Derivados de pirimidinil-piridazinona.

Compuestos seleccionados del grupo

No. Nombre y/o estructura

"A1" 6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona,

sulfato

"A2" 6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona, mesilato

"A3" 6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona, besilato

"A4" 6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona, p-tosilato

"A5" 6-(1Metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona, fumarato

"A6" 6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona, maleato

"A7" 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo,

hidrocloruro monohidrato

"A8" 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo,hidrobromuro

"A9" 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo,mesilato

"A10"3-(1-{3-[5-(1-Metil-pipeddin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo,besilato

"A11"3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo,malato

"A12"3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo,fumarato

"A13"3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo,maleato

"A14"3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo,p-tosilato

Así como sus tautómeros y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

Derivados de pirimidinil-piridazinona

Antecedentes de la invención

El objeto principal de la presente invención se basa en el descubrimiento de nuevos compuestos con propiedades valiosas, principalmente aquellos que pueden usarse para la preparación de medicamentos.

La presente invención hace referencia a compuestos y al uso de compuestos en los que la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de quinasas, principalmente de las tirosina quinasas y/o serina/treonina/quinasas, desempeñan un papel, también a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de los compuestos para tratar enfermedades inducidas por quinasas. La presente invención hace referencia principalmente a compuestos y al uso de compuestos en los que la inhibición, regulación y/o Modulación de la transducción de señales de Met-quinasa desempeña un papel.

Uno de los mecanismos principales por el que se efectúa la regulación celular consiste en la transducción de señales extracelulares a través de la membrana, las cuales a su vez modulan vías bioquímicas en la célula. La proteína-fosforilación representa un proceso a través del cual se propagan señales intracelulares de molécula a molécula, las cuales dan lugar finalmente a una respuesta celular. Estas cascadas de transducción de señales son altamente reguladas y se solapan con frecuencia, tal como se deduce de la presencia de muchas proteína-quinasas como también de fosfatasas. La fosforilación de proteínas se presenta de manera preponderante en los residuos de serina, treonina o tirosina y por esto las proteína-quinasas se clasifican según su especificidad del sitio de fosforilación, es decir de las serina-/ treonina-quinasas y tirosina-quinasas. Puesto que la fosforilación es un proceso ampliamente extendido en las células y puesto que los fenotipos celulares se ven influidos en su mayor parte por la actividad de estas vías, en la actualidad se supone que un número de estados patológicos y/o enfermedades pueden atribuirse a la activación divergente o a las mutaciones funcionales en los componentes moleculares de cascadas de quinasas. Por consiguiente, se ha prestado una atención considerable a la caracterización de estas proteínas y estos compuestos que son capaces de modular su actividad (véase artículo sinóptico: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279) .

El papel de la tirosina-quinasa receptora Met en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de inhibir la activación Met dependiente de HGF (hepatocycte growth factor) se describe por S. Berthou et al. en Oncogene, Vol. 23, No. 31, páginas 5387-5393 (2004) . El inhibidor allí descrito SU11274, un compuesto de pirrol-indolina es potencialmente adecuado para combatir el cáncer.

Otro inhibidor de Met-quinasa para terapia de cáncer se describe por J.G. Christensen et al. in Cancer Res. 2003, 63 (21) , 7345-55.

Otro inhibidor de tirosina-quinasa para combatir el cáncer está reportado por H. Hov et al. en Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004) . El compuesto PHA-665752, un derivado de indol, está dirigido contra el receptor HGF c-Met. Además, allí se reporta que HGF y Met contribuye de modo considerable al proceso maligno de diversas formas de cáncer, como por ejemplo mieloma múltiple.

La síntesis de pequeños compuestos que específicamente inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales por las tirosina-quinasas y/o serina-/treonina-quinasas, en particular Met quinasas, es por lo tanto deseable y es un objeto de la presente invención.

Se ha encontrado que los compuestos de la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas a la vez que buena compatibilidad.

En particular, la presente invención hace referencia a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la Met-quinasa, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a métodos para su uso para tratar enfermedades inducidas por Met-quinasa y padecimientos como angiogénesis, cáncer, generación, crecimiento y propagación de tumores, ateroesclerosis, enfermedades de los ojos como degeneración de mácula inducida por la edad, neovascularización coroidea y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, curación de heridas, rechazo de trasplantes, enfermedades metabólicas y del sistema inmune, también enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y enfermedades de los vasos sanguíneos, en tal caso también inestabilidad y permeabilidad y similares en mamíferos.

Tumores sólidos, principalmente tumores de crecimiento rápido, pueden tratarse con inhibidores de Met-quinasa. Entre estos tumores se cuentan la leucemia monocítica, carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la laringe y de los pulmones, entre ellos adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de pulmón de células pequeñas.

