Un compuesto de Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

**Fórmula**

en la que A se selecciona del grupo que consiste en:**Fórmula**

en la que B se selecciona del grupo que consiste en:**Fórmula**

y en la que además

a se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno y metoxi;

b y c se seleccionan del grupo que consiste en H y halógeno;

d se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, metoxi y el Grupo C; e es H;

f y g se seleccionan del grupo que consiste en H, grupo alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6), y donde dicho grupoalquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH,OR, NR1R2, COOR y CONR1R2;

y donde f y g pueden estar conectadas por átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo;h e i se seleccionan del grupo que consiste en H, grupo alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6), donde dicho grupoalquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH,OR, NR1R2, COOR y CONR1R2;

y donde h e i pueden estar conectadas por un átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo;j y k se seleccionan del grupo que consiste en H, F, grupo alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6), y donde dicho grupoalquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH,OR, NR1R2, COOR y CONR1R2;

y donde j y k pueden estar conectadas por átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo;y en la que además j + k es ≥O unido al anillo;

Derivados de dicetopiperidina como inhibidores de la fijación del VIH

Campo de la invención

Esta invención proporcina compuestos que tienen propiedades farmacéuticas y biológicas, sus composiciones

farmacéuticas y procedimientos de uso. En particular, la divulgación se refiere a derivados de dicetopiperidina que poseen actividad antiviral única. Más en particular, la presente divulgación se refiere a compuestos útiles para el tratamiento del VIH y SIDA.

Antecedentes de la invención

La infección por VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana 1) sigue siendo un problema médico importante, con

una estimación de 45 millones de personas infectadas en todo el mundo a finales de 2007. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de la inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado rápidamente. En 2005, se informó de aproximadamente 5, 0 millones de nuevas infecciones y 3, 1 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos disponibles en la actualidad para el tratamiento del VIH incluyen inhibidores de la transcriptasa inversa (RT) nucleosídicos o combinaciones aprobadas en una sola pastilla: zidovudina (o AZT o RETROVIR®) , didanosina (o

VIDEX®) , estavudina (o ZERIT®) , lamivudina (o 3TC o EPIVIR®) , zalcitabina (o DDC o HIVID®) , succinato de abacavir (o ZIAGEN®) , sal diisoproxilfumarato de tenofovir (o VIREAD®) , emtricitabina (o FTC - EMTRIVA®) , COMBIVIR® (contiene 3TC y AZT) , TRIZIVIR® (contiene abacavir, lamivudina y zidovudina) , Epzicom® (contiene abacavir y lamivudina) , TRUVADA® (contiene inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa: nevirapina (o VIRAMUNE®) , delavirdina (o RESCRIPTOR®) , etravirina, y efavirenz (o SUSTIVAR) , Atripla (TRUVADA® +

SUSTIVA®) , e inhibidores de proteasa peptidomiméticos o formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, KALETRA® (lopinavir y Ritonavir) , atazanavir (REYATAZ®) , darunavir y tipranavir, así como el inhibidor de integrasa raltegravir, y los inhibidores de entrada (FUZEON® o T-20) y maraviroc (Selzentr y ) .

Cada uno de estos fármacos si se usan solos únicamente pueden restringir transitoriamente la replicación viral. No

obstante, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un efecto profundo sobre la viremia y la progresión de la enfermedad. De hecho, recientemente se han documentado reducciones significativas de los índices de mortalidad entre los pacientes con SIDA como consecuencia de la amplia aplicación de los tratamientos de combinación. No obstante, a pesar de estos impresionantes resultados, en el 30 al 50 % de los pacientes pueden, en última instancia, fallar los tratamientos farmacológicos de combinación. La incompleta supresión de virus sensibles

puede deberse a insuficiente potencia de los fármacos, falta de cumplimiento, penetración tisular restringida y limitaciones específicas de los fármacos en ciertos tipos de células (por ejemplo, la mayoría de los análogos nucleosídicos no pueden fosforilarse en las células en reposo) . Además, la elevada tasa de replicación y la rápida renovación del VIH-1, combinados con la incorporación frecuente de mutaciones, conducen a la aparición de variantes resistentes a fármacos y a fallos de tratamiento cuando están presentes concentraciones subóptimas de

los fármacos. Por tanto, para proporcionar más opciones terapéuticas son necesarios nuevos agentes anti-VIH que presenten distintos patrones de resistencia y una farmacocinética favorable, así como perfiles de seguridad. Mejores inhibidores de la fusión del VIH y antagonistas del correceptor de la entrada del VIH son dos ejemplos de nuevas clases de agentes anti-VIH que una serie de investigadores están estudiando con mayor detalle.

Los inhibidores de la fijación del VIH son otra subclase de compuestos antivirales que se unen a la glicoproteína

gp120 de la superficie del VIH e interfieren en la interacción entre la proteína gp120 de la superficie y el CD4 receptor de la célula huésped. Así, impiden que el VIH se una a los linfocitos T CD4 humanos y bloquean la replicación del VIH en la primera etapa del ciclo de vida del VIH. Las propiedades de los inhibidores de la fijación del VIH se han mejorado en un esfuerzo por obtener compuestos con una utilidad y eficacia máximas como agentes antivirales. Una divulgación que describe indoles cuya estructura mostrada a continuación para BMS-705 es

45 representativa, se ha divulgado (Derivados de Indoloxoacetil Piperazina Antivirales) .

Los otros dos compuestos, a los que se hace referencia en la bibliografía como BMS-806 y BMS-043 se han descrito tanto en bibliografía académica como en la técnica anterior de patentes:

En la bibliografía se ha divulgado cierta descripción de sus propiedades en ensayos clínicos en humanos.

Cabe destacar que en las tres de estas estructuras, está presente una piperaizina amida (en estas tres estructuras

una piperarzina fenilamida) y este grupo está unido directamente a un resto oxoacetilo. El grupo oxoacetilo está unido en la posición 3 de 4-fluoroindol en BMS-705 y en la posición 3 de los azaindoles sustituidos en BMS-806 y BMS-043.

En un esfuerzo por mejorar los compuestos anti-VIH, las últimas publicaciones describían en parte, patrones de sustitución modificados en indoles y azaindoles. Ejemplos de tales esfuerzos incluyen: (1) nuevos derivados de indol

oxoacético piperazina sustituidos, (2) derivados de piperazinil oxoacetilindol sustituidos, y (3) derivados de azaindol oxoacético piperazina sustituidos.

La sustitución de estos grupos por otros heteroaromáticos o heteroaromáticos sustituidos o hidrocarburos bicíclicos también se mostró posible. Ejemplos incluyen: (1) derivados indol, azaindol y amidopiperazina heterocíclicos relacionados; (2) derivados antivirales de biciclo 4.4.0; y (3) derivados de diazaindol.

Tambén se han descrito en la técnica unas pocas sustituciones seleccionadas para la porción amida de piperazina de las moléculas, entre estos ejemplos están (1) algunos piperidinalquenos; (2) algunas pirrolidinamidas; (3) algunas N-arilheteroaril piperazinas; (4) algunas piperazinil ureas; y (5) algunos compuestos que contienen carbolina.

Se divulgan procedimiento (s) para la preparación de profármacos de esta clase de compuestos en Prodrugs of Piperazine and Substituted Piperidine Antiviral Agents (Ueda et al., solicitud no provisional de Estados Unidos

número de serie 11/066.745, presentada el 25 de febrero de 2005 o publicación de Estados Unidos número 2005/0209246 A1 o en el documento WO 2005/090367 A1) .

Una publicación de patente PCT publicada WO2003103607A1 (11 de junio, 2003) divulga un ensayo útil para ensayar ciertos inhibidores de VIH.

