DERIVADOS NOVEDOSOS DE LA PSAMMAPLINA A, UN MÉTODO PARA SU SÍNTESIS Y SU USO PARA LA PREVENCIÓN O EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER.

Derivados novedosos de la psammaplina a, un método para su síntesis y su uso para la prevención o el tratamiento del cáncer La invención se relaciona con derivados novedosos de psammaplina A, un método para su síntesis y su uso para la prevención y/o el tratamiento de un cáncer o un tumor. La psammaplina A (1) es un dímero disulfuro simétrico derivado de la bromotirosina que fue aislado originalmente en 1987 a partir de una esponja no identificada (Arabshahi, L.; Schmitz, F. J. J. Org. Chem. 1987, 52, 3584-3586), Thorectopsamma xana (Rodriguez, A. D. et al., Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4989-4992) y Psammaplysilla sp (Quinñoà, E.; Crews, P. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3229-3232). Los primeros estudios revelaron que la psammaplina A tenía propiedades antibacterianas y antitumorales generales. En 1999, se encontró que la psammaplina A mostraba significativa actividad antibacteriana in vitro contra Staphylococcus aureus (SA) y Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), con lo cual se dedujo que es el resultado de la detención de la síntesis de ADN bacteriano inducida por la psammaplina A a través de la inhibición de la girasa de ADN (Kim, D. et al., Arch. Pharm. Res. 1999, 22, 25-29). Adicionalmente, se ha reportado que la psammaplina A muestra cierta inhibición de un número de enzimas incluyendo topoisomerasa II (topo II) (Kim, D. et al., Anticancer Res. 1999, 19, 4085-4090), farnesil proteína transferasa y aminopeptidasa (Shin, J. et al., J. Tetrahedron 2000, 56, 9071-9077), y quitinasa, como se reporta recientemente (Tabudravu, J.N.et al., Bioorg. Med. Chem 2002, 10, 1123-1128). Entre estas enzimas, la topo II, necesaria para la replicación del ADN eucariota, así como la girasa de ADN bacteriano, pertenece a la familia topoisomerasa de las enzimas responsables de la remodelación de la topología del ADN. Se ha reportado recientemente que la psammaplina A mostraba significativa citoxicidad contra las líneas celulares del cáncer de pulmón humano (A549), ovario (SKOV- 3), piel (SK-MEL-2), CNS (XF498), y colon (HCT15) (Park, Y. et al., J Nat. Prod. 2003, 66, 1495-1498). Otros estudios sugieren que la citotoxicidad de la psammaplina A se puede relacionar con el efecto inhibidor que tiene el proceso celular fundamental-replicación del ADN, y una de las principales moléculas diana de la psammaplina A podría ser la pol -primasa (Jiang, Y.et al., BMC Cancer 2004, 4:70). Recientemente, 1 se ha encontrado como un potente inhibidor de APN, una metaloproteinasa necesaria para la invasión y la angiogénesis del tumor (Shima, J. S. et al., J. Cancer Letters 2004, 203, 163-169). Entre las bioactividades reportadas atribuidas a la psammaplina A (1), la más importante es quizás su capacidad para inhibir las enzimas que desacetilan las histonas, conocidas como histona desacetilasas (HDAC) (IC50 4.2 nM, in vitro ensayo de enzima libre de células) (Piña, I. C. et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 3866-3873). Varios inhibidores de HDAC están en fase de ensayos clínicos como potenciales agentes quimioterapéuticos moleculares dirigidos contra el cáncer (Remiszewski, S. W. Curr. Med. Chem. 2003, 10, 2393-2402). Aunque 1 inhibió el crecimiento del tumor tanto in vitro como in vivo, su pobre estabilidad fisiológica impidió su desarrollo como fármaco. La inestabilidad de 1 bajo condiciones fisiológicas (o pobre penetración de la membrana celular) puede explicar por qué la inhibición de HDAC en un ensayo basado en células necesita una concentración de 1 que es 1800 veces mayor de la concentración necesaria para inhibir HDAC en un ensayo basado en la enzima. Durante el curso del desarrollo de los inhibidores de HDAC potentes y selectivos, se demostró que las unidades estructurales amida derivadas de los ácidos heteroaromáticos pueden servir como residuos terminales útiles de los inhibidores de HDAC. La síntesis de una serie de ácidos hidroxámicos de amidas heterocíclicas demostró la alta potencia de las indolamidas, en particular indol carboxamidas con sustitución en la posición 2, como HDACis (Dai, Y. et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1897-1901). Un objeto de la invención fue obtener nuevas moléculas con una estructura análoga a la de la psammaplina A y una actividad biológica significativa sobre líneas celulares cancerosas. 