Derivados de urea, métodos para su fabricación y usos de los mismos.

Un compuesto de fórmula (I) :

en donde: Y es oxígeno o azufre;

R1 y R'1 son iguales o diferentes, y cada uno representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o R1 y R'1, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman una estructura de anillos condensados de fórmula:

en la cual A representa un enlace simple, un grupo metileno, un grupo trimetileno, oxígeno, nitrógeno o azufre encontrándose dicho azufre opcionalmente en las formas sulfóxido o sulfona, en donde cada uno de R1 y R'1, o dicha estructura de anillos condensados formada por ellos, está sustituido (a) 20 opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo c

en donde el grupo c está constituido por: átomos de halógeno, grupos hidroxilo, carboxilo, alquilo lineal y ramificado, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltio, alquenilo, y alquinilo; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo lineales y ramificados; hidroxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilo; trifluorometilo;

trifluorometoxilo; -CN; -NO2; grupos alquilsulfonilo opcionalmente en las formas sulfóxido o sulfona; en donde cualquier componente alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y cualesquiera componentes alquenilo o alquinilo tienen de 2 a 6 átomos de carbono, y en donde, cuando existe más de un sustituyente, cada uno de dichos sustituyentes es igual o diferente, 30

R2 y R'2, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con al menos un átomo de halógeno, grupo hidroxi o alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o R2 y R'2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo saturado o insaturado que contiene 4 ó 5 átomos de carbono y 0 ó 1 heteroátomo adicional, estando dicho heterociclo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo 'c' arriba definido, y en donde, cuando existe más de un sustituyente, dicho sustituyente es igual o diferente, 40 R3 representa un grupo de fórmula:

o en las cuales B representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, x es 0, 1 ó 2, y e y' son iguales o diferentes, y cada uno es 0 ó 1, Ar y Ar' son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo arilo o heteroarilo, n y n' son iguales o diferentes, y cada uno es 1, cuando el y o y' con el que está asociado es 0, o es igual al número de posiciones que pueden estar sustituidas en el Ar o Ar' asociado cuando dicho y o y' es 1, el anillo condensado que contiene Nx es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, y en donde R y R', que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo a, en donde el grupo a está constituido por: átomos de halógeno; hidroxilo; carboxilo; grupos aldehído; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, y haloalquinilo lineales y ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo lineales y ramificados; grupos aralcoxi; grupos ariloxi; alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; hidroxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; aralcoxicarbonilalquilo; ariloxicarbonilalquilo; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxi; -CN; acilo; grupos amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, dialquilamino, diaralquilamino, diarilamino, acilamino, y diacilamino; grupos alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, y arilcarbonilamino; grupos alquilaminocarboniloxi, aralquilaminocarboniloxi, y arilaminocarboniloxi; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, dialquilamino, diaralquilamino, diarilamino, acilamino, trifluorometilcarbonilamino, fluoroalquilcarbonilamino, o diacilamino; CONH2; grupos alquil-, aralquil-, y arilamido; alquiltio, ariltio y aralquiltio y las formas oxidadas sulfóxido y sulfona de los mismos; grupos sulfonilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilsulfonilo y aralquilsulfonilo; sulfonamida, alquilsulfonamida, haloalquilsulfonamida, di (alquilsulfonil) amino, aralquilsulfonamida, di (aralquilsulfonil) amino, arilsulfonamida, y di (arilsulfonil) amino; y grupos heterociclilo saturados e insaturados, siendo dichos grupos heterociclilo mono- o bi-cíclicos y estando sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b, en donde el grupo b está constituido por: átomos de halógeno; hidroxilo; carboxilo; grupos aldehído; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, y haloalquinilo lineales y ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo lineales y ramificados; alcoxicarbonilo; hidroxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxi; -CN; acilo, grupos amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, y diacilamino; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, o diacilamino; CONH2; grupos alquilamido; alquiltio y las formas oxidadas sulfóxido y sulfona de los mismos; grupos sulfonilo y alquilsulfonilo; y grupos sulfonamida, alquilsulfonamida, y di (alquilsulfonil) amino, en donde, en los grupos a y b, cualesquiera componentes alquilo contienen de 1 a 6 átomos de carbono, y cualesquiera componentes alquenilo o alquinilo contienen de 2 a 6 átomos de carbono, y están sustituidos opcionalmente con al menos un átomo de halógeno o grupo hidroxi, y en donde cualquier componente arilo es opcionalmente un grupo heteroarilo, y sales y ésteres de los mismos.

