Un compuesto de fórmula (I), **Fórmula**

en donde

R1 representa alquilo C1-6;

R2 representa fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituidoopcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, SH,S(O)0-2R10, NR11R12, S(O)2NR13R14, C(O)NR15R16, C(O)2R17,

NR18S(O)2R19, NR20OC(O)R21, NR22C(O)2R23, NR24C(O)NR25R26, OR27 y alquilo C1-6, pudiendo estar dicho alquilo C1-6sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi

C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6) y N(alquilo C1-6)2;

R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, forman un anillo heterocíclico alifático de 4 a 8miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y

pudiendo estar dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionadosindependientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6 y alquilo C1-6, pudiendo estar dicho alquilo C1-6 sustituidoopcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxilo;R5 representa un grupo de fórmula (II);

en donde

Y es -CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2- y la sustitución en el anillo del grupo (II) se halla en las posiciones 3 ó 4;R6 representa un grupo de fórmula (IV)

en donde

w es 1;

R7 representa alquileno C1-4 sustituido opcionalmente con hidroxilo;

y es 0;

Q representa O, C(O), S(O)0-2, NR9, -CONR9-, -SO2NR9-, -NR9CO-, -NR9CO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -HC≥CH- o etinileno;

R8 representa un grupo cíclico Cyc1 o un grupo alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un grupo cíclico Cyc2;

Cyc1 y Cyc2 representan cada uno independientemente arilo, heteroarilo, un anillo carbocíclico alifático de 3 a 8miembros o un anillo heterocíclico alifático de 4 a 8 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituidoopcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, SH,S(O)0-2R10, NR11R12, S(O)2NR13R14, C(O)NR15R16, C(O)2R17, NR18S(O)2R19, NR20C(O)R21, NR22C(O)2R23,NR24C(O)NR25R26, OR27, fenilo, heteroarilo y alquilo C1-6, pudiendo estar dicho fenilo, heteroarilo o alquilo C1-6 sustituido

Derivados de quinuclidinol como antagonistas de receptores muscarínicos La presente invención se refiere a alquilésteres sustituidos con heterociclos enlazados a N de aminoalcoholes policíclicos, un proceso para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, un proceso para preparar las composiciones farmacéuticas, su uso en terapia y compuestos intermedios de uso en su preparación.

Los receptores muscarínicos son una familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) que tienen cinco miembros de familia M1, M2, M3, M4 y M5. De los cinco subtipos muscarínicos, se sabe que tres (M1, M2 y M3) ejercen efectos fisiológicos sobre el tejido pulmonar humano.

Los nervios parasimpáticos son el camino principal para la broncoconstricción refleja en las vías aéreas humanas, y median el tono de las vías aéreas por liberación de acetilcolina en los receptores muscarínicos. El tono de las vías aéreas está incrementado en los pacientes con trastornos respiratorios tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , y por esta razón se han desarrollado los antagonistas de los receptores muscarínicos para uso en el tratamiento de las enfermedades de las vías aéreas. Los antagonistas de los receptores muscarínicos, denominados a menudo anticolinérgicos en el práctica clínica, han ganado una aceptación muy extendida como terapia de primera línea para individuos con COPD, y su uso ha sido revisado extensamente en la bibliografía (v.g. Lee et al. Current Opinion in Pharmacology 2001, 1, 223-229) .

Cuando se utilizan para tratar trastornos respiratorios, los antagonistas de los receptores muscarínicos se administran típicamente por inhalación. Sin embargo, cuando se administran por inhalación, una porción importante del antagonista de los receptores muscarínicos se absorbe a menudo en la circulación sistémica dando como resultado efectos secundarios comunicados tales como sequedad de boca. Adicionalmente, la mayoría de los antagonistas muscarínicos tienen una duración de acción relativamente corta que requiere que los mismos se administren varias veces al día. Un régimen de dosificación diaria múltiple de este tipo no sólo es incómodo para el paciente sino que crea también un riesgo importante de tratamiento inadecuado debido a la falta de cumplimiento por el paciente asociada con el protocolo de dosificación repetida frecuente.

En la técnica anterior hay constancia de antagonistas de receptores muscarínicos.

Tanto WO2004/096800 como WO2006048225 describen 3-acetoxi-1-azonia-biciclo[2.2.2]octanos que actúan sobre el receptor muscarínico para su uso en el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas.

EP0424021 describe propanoatos de quinuclidin-3-il-3-hidroxi-2-heterociclil-2-fenilo como broncodilatadores antimuscarínicos.

WO2006112778 describe compuestos de 3- (2-ciclopentil-2-fenilpropanoiloxi) pirrolidinio para tratar COPD.

Por consiguiente, persiste la necesidad de nuevos compuestos que sean capaces de bloquear los receptores muscarínicos. En particular, existe la necesidad de nuevos antagonistas muscarínicos que tengan alta potencia y efectos secundarios sistémicos reducidos cuando se administran por inhalación. Además, existe necesidad de nuevos antagonistas muscarínicos que exhiban una duración de acción larga cuando se dosifican por inhalación, y que sean susceptibles de dosificación una sola vez o dos veces al día.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1) :

O

(I)

en donde R1 representa alquilo C1-6;

R2 representa fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, SH, NR11R12

S (O) 0-2R10, , S (O) 2NR13R14, C (O) NR15R16, C (O) 2R17, NR18S (O) 2R19, NR20C (O) R21, NR22C (O) 2R23, NR24C (O) NR25R26, OR27 y alquilo C1-6, pudiendo estar dicho alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH (alquilo C1-6) y N (alquilo C1-6) 2;

R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, forman un anillo heterocíclico alifático de 4 a 8 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y pudiendo estar dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6 y alquilo C1-6, pudiendo estar dicho alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxilo;

R5 representa un grupo de fórmula (II) ;

X-

N+ R6

(II)

en donde Y es –CH2-, -CH1CH2- o –CH1CH2CH2- y la sustitución en el anillo del grupo (II) se halla en las posiciones 3 ó 4;

R6 representa un grupo de fórmula (IV)

(Q) y

R8 (R7)

w

(IV) , en donde w es 1;

R7 representa alquileno C1-4 sustituido opcionalmente con hidroxilo;

y es 0;

Q representa O, C (O) , S (O) 0-2, NR9, -CONR9-, -SO2NR9-, -NR9CO-, -NR9SO2-, -OC (O) -, -C (O) O-, -HC=CH- o etinileno;

R8 representa un grupo cíclico Cyc1 o un grupo alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un grupo cíclico Cyc2;

Cyc1 y Cyc2 representan cada uno independientemente arilo, heteroarilo, un anillo carbocíclico alifático de 3 a 8 miembros o un anillo heterocíclico alifático de 4 a 8 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, SH, S (O) 0-2R10, NR11 R12, S (O) 2 NR13R14 C (O) NR15R16 C (O) 2R17. NR18S (O) 2R19, NR20C (O) R21, NR22C (O) 2R23, NR24 OR27, fenilo, heteroarilo y alquilo C1-6, pudiendo estar dicho fenilo, heteroarilo o alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi C1-6, NH2, NH (alquilo C1-6) y N (alquilo C1-6) 2;

R9 representa hidrógeno o alquilo C1-6;

R10

y R19 representan cada uno independientemente alquilo C1-6, pudiendo estar dicho alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH (alquilo C1-6) y N (alquilo C1-6) 2; y R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, pudiendo estar dicho alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH (alquilo C1-6) y N (alquilo C1-6) 2; o cualquiera de R11 y R12, R13 y R14, R15 y R16 o R25 y R26, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, pueden formar un anillo heterocíclico alifático de 4 a 8 miembros, pudiendo estar dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo y alquilo C1-6, pudiendo estar dicho alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxilo; y X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono

o polivalente.

Los compuestos de fórmula (I) comprenden un anión X asociado con la carga positiva en el átomo de nitrógeno cuaternario. El anión X puede ser cualquier anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente (v.g. bivalente) . En una realización de la invención, X puede ser un anión de un ácido mineral, por ejemplo cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato o fosfato; o un anión de un ácido orgánico adecuado, por ejemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato o napadisilato (naftaleno-1, 5disulfonato) (v.g. un heminapadisilato) .

Se comprenderá que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas tanto solvatadas, por ejemplo hidratadas, como en formas no solvatadas. Debe entenderse que la presente invención abarca la totalidad de dichas formas solvatadas. Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) , O

(I) en donde R1 representa alquilo C1-6; R2 representa fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, SH, S (O) 0-2R10, NR11R12, S (O) 2NR13R14, C (O) NR15R16, C (O) 2R17, NR18S (O) 2R19, NR20OC (O) R21, NR22C (O) 2R23, NR24C (O) NR25R26, OR27 y alquilo C1-6, pudiendo estar dicho alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH (alquilo C1-6) y N (alquilo C1-6) 2;

R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, forman un anillo heterocíclico alifático de 4 a 8 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y pudiendo estar dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6 y alquilo C1-6, pudiendo estar dicho alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxilo;

R5 representa un grupo de fórmula (II) ;

X

+ R6

N

(II) en donde Y es –CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2- y la sustitución en el anillo del grupo (II) se halla en las posiciones 3 ó 4; R6 representa un grupo de fórmula (IV)

(Q) y

R8 (R7)

w

(IV) , en donde w es 1; R7 representa alquileno C1-4 sustituido opcionalmente con hidroxilo; y es 0; Q representa O, C (O) , S (O) 0-2, NR9, -CONR9-, -SO2NR9-, -NR9CO-, -NR9CO2-, -OC (O) -, -C (O) O-, -HC=CH- o etinileno; R8 representa un grupo cíclico Cyc1 o un grupo alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un grupo cíclico Cyc2; Cyc1 y Cyc2 representan cada uno independientemente arilo, heteroarilo, un anillo carbocíclico alifático de 3 a 8 miembros o un anillo heterocíclico alifático de 4 a 8 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, SH, NR11R12

S (O) 0-2R10, , S (O) 2NR13R14, C (O) NR15R16, C (O) 2R17, NR18S (O) 2R19, NR20C (O) R21, NR22C (O) 2R23, NR24C (O) NR25R26, OR27, fenilo, heteroarilo y alquilo C1-6, pudiendo estar dicho fenilo, heteroarilo o alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi C1-6, NH2, NH (alquilo C1-6) y N (alquilo C1-6) 2;

R9 representa hidrógeno o alquilo C1-6;

R10

y R19 representan cada uno independientemente alquilo C1-6, pudiendo estar dicho alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH (alquilo C1-6) y N (alquilo C1-6) 2; y R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, pudiendo estar dicho alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, NH2, NH (alquilo C1-6) y N (alquilo C1-6) 2; o cualquiera de R11 y R12, R13 y R14, R15 y R16 o R25 y R26, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, pueden formar un anillo heterocíclico alifático de 4 a 8 miembros, pudiendo estar dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo y alquilo C1-6, pudiendo estar dicho alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxilo; y X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono

o polivalente.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 representa fenilo o tienilo, pudiendo estar dicho fenilo o tienilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, OMe, CF3 y OCF3.

3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos directamente ambos, forman un anillo piperidinilo, azetidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo

o azepanilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4 y alquilo C1-4, pudiendo estar dicho alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno e hidroxilo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R5 representa un grupo de fórmula (IIa)

+R6

N

(IIa) .

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R6 representa alquilo C1-4, pudiendo estar dicho alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, naftilo, heteroarilo y un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, C (O) O (alquilo C1-4) , fenilo, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros y alquilo C1-6, pudiendo estar dicho fenilo, anillo heteroarilo de 5-6 miembros y alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo y ciano.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R6 representa alquilo C1-4, estando dicho alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado de fenilo y un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, pudiendo estar dicho fenilo

o anillo heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, hidroxilo, ciano, C (O) O (alquilo C1-4) , CF3, y alquilo C1-6.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de (3R) -1-[2- (5-Cloro-2-tienil) etil]-3-{[ (2S) -2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil]oxi}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano X, (3R) -1-12- (3

Metil-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzoxazol-6-il) etil]-3-{[ (2S) -2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R) -1-[2- (2-Naftil) etil]-3-{[ (2S) -2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil]oxi}-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano X, (3R) -1-[2- (3-Bromofenil) etil]-3-{[ (2S) -2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil]oxi}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano X, (3R) -1-[2- (3-Clorofenil) etil]-3-{[ (2S) -2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil]oxi}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano X, (3R) -1-[2- (3-Fluorofenil) etil]-3-{[ (2S) -2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil]oxi}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano X, (3R) -3-{[ (2S) -2-Fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil]oxi}-1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano X, (3R) -3-{[ (2S) -2-Fenil2-piperidin-1-ilpropanoil]oxi}-1- (3-piridin-3-ilpropil) -1-azonia-biciclo[2.2.2]octano X, (3R) -1- (4-Fenilbutil) -3-{[ (2S) -2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil]oxi}-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano X, (3R) -1-[ (3S) -3-Hidroxi-3-fenilpropil]-3-{[ (2S) -2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R) -1[ (3R) -3-Hidroxi-3-fenilpropil]-3-{[ (2S) -2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R) -1-[2- (5Metil-2-tienil) etil]-3-{[ (2S) -2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil]oxi}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano X, (3R) -1-[2- (4-Fluorofenil) etil]-3-{[ (2S) -2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil]oxi}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano X, (3R) -1- (2-Feniletil) -3-{[ (2S) -2-fenil-2-piperidin-1-ilpropanoil]oxi}-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano X, (3R) -1- (3-Fenilpropil) -3-{[2- (2-tienil) -2-tiomorfolin-4-ilpropanoil]oxi}-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano X, (3R) -1-[2- (3-Fluorofenil) etil]-3-{[2- (2-tienil) -2-tiomorfolin-4-ilpropanoil]oxi}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano X , (3R) -1-[2- (3-Clorofenil) etil]-3-{[2- (2-tienil) -2-tiomorfolin-4-ilpropanoil]oxi}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano X, (3R) -1-[ (3-Fenil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) metil]-3-{[2- (2-tienil) -2-tiomorfolin-4-ilpropanoil]-oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X , (3R) -1-[2- (3-Clorofenil) etil]-3-{[2-piperidin-1-il-2- (2-tienil) propanoil]oxi}-1-azoniabi-ciclo[2.2.2]octano X, (3R) -1-[2- (3-Fluorofenil) etil]-3-{[2-piperidin-1-il-2- (2-tienil) propanoil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R) -1- (2-Ciclohexiletil) -3-{[2-piperidin-1-il-2- (2-tienil) propanoil]oxi}-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano X, (3R) -1- (2-Feniletil) -3-{[2-piperidin-1-il-2- (2-tienil) propanoil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano X, (3R) -1- (3-Fenilpropil) -3-{[2-piperidin-1-il-2- (2-tienil) propanoil]oxi}-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano X, (3R) -1- (4-Fenilbutil) -3-{[2-piperidin-1-il-2- (2-tienil) propanoil]oxi}-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano X, (3R) -1- (1, 3-Benzotiazol-2-ilmetil) -3-{[2-piperidin-1-il-2- (2-tienil) propanoil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R) -1-[2- (3-Clorofenil) etil]-3-[ (2-morfolin-4-il-2-fenilpropanoil) oxi]-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano X, (3R) -3-{[2-Piperidin-1-il-2- (2-tienil) propanoil]oxi}-1- (3-piridin-4-ilpropil) -1-azonia-biciclo[2.2.2]octano X, (3R) -1-[ (3-Fenil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) metil]-3-{[2-piperidin-1-il-2- (2-tienil) propanoil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R) -3-[ (2-Azepan-1-il-2-fenilpropanoil) oxi]-1-[2- (3-clorofenil) etil]-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano X , (3R) -3-[ (2-Azepan-1-il-2-fenilpropanoil) oxi]-1-[2- (3-fluorofenil) etil]-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano X, (3R) -3-[ (2-Azepan-1-il-2-fenilpropanoil) oxi]-1- (2-feniletil) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R) -3-[ (2-Azepan-1-il-2-fenilpropanoil) oxi]-1- (3-fenilpropil) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R) -3-[ (2-Azepan-1-il-2-fenilpropanoil) oxi]-1- (3-piridin-3-ilpropil) -1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano X, (3R) -1-[2- (3-Clorofenil) etil]-3-[ (2-fenil-2-tiomorfolin-4-ilpropanoil) oxi]-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano X, (3R) -1- (2-Feniletil) -3-[ (2-fenil-2-tiomorfolin-4-ilpropanoil) oxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano X, (3R) -1- (3-Fenilpropil) -3-[ (2-fenil-2-tiomorfolin-4-ilpropanoil) oxi]-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano X, (3R) -1- (3-Fenoxipropil) -3-[ (2-fenil-2-tiomorfolin-4-ilpropanoil) oxi]-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano X, en donde X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es (3R) -1-[2- (4-Fluorofenil) etil]-3-{[ (2S) -2-fenil-2-piperidin1-ilpropanoil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, en donde X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es bromuro de (3R) -1-[2- (4-Fluorofenil) etil]-3-