2   Un objeto de la invención es una molécula que responde a la siguiente fórmula (I): donde: n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; i es un número entero seleccionado de 1, 2; j es un número entero seleccionado de 0,1; cuando i = 2, entonces j = 0 y cuando i = 1, entonces j= 1; X es un átomo de halógeno; W es un grupo de unión seleccionado de: -CO-NH-, -NH-CO-, -CO-O-, -O-CO-, - CO-S-, -S-CO-, -CH=CH-, en enlace covalente; R es un grupo seleccionado de: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo carboxialquilo C1-C6; R 1 , R 2 , R 3 , idénticos o diferentes se seleccionan de: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo aminoalquilo C1-C6, un grupo heterocicloalquilo saturado C1-C6, un grupo arilo C6-C12, un grupo aralquilo C6-C20, un grupo heteroarilo C4- C12; R 4 se selecciona de: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo acilo C2-C6, un grupo arilo C6-C12, un grupo aralquilo C6-C20, un grupo heteroarilo C4-C12; R 5 se selecciona de: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo aralquilo C6-C20; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Un átomo de halógeno es un átomo seleccionado de: Cl, F, Br, I. Un grupo alquilo C1-C6 significa una cadena alquílica, de lineal, ramificada o cíclica, que comprende 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Un grupo haloalquilo C1-C6 significa una cadena alquílica,lineal, ramificada o cíclica, que comprende 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y al menos un átomo de halógeno. Un grupo alcoxi C1-C6 significa un grupo -O-alquilo, donde la cadena alquílica lineal, ramificada o cíclica, comprende 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Un grupo aminoalquilo C1-C6 significa un grupo -NH-alquilo, o un grupo -N-dialquilo, donde la cadena alquílica lineal, ramificado o cíclico, comprende 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. 3   Un grupo heterocicloaquilo C1-C6 saturado es una cadena cíclica saturada que comprende de 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos, como N, O, S, como por ejemplo una pirrolidina, una piperidina, un tetrahidrofurano. Un grupo arilo C6-C12 es un grupo aromático que comprende 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono, como un grupo fenilo o un grupo naftilo. Un grupo aralquilo C6-C20 comprende una cadena alquílica y al menos un grupo aromático y de 6 a 20 átomos de carbono, como un grupo bencilo o un grupo tritilo. Un grupo heteroarilo C4-C12 es un grupo aromático que comprende 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos como N, O, S, como por ejemplo una piridina, un furano, una pirimidina. Un grupo acilo C2-C6 es un grupo -CO-alquilo en donde la cadena de alquilo comprende 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono. Preferiblemente, se cumplen una o varias de las siguientes condiciones: n es un número entero seleccionado de 2, 3, 4, 5, 6; i es 2; j es 0; X es Br; W es -CO-NH-; R1, R2, R3 son átomos de hidrógeno; R4 es H, R5 es H. Las moléculas preferidas son aquellas incluidas en la siguiente lista: 4   Sorprendentemente, los inventores han descubierto que las moléculas que responden a la fórmula (I), tienen la propiedad de inhibir al menos una, mejor dos, e incluso preferiblemente tres etapas del ciclo celular de células cancerosas. Especialmente, las moléculas de fórmula (I) tienen una o más de las siguientes propiedades cuando entran en contacto con las células cancerosas: - inducen la detención del ciclo celular, - inducen la apoptosis, - actúan como inhibidores de las histona desacetilasas (HDACs),   - actúan como inhibidores de metiltransferasas de ADN (DNMTs) - inducen la expresión del ligando inductor de apoptosis TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand), - actúan como inhibidores de SIRT1 y SIRT2 humanos. Algunas moléculas de fórmula (I), también son útiles como intermedios para la síntesis de las moléculas biológicamente más activas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales apropiadas incluyen aquellas derivadas de metales alcalinos tales como potasio y sodio, metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, entre otros numerosos ácidos bien conocidos en el campo farmacéutico. En particular, ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son las sales de adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato,... [Seguir leyendo]