La presente invención está dirigida a métodos para la regulación, modulación o inhibición de la Met-Quinasa para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en conexión con actividad de Met-quinasa no regulada o perturbada. Los compuestos también pueden emplearse principalmente en caso del tratamiento de determinadas formas de cáncer. Además, los compuestos pueden usarse con el fin de proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en el caso de ciertas quimioterapias de cáncer existentes o efectos sinérgicos, y/o pueden usarse a fin de restaurar la eficacia de ciertas quimio- y radioterapias existentes.

Además, los compuestos de la invención pueden usarse para aislar y para investigar la actividad o expresión de la Met-quinasa. Además, son adecuados principalmente para usarse en métodos diagnósticos de enfermedades relacionadas con la actividad de Met-quinasa no regulada o perturbada.

Puede mostrarse que los compuestos de la invención tienen un efecto antiproliferativo in vivo en un modelo de xenotrasplante-tumor. Los compuestos de la invención se administran a un paciente con enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para la inhibición del crecimiento de tumores, para disminuir la inflamación asociada con una enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo del trasplante o el daño neurológico debido a la reparación de tejido, etc. Los compuestos presentes son útiles para propósitos profilácticos o terapéuticos. Tal como se usa aquí, el término "tratar" se usa como referencia tanto a la prevención de enfermedades como también al tratamiento de padecimientos pre-existentes. La prevención de la proliferación se logra administrando los compuestos de la invención antes del desarrollo de la enfermedad evidente, por ejemplo para prevenir el crecimiento de tumores, prevenir el crecimiento metastático, para la reducción de restenosis asociada con la cirugía cardiovascular, etc. Como alternativa se usan los compuestos para tratar enfermedades permanentes estabilizando los síntomas clínicos del paciente.

El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamíferos, por ejemplo a una especie de primates, particularmente seres humanos; roedores, incluidos ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos, etc. los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, en cuyo caso ponen a disposición un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.

La susceptibilidad de una célula determinada frente al tratamiento con los compuestos de la invención puede determinarse mediante ensayos in vitro. De manera típica, se combina un cultivo de las células con un compuesto de la invención en diferentes concentraciones durante un tiempo que alcanza para permitir que los agentes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para hacer ensayos in vitro se usan células cultivadas a partir de una muestra de biopsia. Las células viables que permanecen después del tratamiento se cuentan luego. La dosis varía dependiendo del compuesto específico usado, de la enfermedad específica, el estado del paciente, etc. de manera típica, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población celular indeseada en el tejido diana mientras permanece la viabilidad del paciente. El tratamiento se continúa generalmente hasta que ocurre una reducción considerable, por el ejemplo de al menos, aproximadamente 50 % en... [Seguir leyendo]

1. Compuestos seleccionados del grupo

Así como sus tautómeros y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

2. Medicamentos que contienen al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus tautómeros y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.

3. Uso de compuestos según la reivindicación 1, así como de sus tautómeros y estereoisómeros, incluidas sus

mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en 10 las que la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de quinasas desempeña un papel.

4. Uso según la reivindicación 3 de compuestos según la reivindicación 1, así como de sus tautómeros y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que se ven afectadas por la inhibición de las tirosina-quinasas por parte de los compuestos según la reivindicación 1-14.

5. Uso según la reivindicación 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que se ven afectadas por la inhibición de Met-quinasa por parte de los compuestos según la reivindicación 1.

6. Uso según la reivindicación 4 o 5, en cuyo caso la enfermedad a tratar es un tumor sólido.

7. Uso según la reivindicación 6, en cuyo caso el tumor sólido proviene del grupo de los tumores del epitelio escamoso, de la vejiga, del estómago, de los riñones, de la cabeza y el cuello, del esófago, del cuello de la matriz,

de la tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la laringe y/o de los pulmones.

8. Uso según la reivindicación 6, en cuyo caso el tumor sólido proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmones, carcinoma de pulmones de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.

25 9. Uso según la reivindicación 7, en cuyo caso el tumor sólido proviene del grupo del adenocarcinoma de pulmones, carcinoma de pulmones de pequeñas células, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.

10. Uso según la reivindicación 4 o 5, en cuyo caso la enfermedad a tratar es un tumor del sistema sanguíneo y del sistema inmune.

11. Uso según la reivindicación 10, en cuyo caso el tumor proviene del grupo de la leucemia mieloide aguda, de la leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

5 12. Medicamento que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1, y/o sus tautómeros y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y al menos otro principio activo medicamentoso.

13. Kit que se compone de paquetes separados de

(a) una cantidad efectiva de un compuesto según la reivindicación 1, y/o de sus tautómeros y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

y

(b) una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso.