Derivados salicilamida como moduladores nicotínicos alfa 7.
Compuesto de fórmula I: **Fórmula**
en la que:
es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno;
es cicloalquilo opcionalmente sustituido con alquinilo;
R2 es R2' o R2'';
es fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6;
es cicloalquilo;
es alcoxi C1-C6 o alquilo C1-C6; y
n es 0, 1 ó 2.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/060016.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124 4070 BASEL SUIZA.
Inventor/es: ELWORTHY, TODD, RICHARD.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/166 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el átomo de carbono de un grupo carboxiamida unido directamente al ciclo aromático, p. ej. procainamida, procarbacina, metoclopramida, labetalol.
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07C235/60 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 235/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por átomos de oxígeno. › con los átomos de nitrógeno de los grupos carboxamido unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
- C07C235/62 C07C 235/00 […] › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo distinto de un ciclo aromático de seis miembros.
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Fragmento de la descripción:
Derivados salicilamida como moduladores nicotínicos a7
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a receptores nicotínicos de la acetilcolina (nAChR) y en particular a moduladores alostéricos positivos del subtipo a7 de los nAChR, y a métodos de preparación y utilización de dichos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los receptores nicotínicos de la acetilcolina (nAChR) son miembros de la familia de canales iónicos activados por ligando. En estado activado, la conductancia de los iones a través de los canales iónicos nicotínicos se incrementa. El receptor nicotínico a7 (nAChR a7) forma un canal homopentamérico in vitro que es altamente permeable a los cationes calcio. Cada nAChR a7 presenta cuatro dominios transmembranales, conocidos como M1, M2, M3 y M4. Se ha sugerido que el dominio M2 forma la pared de revestimiento del canal. La alineación de secuencias demuestra que nAChR a7 se encuentra evolutivamente muy conservado. El dominio M2 de revestimiento del canal es idéntico en secuencia proteína en pollo y ser humano. El receptor nAChR a7 se describe en Revah et al., Nature 353:846849, 1991; Galzi et al., Nature 359:500-505, 1992; Fucile et al. PNAS 97 (7) :3643-3648, 2000; Briggs et al., Eur. J. Pharmacol. 366 (2-3) :301-308, 1999; y Gopalakrishnan et al., Eur. J. Pharmacol. 290 (3) :237-246, 1995.
El canal nAChR a7 se expresa en diversas regiones cerebrales y se cree que participa en muchos procesos biológicos importantes en el sistema nervioso central (SNC) , incluyendo el aprendizaje, la memoria y la atención (Levin et al., Psychopharmacology 138:217-230, 1998) . El nAChR a7 se localiza en terminales tanto presinápticos como postsinápticos y se ha sugerido que participa en la modulación de la transmisión sináptica. Se ha demostrado que los agonistas de nAChR a7 mejoran la atención y la cognición en la enfermedad de Alzheimer y en los transtornos de déficit de atención (Wilens et al., Am. J. Psychiatr y 156 (12) :1931-1937, 1999) .
Los efectos analgésicos de la nicotina se han conocido desde hace mucho tiempo. Se ha demostrado que los agonistas del receptor nAChR a7 modulan la producción de citoquinas proinflamatorias, incluyendo las interleuquinas (ILs) , el factor de necrosis tumoral (TNF) a y la caja del grupo de alta movilidad (HMGB-1) y que inhiben la señalización inflamatoria en el SNC (de Jonge et al., Br. J. Pharmacol., 1-15, 2007) . El receptor nAChR a7 presenta un papel en la modulación de la transmisión del dolor del SNC, y los agonistas de nAChR a7 se ha demostrado que presentan un efecto antinociceptivo en un modelo de dolor agudo (Damaj et al., Neuropharmacol., 39:2785-2791, 2000.
Debido a que la acetilcolina (ACh) es un agonista endógeno del nAChR a7, los agonistas que actúan en el mismo sitio que ACh pueden estimular, y posiblemente bloquear, la actividad de receptor mediante procesos de desensibilización y bloqueo competitivo (Forman et al., Biophysical J. 54 (1) :149-158, 1988) y conducir a una inactivación prolongada del receptor (Buisson et al., J. Neurosci. 21 (6) :1819-1829, 2001) . La desensibilización limita el periodo durante el que el canal iónico sigue activado durante la aplicación del agonista. De esta manera, el incremento de la actividad de nAChR a7 proporcionado por dichos agonistas también incrementará la competición con ACh, y por lo tanto limitará la utilidad de los agonistas como fármacos.
Los moduladores alostéricos positivos del canal del receptor nicotínico a7 incrementan la actividad de la ACh y de otros agonistas del receptor nicotínico a7. Los moduladores alostéricos positivos activan el nAChR a7 en el caso de que se encuentre un nivel suficiente de ACh en el sistema nervioso central. De esta manera, los moduladores alostéricos positivos de los nAChRs a7 resultan útiles para el tratamiento del SNC, el dolor y las enfermedades o condiciones inflamatorias, para regular las funciones del SNC, tales como la cognición, el aprendizaje, el humor, las emociones y la atención, y para controlar la producción de las citoquinas proinflamatorias asociadas con el dolor y las condiciones inflamatorias. Los agonistas del receptor nicotínico a7 como potenciales fármacos terapéuticos para la esquizofrenia se conocen, por ejemplo, de Hashimoto et al., Curr. Med. Chem. 5:171-184, 2005. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, existe una necesidad de nuevos moduladores alostéricos positivos del canal del receptor nicotínico a7.
DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN
La solicitud proporciona un compuesto de Fórmula I:
en la que:
Q es [CH2]q;
q es 0, 1 ó 2;
Q es [CH2]r; r es 1 ó 2;
11’1"
R es R o R ;
1’
R es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno;
1"
R es cicloalquilo opcionalmente sustituido con alquinilo;
R2 es R2' o R2''; 2’
R es fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi inferior;
2"
R es cicloalquilo;
R es alcoxi inferior o alquilo inferior; y n es 0, 1 ó 2.
En una realización de Fórmula I, Q1 es metileno.
En una realización de Fórmula I, R1 es R1''.
En una realización de Fórmula I, Q1 es metileno y R1 es R1''.
En una realización de Fórmula I, R1'' es ciclopropilo.
En una realización de Fórmula I, R1'' es ciclopropilo y Q1 es metileno.
En una realización de Fórmula I, Q2 es metileno.
En una realización de Fórmula I, R2 es fenilo.
En una realización de Fórmula I, R2 es fenilo y Q2 es metileno.
En una realización de Fórmula I, R2 es 4-metoxi-fenilo.
En una realización de Fórmula I, q es 0.
En una realización de Fórmula I, R1 es ciclopentilo.
En una realización de Fórmula I, q es 0 y R1 es ciclopentilo.
En una realización de Fórmula I, Q2 es etileno.
En una realización de Fórmula I, R2 es fenilo.
En una realización de Fórmula I, R2 es fenilo y Q2 es etileno.
En una realización de Fórmula I, n es 2.
En una realización de Fórmula I, cada R3 es, independientemente, metilo o metoxi.
En una realización de Fórmula I, n es 2 y cada R3 es, independientemente, metilo o metoxi.
En una realización de Fórmula I, Q1 es etileno. En una realización de Fórmula I, R1 es R1'. En una realización de Fórmula I, Q1 es etileno y R1 es R1'. En una realización de Fórmula I, R1' es 2-fluoro-fenilo. En una realización de Fórmula I, Q1 es etileno y R1' es 2-fluoro-fenilo. En una realización de Fórmula I, Q2 es metileno. En una realización de Fórmula I, R2 es R2'. En una realización de Fórmula I, Q2 es metileno y R2 es R2'. En una realización de Fórmula I, R2 es R2''.
En una realización de Fórmula I, Q2 es metileno y R2 es R2''.
En una realización de Fórmula I, n es 1.
En una realización de Fórmula I, R3 es metoxi.
En una realización de Fórmula I, n es 1 y R3 es metoxi. En una realización de Fórmula I, n es 2. En una realización de Fórmula I, cada R3 es, independientemente, metilo o metoxi. En una realización de Fórmula I, n es 2 y cada R3 es, independientemente, metilo o metoxi. En una realización de Fórmula I, R2 es R2'', n es 2 y cada R3 es, independientemente, metilo o metoxi. En una realización de Fórmula I, Q2 es metileno, n es 2 y cada R3 es, independientemente, metilo o metoxi. En una realización de Fórmula I, R2 es R2'', Q2 es metileno, n es 2 y cada R3 es, independientemente, metilo o
metoxi. En una realización de Fórmula I, q es 0. En una realización de Fórmula I, R1 es R1''. En una realización de Fórmula I, q es 0 y R1 es R1''. En una realización de Fórmula I, R1'' es 1-etinil-ciclohexilo. En una realización de Fórmula I, q es 0 y R1'' es 1-etinil-ciclohexilo. En una realización de Fórmula I, Q2 es metileno. En una realización de Fórmula I, R2 es ciclopropilo. En una realización de Fórmula I, Q2 es metileno y R2 es ciclopropilo. En una realización de Fórmula I, R2 es ciclopropilo, n es 2 y cada R3... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula I:
en la que:
Q es [CH2]q; q es 0, 1 ó 2;
Q es [CH2]r; r es 1 ó 2;
111"
R es R’ ó R ;
1’
R es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno;
1"
R es cicloalquilo opcionalmente sustituido con alquinilo; R2 es R2' o R2'';
2’
R es fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6;
2"
R es cicloalquilo;
R es alcoxi C-Co alquilo C-C; y
16 16
n es 0, 1 ó 2.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Q1 es metileno.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es R1".
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R1'' es ciclopropilo.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que Q2 es metileno.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R2 es fenilo.
7. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R2 es 4-metoxi-fenilo.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que q es 0.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R1 es ciclopentilo. 35 10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que Q2 es etileno.
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R2 es fenilo.
12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que n es 2.
13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que cada R3 es, independientemente, metilo o metoxi.
14. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Q1 es etileno.
45 15. Compuesto según la reivindicación 14, en el que R1 es R1.
16. Compuesto según la reivindicación 15, en el que R1' es 2-fluoro-fenilo.
17. Compuesto según la reivindicación 16, en el que Q2 es metileno.
18. Compuesto según la reivindicación 17, en el que R2 es R2'.
19. Compuesto según la reivindicación 18, en el que R2 es R2''.
20. Compuesto según la reivindicación 18, en el que n es 1 y R3 es metoxi.
21. Compuesto según la reivindicación 19, en el que n es 2 y cada R3 es, independientemente, metilo o metoxi.
22. Compuesto según la reivindicación 1, en el que q es 0 y R1 es R1''.
23. Compuesto según la reivindicación 22, en el que R1'' es 1-etinil-ciclohexilo.
24. Compuesto según la reivindicación 23, en el que Q2 es metileno y R2 es ciclopropilo.
25. Compuesto según la reivindicación 24, en el que n es 2 y cada R3 es, independientemente, metilo o metoxi.
26. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de entre el grupo que consiste de:
Ciclopropilmetil-amida de ácido 4-benciloxi-2'-metoxi-bifenil-3-carboxílico, [2- (2-fluoro-fenil) -etil]-amida de ácido 4-benciloxi-2'-metoxi-bifenil-3-carboxílico, Ciclopentilamida de ácid.
4. metoxi-2'-metil-4-fenetiloxi-bifenil-3-carboxílico, [2- (2-fluoro-fenil) -etil]-amida de ácido 4-metoxi-2'-metil-4-fenetiloxi-bifenil-3-carboxílico, Ciclopropilmetil-amida de ácid.
4. metoxi-4- (4-metoxi-benciloxi) -2'-metil-bifenil-3-carboxílico, (1-etinil-ciclohexil) -amida de ácido 4-ciclopropilmetoxi-4'-metoxi-2'-metil-bifenil-3-carboxílico, [2- (2-fluoro-fenil) -etil]-amida de ácido 4-ciclopropilmetoxi-4'-metoxi-2'-metil-bifenil-3-carboxílico,
27. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1 mezclada con por lo menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
28. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para la utilización como sustancias activas terapéuticas.
29. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para la utilización como sustancias activas terapéuticas para la mejora de la cognición.
30. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para la utilización como sustancias activas terapéuticas para la mejora de la cognición en pacientes de la enfermedad de Alzheimer.
31. Utilización de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para la preparación de medicamentos destinados a la mejora de la cognición.
32. Utilización de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para la preparación de medicamentos destinados a la mejora de la cognición en pacientes de la enfermedad de Alzheimer.
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