Varias solicitudes de patente publicadas describen estudios de combinación con inhibidores de piperazina

benzamida, por ejemplo, la publicación de Estados Unidos número 2005/0215543 (documento WO 2005/102328 A1) , publicación de Estados Unidos número 2005/0215544 (documento WO 2005/102391 A1) , y la publicación de Estados Unidos número 2005/0215545 (documento WO 2005/102392 A2) .

Una publicación sobre nuevos compuestos en esta clase de inhibidores de la fijación (Wang, J. et al., Org. Biol. Chem., 3: 1781-1786 (2005) .) y una solicitud de patente sobre compuestos relacionados de forma más lejana han

aparecido en el documento WO 2005/016344 publicado el 24 de febrero de 2005.

Las publicaciones de patente publicadas WO 2005/016344 y WO 2005/121094 también describen derivados de piperazina que son inhibidores de VIH. Otras referencias en el área de la fijación del VIH incluyen las publicaciones de Estados Unidos números 2007/0155702, 2007/0078141 y 2007/0287712, el documento WO 2007/103456, así como las patentes de Estados Unidos números 7, 348, 337 y 7, 354, 924. Una referencia bibliográfica es J. Med.

Chem., 50:6535 (2007) .

Por tanto, lo que se necesita en la técnica son nuevos compuestos inhibidores de la fijación del VIH, y composiciones de los mismos, que sean eficaces contra la infección por VIH. Los compuestos descritos en las referencias anteriores son estructuralmente diferentes de los compuestos de la... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

y en la que además a se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno y metoxi; b y c se seleccionan del grupo que consiste en H y halógeno;

d se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, metoxi y el Grupo C; e es H; f y g se seleccionan del grupo que consiste en H, grupo alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6) , y donde dicho grupo

alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR y CONR1R2; y donde f y g pueden estar conectadas por átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo;

h e i se seleccionan del grupo que consiste en H, grupo alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6) , donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR y CONR1R2;

y donde h e i pueden estar conectadas por un átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo; j y k se seleccionan del grupo que consiste en H, F, grupo alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6) , y donde dicho grupo

alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR y CONR1R2; y donde j y k pueden estar conectadas por átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo; y en la que además j + k es =O unido al anillo;

l, m y n se seleccionan del grupo que consiste en H, OH, CN, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas de F, OH, OR, NR1R2, COOR, CONR1R2, cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas de F, OH, OR, NR1R2, COOR, CON R1R2, OR, halógeno (unido solo a carbono) , NR1R2, COOR, CONR1R2 y Grupo D;

Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo; donde dicho fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno a tres halógenos iguales o distintos o de uno a tres sustituyentes iguales

o distintos seleccionados del Grupo E; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo;

Grupo C se selecciona del grupo que consiste en COOR, CONR1R2 y Grupo D;

Grupo D se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo;

donde dicho fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno a tres halógenos iguales o distintos o de uno a tres sustituyentes iguales o distintos seleccionados del Grupo E; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo;

Grupo E se selecciona del grupo que consiste en OH, OR, CN, COOR, CONR1R2, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , y donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con una a tres sustituciones seleccionadas del grupo de F, OH, OR, NR1R2, COOR y CONR1R2;

R, R1 y R2 son independientemente H, grupo alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) ; y donde R1 y R2 pueden estar conectados por átomo de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre formando un anillo.

20 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B se selecciona del grupo que consiste en:

25 4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que B es

5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que B es 6. El compuesto de la reivindicación 3, en el que B es

7. Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en

y

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de uno o más de los compuestos de Fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

5 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, útil para tratar infección por VIH, que adicionalmente comprende una cantidad antiviral eficaz de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en:

(a) un agente antiviral para el SIDA;

(b) un agente antiinfeccioso; 10 (c) un inmunomodulador; y

(d) otro inhibidor de la entrada del VIH.

10. Un compuesto de Fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento de un mamífero infectado con el virus VIH.

11. El compuesto para uso según la reivindicación 10, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad

antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I, en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en un agente antiviral frente al SIDA; un agente antiinfeccioso; un inmunomodulador; y otro inhibidor de la entrada del VIH.