Derivados de bifenilo como moduladores de los canales iónicos dependientes de voltaje.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;



en la que:

el anillo Z es

, en la que Z está opcionalmente sustituido con hasta z apariciones de Rz;

z es 0 a 4;

cada Rz se selecciona independientemente entre R1, R2, R3, R4 y R5;

el grupo SO2 se une a cualquiera de los carbonos nº 1 ó 2;

el grupo NRM-C(O)-Q-RQ se une a cualquiera de los carbonos nº 3' o 4';

en la que el anillo fenilo que contiene el carbono nº 3' está opcionalmente sustituido con hasta 4sustituyentes seleccionados entre halo, CN, NO2 CF3, OCF3, OR6, SR6, S(O)R2, SO2R2, NH2, N(R2)2,COOR2 y una cadena alquilidino C1-C6 lineal o ramificada, en la que hasta dos unidades metileno noadyacentes de dicho alquilidino se reemplazan opcional e independientemente por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2- -CO2-, -OCO-, -NR2CO2-, -O-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2-, -NR2NR2CO-, -NR2CO-, -S-, -SO-, -SO2-,-NR2-, -SO2NR2-, NR2SO2- o -NR2SO2NR2-;

Q es un enlace o es una cadena alquilidino C1-C6 lineal o ramificada, en la que hasta dos unidades metilenono adyacentes de Q se reemplazan opcional e independientemente por -O-, -S- o en la que hasta unaunidad metileno de Q se reemplazan por NH o N(alquilo C1-C4)RQ es fenilo, quinolina o indolen la que RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados entre R1, R2, R3, R4 yR5;

cada uno de RN y RM es independientemente R2;

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/040156.

Solicitante: VERTEX PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 130 WAVERLY STREET CAMBRIDGE, MA 02139 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: TERMIN, ANDREAS, MARTINBOROUGH,ESTHER, ZIMMERMANN,NICOLE, NEUBERT,Timothy, KAWATKAR,Aarti,Sameer, LEHSTEN,Danielle.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/425 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Tiazoles.
  • C07D275/02 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 275/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,2 o tiazol-1,2 hidrogenado. › no condensados con otros ciclos.
  • C07D417/10 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de bifenilo como moduladores de los canales iónicos dependientes de voltaje La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de los canales iónicos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la presente invención y procedimientos para el uso de las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.

Antecedentes de la invención Los canales de sodio son fundamentales en la generación de potenciales de acción en todas las células excitables tales como las neuronas y los miocitos. Desempeñan papeles clave en tejidos excitables que incluyen el cerebro, los músculos lisos del tracto gastrointestinal, el músculo esquelético, el sistema nervioso periférico, la médula espinal y las vías aéreas. Como tales desempeñan papeles clave en diversos estados patológicos tales como epilepsia (véase, Moulard, B. y D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12 (1) : 85-91) ) , dolor (véase, Waxman, S. G., S. Dib-Hajj, et al. (1999) "Sodium channels and pain" Proc Natl Acad Sci U S A 96 (14) : 7635-9 y Waxman, S. G., T. R. Cummins, et al. (2000) "Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain: a review" J Rehabil Res Dev 37 (5) : 517-28) , miotonía (véase, Meola, G. y V. Sansone (2000) "Therapy en myotonic disorders and in muscle channelopaties" Neurol Sci 21 (5) : S953-61 y Mankodi, A. y C. A. Thornton (2002) "Myotonic syndromes" Curr Opin Neurol 15 (5) : 545-52) , ataxia (véase, Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al. (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241: 72-81) , esclerosis múltiple (véase, Black, J. A., S. Dib-Hajj, et al. (2000) "Sensor y neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis" Proc Natl Acad Sci U S A97 (21) : 11598-602, y Renganathan, M., M. Gelderblom, et al. (2003) "Expression of Na (v) 1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells" Brain Res 959 (2) : 235-42) , colon irritable (véase, Su, X., R. E. Wachtel, et al. (1999) "Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensor y neurons from rat dorsal root ganglia" Am J Physiol 277 (6 Pt 1) : G1180-8, y Laird, J. M., V. Souslova, et al. (2002) "Deficits in visceral pain and referred hiperalgesia in Nav 1.8 (SNS/PN3) - mice" J Neurosci 22 (19) : 8352-6) , incontinencia urinaria y dolor visceral (véase, Yoshimura, N., S. Seki, et al. (2001) "The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na (v) 1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain" J Neurosci 21 (21) : 8690-6) , así como en diversas disfunciones psiquiátricas tales como ansiedad y depresión (véase, Hurley, S. C. (2002) "Lamotrigine update and its use in mood disorders" Ann Pharmacother 36 (5) : 860-73) .

Los canales de sodio dependientes de voltaje comprenden una familia génica que consiste en nueve subtipos diferentes (NaV1.1 - NaV1.9) . Como se muestra en la Tabla A, estos subtipos muestran una localización tisular específica y diferencias funcionales (véase, Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94) . Tres miembros del género familiar (NaV1.8, 1, 9, 1, 5) son resistentes al bloqueo mediante el bien conocido bloqueante del canal de sodio TTX, que demuestra una especificidad de subtipo con esta familia génica. Los análisis mutacionales han identificado al glutamato 387 como un residuo crítico para la unión del TTX (véase, Noda, M., H. Suzuki, et al. (1989) "A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel IT' FEBS Lett 259 (1) : 213-6) .

