(DIHIDRO)PIRROLO[2,1-A]ISOQUINOLINAS.

La presente invención se refiere a derivados de 5,6-dihidropirrolo[2,1-a]isoquinolina y pirrolo[2,1-a]isoquinolina, a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y al uso de tales compuestos para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la infertilidad. Las gonadotropinas cumplen funciones importantes en diversas funciones corporales incluyendo metabolismo, regulación de la temperatura y el proceso reproductivo. Las gonadotropinas actúan en tipos de células gonadales específicos para iniciar la diferenciación ovárica y testicular y la esteroidogénesis. La gonadotropina tiroidea FSH (hormona estimuladora del folículo) por ejemplo desempeña un papel principal en la estimulación del desarrollo y la maduración del folículo mientras que LH (hormona luteinizante) induce la ovulación [Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 33,787-807 (1990); Dorrington y Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35, 301-342 (1979)]. En la actualidad, se aplica FSH clínicamente para la estimulación ovárica es decir híper estimulación ovárica para la fertilización in vitro (IVF) y la inducción de la ovulación en mujeres infértiles anovulatorias [Insler, V., Int. J. Fertility 33, 85-97 (1988), Navot y Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5, 3-13 (1988)], así como para hipogonadismo masculino e infertilidad masculina. La gonadotropina FSH se libera de la tiroides anterior bajo la influencia de la hormona liberadora de gonadotropina y estrógenos y de la placenta durante el embarazo. En la mujer, FSH actúa en los ovarios promoviendo el desarrollo de folículos y es la principal hormona que regula la secreción de estrógenos. En el hombre, FSH es responsable de la integridad de los túbulos seminíferos y actúa en células de Sertoli para soportar la gametogénesis. Se usa FSH purificada clínicamente para tratar infertilidad en mujeres y para algunos tipos de insuficiencia de espermatogénesis en hombres. Las gonadotropinas destinadas a fines terapéuticos pueden aislarse de fuentes de orina humana y son de baja pureza [Morse y col. Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17, 143 (1988)]. Como alternativa, pueden prepararse como gonadotropinas recombinantes. Está disponible FSH humana recombinante en el mercado y se usa en reproducción asistida [Olijve y col. Mol. Hum. Reprod. 2, 371-381 (1996); Devroey y col. Lancet 339, 1170-1171 (1992)]. Las acciones de la hormona FSH están mediadas por un receptor de membrana específico que es un miembro de la gran familia de receptores acoplados a proteína G. Estos receptores consisten en un polipéptido sencillo con siete dominios transmembrana y son capaces de interaccionar con la proteína Gs, lo que conduce a la activación de adenilato ciclasa. El receptor de FSH (FSHR) es una diana altamente específicamente en el proceso de crecimiento del folículo ovárico y se expresa exclusivamente en el ovario. Pueden usarse agonistas de FSH de bajo peso molecular para los mismos fines clínicos que FSH nativa, es decir, para el tratamiento de infertilidad y para híper estimulación ovárica antes de fertilización in vitro. Se han desvelado recientemente ciertos derivados de tetrahidroquinolina en la Solicitud Internacional WO 2003/004028 (AKZO NOBEL N.V.) como sustancias moduladoras de FSHR, que tienen propiedades agonistas o antagonistas. Se desvelaron miméticos de FSH de bajo peso molecular con propiedades agonistas en la Solicitud Internacional WO 2000/08015 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.); WO 2004/031182 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.); WO 2002/09706 (Affymax Research Institute); WO 2005/087765 (Arena Pharmaceuticals, Inc); WO 2006/117368 (AKZO NOBEL N.V.); WO 2006/117370 (AKZO NOBEL N.V.); WO 2006/117371 (AKZO NOBEL N.V.) y en WO 2006/117023 (AKZO NOBEL N.V.). Existe claramente una necesidad de miméticos de hormona de bajo peso molecular que activen selectivamente el receptor de FSH. Con ese objetivo la presente invención proporciona derivados de 5,6-dihidropirrolo[2,1-a]isoquinolina y pirrolo[2,1a]isoquinolina. Ciertas 