n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; i es un número entero seleccionado de 1, 2; j es un número entero seleccionado de 0,1; cuando i = 2, entonces j = 0 y cuando i = 1, entonces j = 1; X es un átomo de halógeno; W es un grupo de unión seleccionado de: -CO-NH-, -NH-CO-, -CO-O-, -O-CO-, - CO-S-, -S-CO-, -CH=CH-, en enlace covalente; R es un grupo seleccionado de: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo carboxialquilo C1-C6; R1, R2, R3, idénticos o diferentes se seleccionan de: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6. , un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo aminoalquilo C1-C6, un grupo heterocicloalquilo saturado C1-C6, un grupo arilo C6-C12, un grupo aralquilo C6-C12, un grupo heteroarilo C4-C12; R4 se selecciona de: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo acilo C2-C6, un grupo arilo C6-C12, un grupo aralquilo C6-C20, un grupo heteroarilo C4-C12; R5 se selecciona de: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo aralquilo C6-C20; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. Una molécula según la reivindicación 1, donde n es un número entero seleccionado de 2, 3, 4, 5, 6. 3. Una molécula según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde i es 2. 4. Una molécula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde j es 0. 5. Una molécula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde X es Br. 6. Una molécula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde W es -. CO-NH-. 7. Una molécula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R1, R2, R3, R4, R5 son átomos de hidrógeno.   8. Una molécula según la reivindicación 1, la cual se incluye en la siguiente lista: 9. Un medicamento que comprende una molécula de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal de ésta en un soporte farmacéuticamente aceptable. 10. Uso de una molécula de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar un tumor o un cáncer. 11. Uso según la reivindicación 10, para la prevención y/o tratamiento de un cáncer seleccionado de: cáncer de pulmón, de ovario, de sistema nervioso central (CNS), de piel, y de colon, o leucemia. 26   12. Un método para la síntesis de una molécula de fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, con W=-CO-NH-, caracterizado por que comprende al menos una etapa como se describe en el esquema 3, donde: el indol (II) es alquilado con aproximadamente un equivalente de nitrosoacrilato CH2=C(NO)-COOZ, en el cual Z representa un grupo seleccionado de: un grupo alquilo C1-C6, fenilo, arilo, generado in situ a partir de la correspondiente bromo-oxima y la reacción se realiza en un medio básico, en un solvente, a temperatura ambiente. 13. Un método según la reivindicación 12, en donde Z es un grupo etilo, el solvente es CH2Cl2, la base es K2CO3. 14. Un método según la reivindicación 12 o la reivindicación 13, caracterizado por que, cuando i=2 y j=0, la primera etapa se continúa mediante el proceso descrito en el Esquema 4: 27   en donde la oxima (III) se convierte en el compuesto (IV), mediante la protección de la función oxima con un grupo protector Y apropiado, preferiblemente Y es un grupo tritil; a continuación la función éster -COOZ se desprotege a COOH, mediante un tratamiento apropiado para proporcionar la molécula (V); a continuación, esta molécula se hace reaccionar con la di-aminaNH2-(CH2) n-S-S-(CH2)n-NH2 apropiada para proporcionar (VI), y luego la función oxima se libera para producir la molécula de fórmula(I). 15. Un método según la reivindicación 12 o la reivindicación 13, caracterizado por que, cuando i=j=1, la primera etapa se continúa mediante el proceso descrito en el esquema 5: 28   donde el compuesto (VI) se hace reaccionar con la amina H2N-(CH2)n-S-R y la función oxima se desprotege para proporcionar (I). 29     31   32   33   FIGURA 5 34     36   37   38   39     41   42   43   44