Un compuesto de fórmula I:

seleccionado de:

4-Amino-8-(2,

5-dimetoxifenil)-N-propil-cinnolina-3-carboxamida; 4-Amino-8-(2,4-dimetoxifenil)-7-fluoro-Npropilcinnolina-3-carboxamida; y 4-Amino-8-(2

Derivados de cinnolina sustituidos como moduladores del receptor del GABAA y método para su síntesis

La presente solicitud reivindica el beneficio de las Solicitudes Provisionales de Estados Unidos 60/752, 137, presentada el 20 de Diciembre, 2005 y 60/823, 693, presentada el 28 de Agosto, 2006 bajo 35 U.S.C. § 119 (e) , la totalidad de las cuales son incorporadas aquí como referencia.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con nuevos compuestos de cinnolina, sus composiciones farmacéuticas, métodos de uso y procesos para fabricar tales compuestos. En adición, la presente invención se relaciona con compuestos para en el uso métodos terapéuticos para el tratamiento y/o prevención de trastornos de ansiedad, trastornos cognitivos, y/o trastornos del estado de ánimo.

Antecedentes de la invención

La presente invención comprende, inter alia, compuestos de cinnolina, su uso como depresores del sistema nervioso central (CNS) (especialmente ansiolíticos) , y herramientas farmacológicas, métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, e intermediarios usados en su preparación.

Algunos compuestos de cinnolina, incluyendo las 4–amino– y 4–oxo–cinnolina–3–carboxamidas, seleccionados son descritos en la Patente de Alemania del Este 123525 (Verfahren zur Herstellung von substituierten 4– Aminocinnolinen) ; Pat. U.S. No. 4.379.929 de Conrad y otros; Pat. U.S. Nos. 4.886.800 y 4, 925, 844 de Resch; Daunis y otros., “Preparation et proprietes de cinnolones–3 et cinnolones–4, ” Bull. de la Societe Chimique de France, 8:3198–3202 (1972) ; Lunt y otros. “A New Cinnoline Synthesis, ” J. Chem. Soc. (C) , 687–695 (1968) ; Gewald, y otros., “Synthese von 4–Aminocinnolinen aus (Ar y lhydrazono) (cyan) –essigsaurederivaten, ” Liebigs Ann. Chem., 1390–1394 (1984) ; y Pat. U.S. No. 3.657.241 de Kurihara. Adicionalmente, los compuestos de cinnolina seleccionados, incluyendo los derivados de cinnolina 3–acil–4–sustitudos son descritos en Liebigs Ann. Chem. 1390–1394 (1984) supra y Sandison, y otros., “A New Heterocyclisation Reaction Leading to Cinnolin–4 (lH) –one Derivatives, ” J. Chem. Soc. Chem. Comm., 752–753 (1974) . Adicionalmente, compuestos de cinnolina son también descritos en EP205272 y EP 328282. Sin embargo, ninguna de las anteriores describe o sugiere los nuevos compuestos de la presente invención ni sugiere su uso como depresores del CNS.

El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es un neurotransmisor inhibidor común en el cerebro de mamíferos y se estima que estará presente en alrededor de un tercio de todas las sinapsis. Cuando el GABA se une a un receptor del GABA, este afecta la capacidad de las neuronas que expresan receptores para llevar a cabo los impulsos neuronales. En el sistema nervioso de los mamíferos adultos, típicamente el GABA inhibe a la neurona dispararse (despolarización) . Las neuronas en el cerebro expresan tres tipos principales de receptores del GABA: receptores del GABA tipo A (GABAA) , receptores del GABA tipo B (GABAB) , y receptores del GABA tipo C (GABAC) . Los receptores del GABAA funcionan como canales iónicos dependientes de ligandos para mediar la rápida transmisión sináptica inhibidora que regula la excitabilidad neuronal que participa en tales respuestas como el umbral del ataque, el tono del músculo esquelético, y el estado emocional. Los receptores del GABAA son blancos de muchos medicamentos sedantes, tal como las benzodiazepinas, los barbitúricos y los neuroesteroides.

La señal inhibidora intrínseca del GABA es transducida principalmente por los receptores del GABAA. Los receptores del GABAA son canales de ión cloruro (Cl-) dependientes de ligandos pentaméricos, que pertenecen a una superfamilia de receptores ionotrópicos dependientes de ligandos que incluye el receptor de acetilcolina nicotínico. Los receptores del GABAA son muy heterogéneos, con al menos 16 diferentes subunidades produciendo potencialmente miles de diferentes tipos de receptores.

Las subunidades del receptor del GABAA se agregan a los complejos que forman los canales selectivos de iones cloruro y contienen sitios que se unen a GABA junto con una variedad de sustancias farmacológicamente activas. Cuando GABA se une a este receptor, el canal del anión es activado, causando que se abra y permita que los iones cloruro (Cl-) entren en la neurona. Este influjo de iones Cl-hiperpolariza la neurona, lo que la hace menos excitable. La consiguiente disminución en la actividad neuronal tras la activación del complejo del receptor del GABAA puede alterar rápidamente la función cerebral, a tal punto que la conciencia y el control motor pueden verse afectados.