5,6-dihidropirrolo[2,1-a]isoquinolinas, así como sus análogos insaturados pirrolo[2,1-a]isoquinolinas se conocen en la bibliografía. Las lamelarinas, una familia de alcaloides de pirrol poliaromáticos, algunos de los cuales contienen el armazón de 5,6-dihidropirrolo[2,1-a]isoquinolina o de pirrolo[2,1-a]isoquinolina (véase estructuras A y B), se revisan en C. Bailly, Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents, 4, 363-387 (2004) y Fan, H. y col. Chem. Rev., 108, 264-287 (2008). Algunos de estos compuestos muestran potentes actividades citotóxicas contra células tumorales in vitro. Los análogos de lamelarina D de cadena abierta, descritos en D. Pla y col., J. Med. Chem., 49, 3257 (2006), contienen la fórmula general (C) y muestran citotoxicidad en el intervalo micromolar bajo. 2 E09708584 30-11-2011   Las 5,6-dihidropirrolo[2,1-a]isoquinolinas y pirrolo[2,1-a]isoquinolinas de la fórmula (D) y la fórmula (E) se describen en los documentos WO 2006/089815; WO 2006/075012; WO 2005/002579; WO 2005/003129; WO 2005/003130; WO 2003/051877; WO 2003/014115; WO 2003/014116; WO 2003/014117 y WO 2002/48144. Estos compuestos se indican para inhibidor la fosfodiesterasa 10A (PDE10A). La presente invención proporciona compuestos relacionados de acuerdo con la fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Fórmula I En esta fórmula, R1 a R10 tienen las siguientes definiciones: El enlace en la posición C5-C6 (línea de puntos en la Fórmula I) puede estar saturado o insaturado. R1 es halógeno, ciano, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquenilo (C5-6), o fenilo o heteroarilo (C1-5), estando cada uno de dichos restos fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, R2 es H, ciano, halógeno, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), formilo, alquilcarbonilo (C1-4) o C=N-OH, C=N-OCH3, R3 es R15, R16-amino o R3 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), (di)[alquil (C1-4)]amino(C1-4)alquilo o R3 es heterocicloalquil (C2-6)-alquilo (C1-4), el resto heterocicloalquilo (C2-6) del cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilcarbonilo (C1-4) o cicloalquilcarbonilo (C3-6), o 3 E09708584 30-11-2011 R3 es un grupo seleccionado entre o   4 E09708584 30-11-2011   R7 es H, halógeno o metilo. R8 es H, halógeno, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4) o hidroxi. R9 es H, formilo, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquinilo (C2-6), cicloalcoxi (C3-6), heterocicloalcoxi (C2-6), heterariloxi (C2-5), (di)[alquil (C1-4)]aminocarboxi, alquilcarbonilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-4), (di)[alquil (C1-4)] aminocarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo (C2-6), (di)[alquil (C1-4)]amino, heterocicloalquilcarbonil (C2-6) amino, heteroarilcarbonil (C2-5) amino, (di)[alquil (C1-4)]aminocarbonilamino, alcoxicarbonil (C1-4) amino, (di)[alquil (C1- 4)]aminosulfonilamino, alquilsulfonil (C1-4) amino, 1-imidazolidinil-2-ona, 3-oxazolidinil-2-ona o 1-pirrolidinil-2-ona, o R9 es alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alquenilo (C2-6), alquilcarbonil (C1-6) amino o heterocicloalquilo (C2-6), heteroaril (C2-5) aminocarbonilo, estando cada uno de dicho alquilo, alcoxi, alquenilo, heterocicloalquilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R14, o R9 es heteroarilo (C1-5), fenilo o fenoxi, estando cada uno de dicho heteroarilo, fenilo y fenoxi opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13. R10 es H, metoxi, halógeno o metilo. R11 a R18 como se menciona en uno de los demás grupos R son como se definen a continuación: R11 es H, alquilo (C1-6) o alquenilo (C3-4). R12 es alquilcarbonilo (C1-4) o cicloalquilcarbonilo (C3-6), ambos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13. R13 es hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquiltio (C1-4) o (di)[alquil (C1-4)]amino. En cada uno de los casos de R13 cada definición para un determinado grupo puede seleccionarse independientemente. R14 es hidroxi, amino, halógeno, azido, ciano, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquiltio (C1-4), (di)[alquil (C1-4)]amino, cicloalquilo (C3-6), heterocicloalquilo (C2-6), alquilcarbonil (C1-4) amino, (di)[alquil (C1-4)]aminocarbonilamino, alquilsulfonil (C1-4) amino, alcoxicarbonil (C1-4) amino, alquilcarbonilo (C1-4), alcoxicarbonilo (C1-4), alquilsulfoxi (C1-4), heterocicloalcoxi (C2-6), (di)[alquil (C1-4)]aminocarbonilo, alquilsulfonilo (C1-4), cicloalquilcarbonil (C3-6) amino y [alquil (C1-4)] [alquilcarbonil (C1-4)]amino. R15 y R16 en R3 se selecciona independientemente entre H, o alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), heterocicloalquilo (C2-6) o (di) [alquil (C1-4)]amino, todos opcionalmente sustituidos con... [Seguir leyendo]

Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el enlace C5-C6 puede estar saturado o insaturado, R 1 es halógeno, ciano, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquenilo (C5-6), o fenilo o heteroarilo (C1-5), estando cada uno de dichos restos fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 13 ; R 2 es H, ciano, halógeno, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), formilo, alquilcarbonilo (C1-4) o C=N-OH, C=N-OCH3; R 3 es R 15 , R 16 -amino o R 3 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), (di)[alquil (C1-4)]aminoalquilo (C1-4), o R 3 es heterocicloalquil (C2-6)-alquilo (C1-4), el resto heterocicloalquilo (C2-6) del cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilcarbonilo (C1-4) o cicloalquilcarbonilo (C3-6), o R 3 es un grupo seleccionado entre o   R 7 es H, halógeno o metilo; R 8 es H, halógeno, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4) o hidroxi; R 9 es H, formilo, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquinilo (C2-6), cicloalcoxi (C3-6), heterocicloalcoxi (C2-5), heterariloxi (C2-5), (di)[alquil (C1-4)]aminocarboxi, alquilcarbonilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-4), (di)[alquil (C1- 4)]aminocarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo (C2-6), (di)[alquil (C1-4)]amino, heterocicloalquilcarbonil (C2-6) amino, (di)[alquil (C1-4)]aminocarbonilamino, alcoxicarbonil (C1-4) amino, (di)[alquil (C1-4)]aminosulfonilamino, alquilsulfonil (C1-4) amino, 1-imidazolidinil-2-ona, 3-oxazolidinil-2-ona, 1-pirrolidinil-2-ona, o R 9 es alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alquenilo (C2-6), alquilcarbonil (C1-6) amino o heterocicloalquilo (C2-6), heteroarilaminocarbonilo (C2-5), estando cada uno de dichos alquilo, alcoxi, alquenilo, heterocicloalquilo y heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 14 , o R 9 es heteroarilo (C1-5), fenilo o fenoxi, todos opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 13 ; R 10 es H, metoxi, halógeno o metilo; R 11 es H, alquilo (C1-6) o alquenilo (C3-4); R 12 es alquilcarbonilo (C1-4) o cicloalquilcarbonilo (C3-6), ambos opcionalmente sustituidos con uno o más 91   sustituyentes seleccionados entre R 13 ; R 13 es hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquiltio (C1-4) o (di)[alquil (C1-4)]amino; R 14 es hidroxi, amino, halógeno, azida, ciano, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquiltio (C1-4), (di)[alquil (C1-4)]amino, cicloalquilo (C3-6), heterocicloalquilo (C2-6), alquilcarbonil (C1-4) amino, (di)[alquil (C1-4)]aminocarbonilamino, (C1- 4) alquilsulfonilamino, alcoxicarbonil (C1-4) amino, alquilcarbonilo (C1-4), alcoxicarbonilo (C1-4), alquilsulfoxi (C1-4), heterocicloalcoxi (C2-6), (di)[alquil (C1-4)]aminocarbonilo, alquilsulfonilo (C1-4), cicloalquilcarbonil (C3-6) amino y [alquil (C1-4)][alquilcarbonil (C1-4)]amino; R 15 y R 16 en R 15 , R 16 -amino se seleccionan independientemente entre H, o alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), heterocicloalquilo (C2-6) o (di)[alquil (C1-4)]amino, todos opcionalmente sustituidos con hidroxi, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquilcarbonilo (C1-4), alcoxicarbonilo (C1-4), cicloalquilcarbonilo (C3-6), (di)[alquil (C1-4)]amino, (di)[alquil (C1-4)]aminocarbonilo o (di)[alcoxi (C1-4)-alquil (C1-4)]amino; o R 15 , R 16 -amino se unen en un anillo heterocicloalquilo (C3-8), opcionalmente sustituido con R 18 o R 15 , R 16 -amino se unen en un anillo heterocicloalquilo (C4-8) o un anillo heterocicloalquenilo (C4-6), que ambos contienen un nitrógeno