interacción vía proteína-proteína) con otros factores de transcripción, que representan su capacidad para inducir transcripción génica y así la expresión de las proteínas.

La búsqueda de ligandos GR adecuados como sustitutos de los glucocorticoides esteroideos se ve impedida por el hecho que los otros receptores de hormonas esteroideas, por ejemplo, el receptor de andrógenos (AR) , el receptor mineralocorticoide (MR) y el receptor de progesterona (PR) , que es mediador de otros procesos fisiológicos, tienen ligandos unidos a dominios homólogos a GR. Como resultado, los ligandos GR tienen un potencial de reactividad cruzada con estos otros receptores. Así, un atributo deseado de un sustituto para glucocorticoides esteroideos es que se unen a GR con mayor afinidad en relación con otros receptores de hormonas esteroideas.

Recientes conocimientos han proporcionado una oportunidad para la identificación de ligandos GR con propiedades antiinflamatorias potentes en relación con su propensión para inducir efectos secundarios asociados con el tratamiento con glucocorticoides. Los glucocorticoides se conocen desde hace mucho tiempo por reprimir la producción endógena de proteínas proinflamatorias tales como interleucina-6 (IL-6) y factor-alfa de necrosis del tumor (TNFa) . De forma significativa, se ha informado que ligandos que actúan de forma selectiva a través de la función independiente de unión a ADN del GR debe ser suficiente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Reichardt et al., EMBO J., 20: 7168-7173 (2001) . Además, muchos efectos secundarios de la tratamiento con glucocorticoides (por ejemplo, hiperglucemia, diabetes mellitus, glaucoma y atrofia muscular) se han descrito por ser mediados por mecanismos de transactivación después de la unión de GR a ADN (véase Shacke et al., Pharmacol & Therap., 96 (1) : 23-43 (2002) ) . Así, un agente que sea capaz de diferenciar transrepresión medida por GR de transactivación mediada por GR es particularmente deseable. Además, un agente que presente capacidad limitada para modular (es decir, ser agonista, agonista parcial, antagonista o antagonista parcial) la actividad de transcripción de los otros receptores de hormonas esteroideas es también particularmente deseable.

Así, es un objetivo de la presente invención proporcionar un agente, que se une a GR con mayor afinidad en relación con otros receptores de hormonas esteroideas. Más particularmente, es un objeto proporcionar un agente, que se une a GR con 30 veces mayor afinidad en relación con AR, MR y PR. Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar un agente que posee propiedades anti-inflamatorias potentes en relación con su propensión para inducir efectos secundarios asociados con terapia de glucocorticoide. Más particularmente, es un objetivo proporcionar un agente que posee propiedades antiinflamatorias potentes en relación con su propensión para inducir pérdida ósea u osteoporosis. En un objetivo adicional de la presente invención proporcionar un agente, que presenta capacidad limitada para modular la actividad de otros receptores de hormonas esteroideas.

Se conocen en la técnica moduladores GR tricíclicos. Por ejemplo el documento WO 04/052847 describe un género de moduladores de receptor de hormonas esteroideas tricíclicos, que es útil para tratar trastornos susceptibles de modulación del receptor mineralocorticoide o del receptor glucocorticoide. El documento WO 99/33786 describe compuestos derivados de trifenilpropanamida que unen el receptor glucocorticoide y tienen propiedades antiinflamatorias.

5 Sumario de la invención

Ahora se ha encontrado que seleccionando un compuesto que pertenece al ámbito del documento WO 04/052847, que se proporciona como Compuesto (I) en el presente documento más adelante, se ha identificado un nuevo agente terapéutico que posee un perfil particular de actividad que sugiere que es particularmente útil en el tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunitarios sensibles a glucocorticoides esteroideos. Por lo tanto, la presente invención proporciona el Compuesto (I) :

Compuesto (I)

( (E) -N-{3-[1- (8-Cloro-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) -propil]-fenil}-metanosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Como una realización particular, la presente invención proporciona el Compuesto (I) en forma cristalina.

En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar un trastorno inflamatorio o inmunitario, particularmente artritis reumatoide, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz del Compuesto (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso del Compuesto (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio o inmunitario, particularmente artritis reumatoide. Además, la presente invención proporciona el Compuesto (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Como una realización preferente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de artritis reumatoide que comprende el Compuesto (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención también proporciona nuevos intermedios y procedimientos para la síntesis del Compuesto (I) .

Descripción... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es (E) -N-{3-[1- (8-cloro-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) -propil]- fenil}metanosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es (E) -N-{3-[1- (8-cloro-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) -propil]-fenil}-metanosulfonamida.

3. Una sal de acuerdo con la reivindicación 1 que es (E) -N-{3-[1- (8-cloro-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) -propil]-fenil} -metanosulfonamida·Hbr, (E) -N-{3-[1- (8-cloro-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) -propil]-fenil}-metanosulfonamida·HCl o (E) -N-{3-[1- (8-cloro-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a, d]-

ciclohepten-5-iliden) -propil]-fenil}-metanosulfonamida·H2SO4 (2:1) .

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en terapia.

6. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, fiebre reumática, asma, rinitis alérgica, lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria de intestino, o colitis ulcerativa.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, para uso en el tratamiento de artritis reumatoide.