Las numerosas combinaciones posibles de subunidades del receptor del GABAA y la distribución generalizada de estos receptores en el sistema nervioso probablemente contribuye a las diversas y variables funciones fisiológicas de los receptores del GABAA, que han estado implicados en muchos trastornos psiquiátricos y neurológicos, y condiciones relacionadas incluyendo: accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico, epilepsia, dolor, migraña, trastornos del estado de ánimo, ansiedad, trastorno por estrés postraumático, trastornos obsesivocompulsivos, esquizofrenia, ataques, convulsiones, tinnitus, enfermedades neurodegenerativas incluida la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, Corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson, depresión, trastornos bipolares, manía, trigémino y otras neuralgias, dolor neuropático, hipertensión, isquemia cerebral, arritmia cardíaca, miotonía, abuso de sustancias, mioclonus, temblor esencial, disquinesia y otros

trastornos del movimiento, hemorragia cerebral neonatal, y la espasticidad. Los receptores del GABAA también se cree que desempeñan un papel en la cognición, la conciencia, y el sueño.

Actualmente los fármacos disponibles para modular la actividad del receptor del GABAA incluyen barbitúricos, tal

como el pentobarbital y secobarbital, y benzodiacepinas tal como eldiazepam, clordiazepóxido y midazolam. Los barbitúricos pueden activar directamente los receptores del GABAA, lo que aumenta significativamente las corrientes de Cl- en la ausencia de una intervención adicional del GABA en sí y también puede aumentar indirectamente la transmisión neuronal GABAérgica. En contraste, las benzodiazepinas actúan como moduladores alostéricos indirectos, y son en gran medida incapaces de aumentar las corrientes Cl- en ausencia del GABA, pero mejoran los

aumentos activados por GABA en la conductancia Cl-. Esta última propiedad se piensa que es responsable de la utilidad de las benzodiazepinas para el tratamiento de una serie de enfermedades, incluyendo el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno del pánico, convulsiones, trastornos del movimiento, epilepsia, psicosis, trastorno del estado de ánimo, y espasmos musculares, como así como la relativa seguridad de las benzodiazepinas en comparación con los barbitúricos.

Tanto los barbitúricos y las benzodiazepinas son adictivos y pueden causar somnolencia, pobre concentración, ataxia, disartria, incoordinación motora, diplopía, debilidad muscular, vértigo y confusión mental. Estos efectos secundarios pueden interferir con la capacidad del individuo para llevar a cabo las rutinas diarias tal como conducir, operar maquinaria pesada o realizar otras tareas motoras complejas mientras se está bajo terapia, haciendo a los

barbitúricos y las benzodiacepinas inferiores al óptimo para el tratamiento de trastornos crónicos que involucran el GABA y receptores del GABAA.

Los receptores del GABAA y las transmisiones neuronales GABAérgicas están implicados como dianas para la intervención terapéutica en un sinnúmero de trastornos neurológicos y psiquiátricos. Efectos secundarios adversos, 25 incluyendo las propiedades adictivas exhibidas por los fármacos moduladores del GABAA y GABA actualmente disponibles, hacen estos fármacos inadecuados en muchos contextos terapéuticos. En consecuencia, sigue existiendo una importante e insatisfecha necesidad en el arte de otras composiciones alternativas, métodos y herramientas que serán de utilidad en aplicaciones clínicas amplias para modular la función y la actividad del GABA y de los receptores del GABA en los sujetos mamíferos, incluidos los seres humanos,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I: R2

R3

NH O

R4

R1

N

H

N R5

N

R6

I seleccionado de: 4-Amino-8- (2, 5-dimetoxifenil) -N-propil-cinnolina-3-carboxamida; 4-Amino-8- (2, 4-dimetoxifenil) -7-fluoro-N

propilcinnolina-3-carboxamida; y 4-Amino-8- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -N-propilcinnolina-3-carboxamida; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 10

2. Un compuesto de fórmula I como el reivinicado en la reivindicación 1 que es 4–Amino–8– (2, 5– dimetoxifenil) –N–propil–cinnolina–3–carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

3. Un compuesto de fórmula I como el reivinicado en la reivindicación 1 que es 4–Amino–8– (2–fluoro–6– 15 metoxi–fenil) –N–propilcinnolina–3–carboxamida, o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1–3 y un portador, diluente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

20 5. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el uso como un medicamento.

6. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el uso en el tratamiento del trastorno de ansiedad.

25 7. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el uso en el tratamiento del trastorno cognitivo.

8. El compuesto para el uso de acuerdo a la reivindicación 7 donde el trastorno cognitivo es la enfermedad

de Alzheimer, demencia, demencia debido a la enfermedad de Alzheimer, o demencia debido a la enfermedad de 30 Parkinson.

9. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el uso en el tratamiento del trastorno del estado de ánimo.

10. El compuesto para el uso de acuerdo a la reivindicación 9 donde el trastorno del estado de ánimo en un trastorno depresivo.