y que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 17 ; R 17 es hidroxi, amino, halógeno, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), (di)[alquil (C1-4)]amino, alquilcarbonil (C1-4) amino, (di)[alquil (C1-4)]aminocarbonilamino; alquilsulfonil (C1-4) amino, alcoxicarbonil (C1-4) amino, alquilsulfoxi (C1-4), cicloalquilcarbonil (C3-6) amino, [alquil (C1-4)][alquilcarbonil (C1-4)]amino, o R 17 es fenilo y heteroarilo (C2-5), ambos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 13 ; y R 18 es alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), cicloalquenilcarbonilo (C4-6), (di)[alquil (C1-4)]aminocarbonilo, alquilsulfonilo (C1-4), (di)[alquil (C1-4)]aminosulfonilo, heterocicloalquilsulfonilo (C2-6), heteroarilo (C2-5), fenilcarbonilo, alquilcarbonilo (C1-4), cicloalquilcarbonilo (C3-6), heteroarilcarbonilo (C2-5), fenilo, fenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo (C2-5) y heterocicloalquilcarbonilo (C2-6), los restos (ciclo)alquilo y (hetero)arilo de los cuales pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 13 , con la condición de que el compuesto no sea 3-acetil-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el enlace C5-C6 está saturado. 3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R 1 es heteroarilo (C1-5), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 13 . 4. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en la que R 2 es H, ciano, halógeno, alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4) o hidroxialquilo (C1-4). 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R 2 es H. 6. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en el que R 3 es R 15 , R 16 -amino o 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R 3 es R 15 , R 16 -amino. 8. El compuesto de las reivindicaciones 1-7, en el que R 7 es H. 9. El compuesto de las reivindicaciones 1-8, en el que R 8 es alcoxi (C1-4) o hidroxi. 10. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-9, en el que R 9 es halógeno, ciano, nitro, alquinilo (C2-6), cicloalcoxi (C3-6), heterocicloalcoxi (C2-5), heterariloxi (C2-5), (di)[alquil (C1-4)]aminocarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo (C2-6) o (di)[alquil (C1-4)]amino, o R 9 es alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alquenilo (C2-6), alquilcarbonil (C1-6) amino o heteroarilaminocarbonilo (C2-5), cada uno de dichos grupos alquilo, alcoxi, alquenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 14 , o R 9 es heteroarilo (C1-5) o fenoxi, ambos opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 13 . 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R 9 es halógeno, ciano, nitro, alquinilo (C2-6) o (di)[alquil (C1-4)]amino, o R 9 es alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alquenilo (C2-6) o alquilcarbonil (C1-6) amino, dichos grupos alquilo, alcoxi o alquenilo opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 14 , o 92   R 9 es heteroarilo (C1-5), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 13 . 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R 9 es alquinilo (C2-6), o R 9 es alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alquenilo (C2-6) o alquilcarbonil (C1-6) amino, dichos grupos alquilo, alcoxi o alquenilo opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 14 , o R 9 es heteroarilo (C1-5) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 13 . 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R 9 es alquilo (C1-6). 14. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-13, en el que R 10 es H. 15. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 10-13, en el que R 1 es heteroarilo (C1-5), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 13 , R 2 es H, R 3 es R 15 , R 16 -amino, R 7 es H, R 8 es alcoxi (C1-4) y R 10 es H. 16. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-15, en el que R 14 es heterocicloalquilo (C2-6) hidroxi, alcoxi (C1-4) o (di)[alquil (C1-4)]amino. 17. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-16, en el que R 15 y R 16 pueden seleccionarse independientemente entre alquilo (C1-6). 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que R 15 es metilo y R 16 es terc-butilo. 19. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-16, en el que R 3 es 1,4 diazacicloheptan-1-ilo opcionalmente sustituido con alquilcarbonilo (C1-4) o cicloalquilcarbonilo (C3-6). 20. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-16, en el que R 3 es 2,2-dimetilpirrolidin-1-ilo. 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo de (9-Isopropoxi-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-]isoquinolin-3-il)-[4-(tetrahidro-furan-2-carbonil)- [1,4]diazepan-1-il]-metanona; 1-[4-(9-Isopropoxi-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-]isoquinolin-3-carbonil)-[1,4]diazepan-1-il]-2metilsulfanil-etanona;(9-Isopropoxi-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-]isoquinolin-3-il)-[4-(tiofeno-2-sulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]metanona; 3,3,3-Trifluoro-2-hidroxi-1-[4-(9-isopropoxi-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-]isoquinolin-3-carbonil)- [1,4]diazepan-1-il]-propan-1-ona; (4-Ciclobutanocarbonil-[1,4]diazepan-1-il)-(9-isopropoxi-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-]isoquinolin-3il)-metanona; (d). 3-(4-Ciclobutanocarbonil-[1,4]diazepan-1-carbonil)-9-isopropoxi-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1a]isoquinolin-2-carbonitrilo;[4-(1-Bromo-ciclobutanocarbonil)-[1,4]diazepan-1-il]-(9-isopropoxi-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1]isoquinolin-3-il)-metanona;[4-(1-Hidroxi-ciclobutanocarbonil)-[1,4]diazepan-1-il]-(9-isopropoxi-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1]isoquinolin-3-il)-metanona; (9-Isopropoxi-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-]isoquinolin-3-il)-[4-(1-metoxi-ciclobutano-carbonil)- [1,4]diazepan-1-il]-metanona; Éster etílico del ácido 2-acetil-9-etoxi-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-]isoquinolin-3-carboxílico; 1-[4-(2-Cloro-9-isopropoxi-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-]isoquinolin-3-carbonil)-[1,4]diazepan-1-il]etanona; 4-Butil-1-(9-isopropoxi-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-]iso-quinolin-3-carbonil)-[1,4]diazepan-5-ona; 4-Butil-1-[9-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-]isoquinolin-3-carbonil]- [1,4]diazepan-5-ona; 1-[5-(9-Isopropoxi-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-]isoquinolin-3-carbonil)-[1,5]diazocan-1-il]-etanona; Éster terc-butílico del ácido 7-(9-isopropoxi-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3-carbonil)-3,7diaza-biciclo[3,3,1]nonano-3-carboxílico;1-[7-(9-Isopropoxi-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3-carbonil)-3,7-diaza-biciclo[3,3,1]non-3il]-2-metilsulfanil-etanona; Terc-butil-metil-amida del ácido 9-(2-hidroxi-etoxi)-8-metoxi-1-tiofen-2-il-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3-carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 2-formil-9-isopropoxi-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 2-hidroximetil-9-isopropoxi-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin- 3-carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 9-isopropoxi-8-metoxi-2-metoximetil-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin- 3-carboxílico: Terc-butil-metil-amida del ácido 2-(hidroxiimino-metil)-9-isopropoxi-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1a]isoquinolin-3-carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 9-isopropoxi-8-metoxi-2-(metoxiimino-metil)-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1- 93   a]isoquinolin-3-carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 9-isopropilamino-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 8-metoxi-9-(1H-pirazol-4-il)-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3- carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 8-metoxi-9-(2-metil-propenil)-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-]isoquinolin-3carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 9-isobutil-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-]isoquinolin-3-carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 8-metoxi-9-(2-metil-propenil)-1-tiazol-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3- carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 