Derivados de urea, métodos para su fabricación y usos de los mismos.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de urea sustituidos con un tiazol o benzotiazol, un proceso para preparación de los mismos, la aplicación de los mismos como medicamentos, composiciones farmacéuticas que los contienen y el nuevo uso de los mismos.

La presente invención se refiere, análogamente, a nuevos derivados de urea que tienen propiedades que les permiten participar en la modulación de las actividades de iones inorgánicos por actuar, particularmente, sobre los receptores de estos iones inorgánicos.

Los productos de la presente solicitud podrían actuar por tanto sobre receptores de iones inorgánicos y, en particular, sobre receptores membranales de calcio capaces de fijar calcio extracelular.

La concentración extracelular de calcio está regulada con precisión el organismo, y uno de los agentes de esta regulación es el receptor de calcio conocido como receptor sensible a Ca, o CaSR. Un receptor de este tipo en la superficie de células específicas puede detectar la presencia de calcio. Células específicas del organismo responden no sólo a señales químicas, sino también a iones tales como los iones calcio extracelulares (Ca++) : los cambios en la concentración de estos iones Ca++ extracelulares pueden modificar las respuestas funcionales de estas células. Estas células incluyen células paratiroideas que secretan la parathormona conocida como PTH. Las células paratiroideas tienen así en su superficie el receptor de calcio (CaSR) , que detecta cambios de la concentración de calcio extracelular e inicia la respuesta funcional de esta célula, que es una modulación de la secreción de la parathormona (PTH) . La PTH, por actuar en particular sobre las células óseas o sobre las células renales, aumenta el nivel de calcio en la sangre. Este aumento actúa luego como un control negativo sobre la secreción de PTH. La relación recíproca entre la concentración de calcio y el nivel de PTH es un mecanismo esencial para el mantenimiento de la homeostasis del calcio.

La clonación del receptor de calcio por Brown en 1993 demostró por consiguiente dos posibles caminos de señalización para este receptor acoplado a proteína G: un camino por activación de la proteína Gi (sensible a la toxina de la tos ferina) que estimula la fosfolipasa C e inhibe la adenilato-ciclasa; el otro camino, por activación de la proteína Gq responsable de la movilización del calcio intracelular. Estos dos caminos de señalización, sea independientemente uno del otro o juntos, pueden activarse a fin de desencadenar el efecto biológico asociado.

En su porción extracelular, el receptor de calcio es un receptor de afinidad baja que es estimulado por concentraciones milimolares de agonistas, en particular el ion calcio Ca2+. Adicionalmente, este receptor puede ser activado también por algunos metales divalentes (magnesio) o metales trivalentes (gadolinio, lantano, etc.) o bien por compuestos policatiónicos tales como neomicina o espermina.

Nuevos compuestos que actúan sobre la porción transmembranal del receptor han sido identificados por Edward F. Nemeth et al (compañía NPS, patentes US 6211244 o EP787122 WO 6031003) y permiten que el receptor de calcio sea modulado alostéricamente. La acción de compuestos de primera generación y segunda generación sobre la regulación farmacológica de la secreción de la parathormona (PTH) ha sido descrita por ejemplo por E. F. Nemeth en Current Pharmaceutical Design, 2002, 8, 2077- 2087. En particular, el compuesto AMG073 (cinacalcet, Sensipar®, Mimpara ®) actúa como agonista del receptor de calcio y se vendió en los Estados Unidos en 2004 para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario (Idrugs, 2003, 6, 587-592 J. Iqbal, M. Zaidi, A. E. Schneider) .

La publicación por Brown et al, 366, Nature, 174, 1993 y la publicación por E. Brown y R. J. MacLeod, Physiological Reviews, 2001, 81, 239-296 se citan como ejemplos de información adicional acerca del receptor de Ca (CaSR) .

El objeto de la presente invención es la identificación de compuestos que actúan sobre el receptor de iones inorgánicos y permiten tratar una enfermedad en un paciente por modulación de una o más actividades de este receptor de iones inorgánicos, en particular el receptor de calcio, cualquiera que sea el tejido en el que se exprese este receptor. Las propiedades farmacológicas de estos compuestos pueden variar significativamente, dependiendo del tipo de célula y del órgano de que se trate.

Los productos de la presente invención pueden participar por tanto en la modulación de la secreción de PTH por actuar sobre receptores de iones inorgánicos, en particular CaSR.

El receptor de calcio extracelular se expresa, entre otras cosas, en las glándulas paratiroides y en el tiroides; su papel consiste en desencadenar, en respuesta a una elevación en el nivel de calcio ionizado libre en la sangre, la represión de la secreción de PTH (o parathormona) por el paratiroides, pero estimulación de secreción de calcitonina por el tiroides e, inversamente, en respuesta a una reducción en el nivel de calcio ionizado libre en la sangre, la

estimulación de la secreción de PTH por el paratiroides pero represión de la secreción de calcitonina por el tiroides.

Aunque la regulación de la secreción de estas dos hormonas (PTH y calcitonina) es siempre recíproca (característica necesaria debido a sus funciones fisiológicas recíprocas) , los mecanismos que regulan la secreción de estas dos hormonas por sus glándulas productoras respectivas siguen sin embargo de hecho exactamente el mismo esquema básico, que es aplicable a la mayoría de las células secretoras cuya secreción está regulada; sólo ligeras variaciones en la elección de agentes moleculares significan que el mismo receptor realiza simultáneamente estos tipos opuestos de regulación.

En la mayoría de las células secretoras, cuya secreción está regulada, la hormona o el neurotransmisor a secretar se almacena en vesículas secretoras cuyo almacén más inmediatamente secretable está situado justamente bajo la membrana celular, listo para fusionarse con esta membrana a fin de liberar la hormona o el neurotransmisor al exterior. La fusión se dispara cuando proteínas de fijación presentes en la superficie de las vesículas (de la familia sinaptobrevina, o v-SNARE) se combinan muy estrechamente con proteínas de fijación presentes en la superficie de la membrana diana (de la familia sintaxina, o t-SNARE) ; en términos de proximidad constante, la propensión de las proteínas vesiculares de fijación a enrollarse alrededor de proteínas de fijación en la superficie diana en una combinación muy estrecha está controlada por una proteína vesicular (de la familia sinaptotagmina) que es un sensor de calcio (estando el calcio intracelular submembranal presente muy localmente en el espacio entre la vesícula y la membrana celular) ; y la membrana celular, por su parte, lleva un canal de calcio diseñado específicamente para el desencadenamiento de la fusión que, cuando va a tener lugar la secreción, permite la entrada del calcio extracelular y descarga de nuevo el mismo en el sensor vesicular de calcio que cambia luego de conformación, dando a las proteínas de fijación vesiculares la propensión acusada a combinarse con las proteínas de fijación de la membrana.

Los canales de calcio dedicados a desencadenar la fusión son siempre canales de calcio que son sensibles a la diferencia de potencial eléctrico entre las dos caras de la membrana celular; el proceso será desencadenado por un cambio en esta diferencia de potencial eléctrico (en el caso de la neurosecreción) , o por un cambio en la reactividad de estos canales para una diferencia en el potencial sin cambio alguno o con un cambio mínimo (en el caso de la secreción tiroidea y paratiroidea) , o por una mixtura de los dos sistemas (en el caso de la secreción de insulina por el páncreas) .

El documento WO 02/059102 describe derivados de urea útiles para tratar trastornos ligados a los receptores de calcio.

Los canales de calcio dedicados a desencadenar la fusión en las células tiroideas secretoras de calcitonina se conocen como canales "tipo L", mientras que los dedicados a desencadenar la fusión en células paratiroideas secretoras de parathormona se conocen como canales "tipo N o P/Q" (como los dedicados a desencadenar la fusión en las neuronas) ; es precisamente esta variación en la elección final de agentes moleculares... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en donde: Y es oxígeno o azufre;

R1 y R'1 son iguales o diferentes, y cada uno representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o R1 y R'1, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman una estructura de anillos condensados de fórmula:

en la cual A representa un enlace simple, un grupo metileno, un grupo trimetileno, oxígeno, nitrógeno o azufre encontrándose dicho azufre opcionalmente en las formas sulfóxido o sulfona, en donde cada uno de R1 y R'1, o dicha estructura de anillos condensados formada por ellos, está sustituido (a) 20 opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo c

en donde el grupo c está constituido por: átomos de halógeno, grupos hidroxilo, carboxilo, alquilo lineal y ramificado, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltio, alquenilo, y alquinilo; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo lineales y ramificados; hidroxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilo; trifluorometilo;

trifluorometoxilo; -CN; -NO2; grupos alquilsulfonilo opcionalmente en las formas sulfóxido o sulfona; en donde cualquier componente alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y cualesquiera componentes alquenilo o alquinilo tienen de 2 a 6 átomos de carbono, y en donde, cuando existe más de un sustituyente, cada uno de dichos sustituyentes es igual o diferente, 30

R2 y R'2, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con al menos un átomo de halógeno, grupo hidroxi o alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o R2 y R'2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo saturado o insaturado que contiene 4 ó 5 átomos de carbono y 0 ó 1 heteroátomo adicional, estando dicho heterociclo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo 'c' arriba definido, y en donde, cuando existe más de un sustituyente, dicho sustituyente es igual o diferente, 40 R3 representa un grupo de fórmula:

o en las cuales B representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, x es 0, 1 ó 2, y e y' son iguales o diferentes, y cada uno es 0 ó 1, Ar y Ar' son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo arilo o heteroarilo, n y n' son iguales o diferentes, y cada uno es 1, cuando el y o y' con el que está asociado es 0, o es igual al número de posiciones que pueden estar sustituidas en el Ar o Ar' asociado cuando dicho y o y' es 1, el anillo condensado que contiene Nx es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, y en donde R y R', que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo a, en donde el grupo a está constituido por: átomos de halógeno; hidroxilo; carboxilo; grupos aldehído; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, y haloalquinilo lineales y ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo lineales y ramificados; grupos aralcoxi; grupos ariloxi; alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; hidroxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; aralcoxicarbonilalquilo; ariloxicarbonilalquilo; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxi; -CN; acilo; grupos amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, dialquilamino, diaralquilamino, diarilamino, acilamino, y diacilamino; grupos alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, y arilcarbonilamino; grupos alquilaminocarboniloxi, aralquilaminocarboniloxi, y arilaminocarboniloxi; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, dialquilamino, diaralquilamino, diarilamino, acilamino, trifluorometilcarbonilamino, fluoroalquilcarbonilamino, o diacilamino; CONH2; grupos alquil-, aralquil-, y arilamido; alquiltio, ariltio y aralquiltio y las formas oxidadas sulfóxido y sulfona de los mismos; grupos sulfonilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilsulfonilo y aralquilsulfonilo; sulfonamida, alquilsulfonamida, haloalquilsulfonamida, di (alquilsulfonil) amino, aralquilsulfonamida, di (aralquilsulfonil) amino, arilsulfonamida, y di (arilsulfonil) amino; y grupos heterociclilo saturados e insaturados, siendo dichos grupos heterociclilo mono- o bi-cíclicos y estando sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b, en donde el grupo b está constituido por: átomos de halógeno; hidroxilo; carboxilo; grupos aldehído; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, y haloalquinilo lineales y ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo lineales y ramificados; alcoxicarbonilo; hidroxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxi; -CN; acilo, grupos amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, y diacilamino; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, o diacilamino; CONH2; grupos alquilamido; alquiltio y las formas oxidadas sulfóxido y sulfona de los mismos; grupos sulfonilo y alquilsulfonilo; y grupos sulfonamida, alquilsulfonamida, y di (alquilsulfonil) amino, en donde, en los grupos a y b, cualesquiera componentes alquilo contienen de 1 a 6 átomos de carbono, y cualesquiera componentes alquenilo o alquinilo contienen de 2 a 6 átomos de carbono, y están sustituidos opcionalmente con al menos un átomo de halógeno o grupo hidroxi, y en donde cualquier componente arilo es opcionalmente un grupo heteroarilo, y sales y ésteres de los mismos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y es oxígeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R1 y R'1 son iguales o diferentes, y cada uno representa un grupo arilo monocíclico, un grupo heteroarilo monocíclico, o R1 y R'1, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman una estructura de anillos condensados de fórmula:

en la cual A es como se define en la reivindicación 1, en donde cada uno de R1 y R'1, o dicha estructura de anillos condensados formada por ellos, está sustituido (a) opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo 'c' como se define en la reivindicación 1.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R1 y R'1 representan cada uno un radical fenilo, piridinilo o tienilo, o R1 y R'1 representa una estructura de anillos condensados como se define en la reivindicación 1, en donde cada uno de R1 y R'1, o dicha estructura de anillos condensados formada por ellos, está sustituido (a) opcionalmente como se define en la reivindicación 1.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, en donde cada uno de R1 y R'1, o dicha estructura de anillos condensados formada por ellos, está sustituido (a) opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo c': átomos de flúor y cloro, grupos hidroxilo, grupos alquilo lineales y ramificados, alquiltio, hidroxialquilo, y fluoroalquilo; grupos alcoxilo lineales y ramificados; trifluorometilo; trifluorometoxilo; -CN; grupos alquilcarbonilo; grupos alquilsulfonilo, y cualquier componente alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono,

y en donde, cuando existe más de un sustituyente, entonces cada uno de dichos sustituyentes es igual o diferente.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, en donde cada uno de R1 y R'1, o dicha estructura de anillos condensados formada por ellos, está sustituido (a) opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: átomos de flúor y cloro, grupos hidroxi, grupos alcoxi lineales o ramificados que contienen de 1 a 5 átomos de carbono, grupos alquilo lineales o ramificados que contienen de 1 a 5 átomos de carbono, grupos trifluorometilo y trifluorometoxi, y grupos -CN,

y en donde, cuando existe más de un sustituyente, entonces cada uno de dichos sustituyentes es igual o diferente.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde cada uno de R1 y R'1 representa un grupo fenilo, piridinilo, o tienilo opcionalmente sustituido.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 y R'2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo saturado que contiene 5, 6, ó 7 átomos de anillo, estando dicho heterociclo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo 'c' definido en la reivindicación 1.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R2 y R'2, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo metilo o etilo, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, o piperidinilo, sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: átomos de cloro, grupos hidroxilo, grupos trifluorometilo, grupos alcoxi, grupos hidroxialquilo, y grupos alquilo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R2 y R'2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo morfolinilo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: grupos trifluorometilo y grupos alquilo.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 y R'2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo morfolinilo.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R2 y R'2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo tiomorfolinilo.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 representa un grupo de fórmula:

o en donde Ar, Ar', n, n', x, y, y', R, y R' son como se define en la reivindicación 1.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 representa un grupo tiazolilo y al menos un y es 0.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde uno de Ar y y Ar'y' es un grupo arilo o heteroarilo seleccionado del grupo constituido por: fenilo, naftilo, heteroarilos monocíclicos, y heteroarilos bicíclicos,

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde uno de Ar y y Ar'y' se selecciona del grupo constituido por: grupos fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, y piridazinilo.

17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde no más de dos de cada uno de R y R' en los grupos Ar y Rn y Ar'y'R'n', cuando uno o ambos de y e y' es (son) igual a 1, se selecciona de dichos sustituyentes a.

18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R3 representa un grupo de fórmula:

en donde B, R y R' son como se define en la reivindicación 1. 25

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde B es un átomo de azufre.

20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde cada uno de R y R' se selecciona de hidrógeno y sustituyentes a': átomos de flúor; átomos de cloro; grupos hidroxilo; grupos carboxilo; grupos aldehído; grupos alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo lineales y ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo lineales y ramificados; grupos alcoxicarbonilo; grupos bencilcarbonilo; grupos hidroxicarbonilalquilo; grupos alcoxicarbonilalquilo; grupos trifluorometilo; grupos trifluorometoxi; grupos -CN; grupos amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino y diacilamino; grupos alcoxicarbonilamino y alquilcarbonilamino; grupos alquilaminocarboniloxi; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino o