8-hidroxi-9-isobutil-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-]isoquinolin-3-carboxílico; N-[3-(2,2-Dimetil-pirrolidina-1-carbonil)-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il]-isobutiramida; Terc-butil-metil-amida del ácido 8-metoxi-9-metilcarbamoilmetoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 9-(2-hidroxi-etoxi)-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]iso-quinolin-3- carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 9-(2-azido-etoxi)-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 8-metoxi-9-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3- carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 9-(3-hidroxi-propoxi)-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3carboxílico; (2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-metil-amida del ácido 9-isobutil-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3carboxílico; (9-Bromo-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6,6a,10a-tetrahidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3-il)-(4-ciclobutanocarbonil- [1,4]diazepan-1-il)-metanona; Terc-butil-metil-amida del ácido 9-ciano-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3-carboxílico; Éster etílico del ácido 3-(4-ciclobutanocarbonil-[1,4]diazepan-1-carbonil)-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1a]isoquinolin-9-carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 8-metoxi-9-prop-1-inil-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3-carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 9-formil-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3-carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 9-(3-hidroxi-propil)-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 9-(3-hidroxi-3-metil-butil)-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3- carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido (9-(2,2-difluoro-vinil)-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 8-metoxi-9-nitro-1-tiofen-2'-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3-carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 9-(2-dimetilamino-acetilamino)-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6,6a,10a-tetrahidro-pirrolo[2,1- a]isoquinolin-3-carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 9-(2-azetidin-1-il-acetilamino)-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1a]isoquinolin-3-carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 8-metoxi-9-(2-metoxi-acetilamino)-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3carboxílico; N-[3-(2,2-Dimetil-pirrolidina-1-carbonil)-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il]- metanosulfonamida; N-[3-(2,2-Dimetil-pirrolidina-1-carbonil)-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il]-2-morfolin-4-ilacetamida;(8,9-Dimetoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3-il)-[4-(1-metil-ciclobutanocarbonil)-[1,4]diazepan-1-il]- metanona; (4-Ciclobutanocarbonil-[1,4]diazepan-1-il)-(8,9-dimetoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3-il)metanona; (4-Ciclobutanocarbonil-[1,4]diazepan-1-il)-(8,9-dimetoxi-1-tiofen-2-il-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3-il)-metanona; Terc-butil-metil-amida del ácido 9-hidroximetil-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3-carboxílico; Terc-butil-metil-amida del ácido 8-metoxi-9-metoximetil-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3-carboxílico; 1-[3-(2,2-Dimetil-pirrolidina-1-carbonil)-8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il]-etanona; y 3-(Terc-butil-metil-amida)9-[1,3,4]tiadiazol-2-il-amida del ácido 8-metoxi-1-tiofen-2-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1a]isoquinolin-3,9-dicarboxílico. 22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 23. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para su uso en terapia. 24. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal farmacéuticamente 94   aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de trastornos de la fertilidad. 25. Uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de la fertilidad.