diacilamino; CONH2; grupos alquilamido; alquiltio; alquilsulfóxido; grupos sulfonilo y alquilsulfonilo; grupos sulfonamida, alquilsulfonamida y di (alquilsulfonil) amino; trifluorometilsulfóxido; grupos trifluorometilsulfonilo; grupos trifluorometilsulfonamida y di (trifluorometilsulfonil) amino; alquilcarbonilalquilo; y grupos heterociclilo monocíclicos saturados, estando dichos grupos heterociclilo sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b como se define en la reivindicación 1.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde cada uno de R y R' se selecciona de hidrógeno y sustituyentes a": átomos de cloro; grupos hidroxilo; grupos carboxilo; alquilo e hidroxialquilo lineales y ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos alcoxicarbonilo; grupos hidroxicarbonilalquilo; grupos alcoxicarbonilalquilo; grupos trifluorometilo; grupos trifluorometoxi; grupos -CN; grupos amino, alquilamino y 45 dialquilamino; grupos alcoxicarbonilamino y alquilcarbonilamino; grupos alquilaminocarboniloxi; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino o dialquilamino; CONH2; alquilcarbonilalquilo; alquiltio; grupos sulfonilo y alquilsulfonilo; grupos sulfonamida, alquilsulfonamida y di (alquilsulfonil) amino; trifluorometilsulfóxido; grupos trifluorometilsulfonilo; grupos trifluorometilsulfonamida y di (trifluorometilsulfonil) amino; grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b como se define en la reivindicación 1.

22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los sustituyentes b se seleccionan de sustituyentes b' constituidos por: átomos de cloro; grupos hidroxilo; grupos alquilo, hidroxialquilo, y alcoxilo lineales y ramificados; grupos trifluorometilo; grupos trifluorometoxi; grupos -CN; grupos amino, alquilamino, y dialquilamino; grupos sulfonilo y alquilsulfonilo; y grupos sulfonamida, alquilsulfonamida, y di (alquilsulfonil) amino.

23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada uno de R y R' se selecciona de hidrógeno y el grupo constituido por sustituyentes a" como se definen en la reivindicación 22, y en donde cualesquiera grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y tiomorfolinilo no están sustituidos adicionalmente.

24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde cualquier componente alquilo, alquenilo o alquinilo no tiene más de 4 átomos de carbono.

25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde cualquier sustituyente alquilsulfonilo es un sustituyente metilsulfonilo.

26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de: 3- (6-clorobenzotiazol-2-il) -1- (3, 3-difenilpropil) -1- (2-morfolin-4-iletil) -urea y el dihidrocloruro del mismo, 1- (3, 3-difenilpropil) -3- (6-metoxibenzotiazol-2-il) -1- (2-morfolin-4-iletil) -urea, 1- (3, 3-difenilpropil) -3- (4-metoxibenzotiazol-2-il) -1- (2-morfolin-4-iletil) -urea, 3- (4-clorobenzotiazol-2-il) -1- (3, 3-difenilpropil) -1- (2-morfolin-4-iletil) -urea y el dihidrocloruro del mismo, 3-benzotiazol-2-il-1- (3, 3-difenilpropil) -1- (2-morfolin-4-iletil) -urea y el dihidrocloruro del mismo, 1- (3, 3-difenilpropil) -3- (5-metoxitiazolo[5, 4-b]piridin-2-il) -1- (2-morfolin-4-iletil) -urea, 1- (3, 3-difenilpropil) -1- (2-morfolin-4-iletil) -3- (4-oxazol-2-ilfenil) urea y el dihidrocloruro del mismo, 3-[4- (4-clorofenil) tiazol-2-il]-1- (3, 3-difenilpropil) -1- (2-morfolin-4-iletil) -urea y el dihidrocloruro del mismo, 1- (3, 3-difenilpropil) -1- (2-morfolin-4-iletil) -3- (4-p-toliltiazol-2-il) urea y el dihidrocloruro del mismo, éster etílico del ácido 5-{2-[3- (3, 3-difenilpropil) -3- (2-morfolin-4-iletil) ureído]tiazol-4-il}-isoxazol-3-carboxílico y el

dihidrocloruro del mismo, 1- (3, 3-difenilpropil) -1- (2-morfolin-4-iletil) -3-[4- (4-pirrolidin-1-ilfenil) -tiazol-2-il]urea y el trihidrocloruro del mismo, 1- (3, 3-difenilpropil) -1- (2-morfolin-4-iletil) -3-[4- (4-morfolin-4-ilfenil) -tiazol-2-il]urea, 3-[4- (4-cianofenil) tiazol-2-il]-1- (3, 3-difenilpropil) -1- (2-morfolin-4-iletil) -urea y el dihidrocloruro del mismo, 1- (3, 3-difenilpropil) -1- (2-morfolin-4-iletil) -3- (4-piridin-2-iltiazol-2-il) urea, 1- (3, 3-difenilpropil) -1- (2-morfolin-4-iletil) -3- (4-piridin-3-iltiazol-3-il) urea y el trihidrocloruro del mismo, 1- (3, 3-difenilpropil) -1- (2-morfolin-4-iletil) -3-[4- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) tiazol-2-il]urea, 1- (3, 3-difenilpropil) -3-[4- (4- (fluorofenil) -5-metiltiazol-2-il]-1- (2-morfolin-4-iletil) urea y el hidrocloruro del mismo, 1- (3, 3-difenilpropil) -3- (4- (4- (fluorofenil) tiazol-2-il]-1- (2-morfolin-4-iletil) urea, 1- (3, 3-difenilpropil) -3-[4- (5-metilfuran-2-il) tiazol) -2-il]-1- (2-morfolin-4-iletil) urea y el dihidrocloruro del mismo, N- (4-{2-[3- (3, 3-difenilpropil) -3- (2-morfolin-4-iletil) ureído]tiazol-4-il-fenil) ]metanosulfonamida y el dihidrocloruro del mismo, 3-benzotiazol-2-il-1- (2-morfolin-4-iletil) -1- (3-fenil-3-piridin-4-ilpropil) -urea, 1- (2-morfolin-4-iletil) -1- (3-fenil-3-piridin-4-ilpropil) -3- (4-feniltiazol-2-il) urea, N- (4-{2-[3- (3, 3-difenilpropil) -3- (2-morfolin-4-iletil) ureído]-[4-tiazol-4-il}fenil) -acetamida, 1- (3, 3-difenilpropil) -3-[4- (4-metoxifenil) tiazol-2-il]-1- (2-morfolin-4-iletil) urea y el dihidrocloruro del mismo, 1- (3, 3-difenilpropil) -3-[4- (4-metanosulfonilfenil) tiazol-2-il]-1- (2-morfolin-4-il-etil) urea y el dihidrocloruro del mismo 1- (3, 3-difenilpropil) -3-[4- (4-fluorofenil) tiazol-2-il]-1- (2-morfolin-4-iletil) urea y el dihidrocloruro del mismo, 3-benzotiazol-2-il-1- (3, 3-difenilpropil) -1- (2-tiomorfolin-4-iletil) urea, 1- (3, 3-difenilpropil) -3- (4-feniltiazol-2-il) -1- (2-tiomorfolin-4-iletil) urea, 3-benzotiazol-2-il-1-[2- (2, 6-dimetilmorfolin-4-il) etil]-1- (3, 3-difenilpropil) urea, 1-[2- (2, 6-dimetilmorfolin-4-il) etil]-1- (3, 3-difenilpropil) -3- (4-feniltiazol-2-il) -urea, 1- (3, 3-ditiofen-2-ilpropil) -1- (2-morfolin-4-iletil) -3- (4-feniltiazol-2-il) urea, y 3-benzotiazol-2-il-1- (3, 3-ditiofen-2-ilpropil) -1- (2-morfolin-4-iletil) urea.

27. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en terapia.

28. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.

29. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos relacionados con comportamiento fisiológico anormal de receptores de iones inorgánicos y en particular del receptor de calcio.

30. Uso de acuerdo con la reivindicación 29, caracterizado porque el receptor de calcio se expresa en el paratiroides, el tiroides, las células óseas, las células renales, el pulmón, el cerebro, la glándula hipófisis, el hipotálamo, las células gastrointestinales, las células pancreáticas, las células de la piel, las células del sistema nervioso central o periférico y las células musculares lisa.

31. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de cánceres, en particular del paratiroides y del tracto digestivo.

32. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

33. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades óseas y del metabolismo articular, en particular osteoporosis, osteopenia y enfermedad de Paget, artritis reumatoide y osteoartritis.

34. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la homeostasis anormal del calcio.

35. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la hiperplasia y el adenoma paratiroideo.

36. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la malabsorción intestinal.

37. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la litiasis biliar y la litiasis renal.

38. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento del hiperparatiroidismo.

39. Uso de acuerdo con la reivindicación 38, caracterizado porque se observa hiperparatiroidismo secundario en el evento de insuficiencia renal.

40. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la reducción del nivel de calcio ionizado en suero durante el tratamiento de la hipercalcemia.

41. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y más particularmente de la hipertensión.