Tabla A (Abreviaturas: SNC = sistema nervioso central, SNP = sistema nervioso periférico, GRD = ganglio de las raíces dorsales, GT = ganglio trigémino) :

Isoforma de Na Tejido IC50 TTX Indicaciones NaV1.1 SNC, SNP soma de neuronas 10 nM Dolor, Epilepsia, Neurodegeneración NaV1.2 SNC, elevada en axones 10 nM Neurodegeneración Epilepsia NaV1.3 SNC, embriónico, nervios lesionados 15 nM Dolor NaV1.4 Músculo esquelético 25 nM Miotonía NaV1.5 Corazón 2 µM Arritmia, QT largo NaV1.6 Generalizados en el SNC, los más abundantes 6 nM Dolor, trastornos del movimiento NaV1.7 SNP, GRD, terminales neuroendocrinas 25 nM Dolor, trastornos neuroendocrinos NaV1.8 SNP, neuronas pequeñas en GRD y GT >50 µM Dolor NaV1.9 SNP, neuronas pequeñas en GRD y GT 1 µM Dolor

En general, los canales de sodio dependientes de voltaje (NaVs) son responsables del inicio de la rápida carrera ascendente de los potenciales de acción en los tejidos excitables en el sistema nervioso, que transmiten las señales eléctricas que componen y codifican las sensaciones de dolor normales y anómalas. Los antagonistas de los canales de NaV pueden atenuar estas señales de dolor y son útiles para el tratamiento de diversas afecciones del dolor, que incluyen pero no se limitan a dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropático. Los antagonistas conocidos de los canales de NaV, tales como TTX, lidocaína (véase, Mao, J. y L. L. Chen (2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief" Pain 87 (1) : 7-17, ) , bupivacaína, fenitoína (véase, Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A) : 61-8) , lamotrigina (véase, Rozen, T. D. (2001) "Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia" Headache 41 Suppl 1: S25-32 y Jensen, T. S. (2602) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Bur J Pain 6 (Suppl A) : 61-8, ) y carbamazepina (véase, Backonja, M. M. (2002) "Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain" Neurology 59 (5 Suppl 2) : S14-7) , han mostrado ser útiles para atenuar el dolor en modelos humanos y animales.

La hiperalgesia (la sensibilidad extrema a algo doloroso) que se desarrolla en presencia de una lesión tisular o una inflamación refleja, al menos en parte, un aumento en la excitabilidad de las neuronas aferentes primarias de alto umbral que inervan el lugar de la lesión. La activación de los canales de sodio sensibles al voltaje es fundamental para la generación y la propagación de los potenciales de acción neuronales. Hay un número cada vez mayor de evidencias que indican que la modulación de las corrientes de los canales de NaV es un mecanismo endógeno usado para controlar la excitabilidad neuronal (véase, Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94, ) . Se encuentran varios canales de sodio dependientes del voltaje distintos cinética y farmacológicamente en las neuronas del ganglio de las raíces dorsales (GRD) . La corriente resistente a TTX es insensible a concentraciones micromolares de tetrodotoxina, y muestra cinéticas lentas de activación y de inactivación y un umbral de activación más despolarizado cuando se compara con otros canales de sodio dependientes de voltaje. Las corrientes de sodio resistentes a TTX se restringen de forma primaria a una subpoblación de neuronas sensoriales que están involucradas probablemente en la nocicepción. De forma específica, las corrientes de sodio resistentes a TTX se expresan de forma casi exclusiva en neuronas que poseen un pequeño diámetro del cuerpo celular y dan lugar a axones de pequeño diámetro y baja conductividad y que son sensibles a la capsaicina. Un gran número de evidencias experimentales demuestran que los canales de sodio resistentes a TTX se expresan en fibras C y son importantes en la transmisión de la información nociceptiva a la médula espinal.

La administración intratecal de oligo-desoxinucleótidos de sentido contrario (antisentido) dirigidos a una región única del canal de sodio resistente a TTX (NaV1.8) dieron como resultado una reducción significativa en la hiperalgesia inducida por PGE2 (véase, Khasar, S. G., M. S. Gold, et al. (1998) "A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammator y pain in the rat" Neurosci Lett 256 (1) : 17-20) . De manera más reciente, se generó una línea de ratones knockout por Wood y colaboradores, que carece de canales NaV1.8 funcionales. La mutación tiene un efecto analgésico en los ensayos que evalúan la respuesta de los animales al agente inflamatorio carragenano (véase, Akopian, A. N., V. Souslova, et al. (1999) "The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways" Nat Neurosci 2 (6) : 541-8, ) . Además, se observó un déficit tanto de la mecanorecepción como de la termorecepción en estos animales. La analgesia mostrada por los mutantes knockout... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que:

el anillo Z es , en la que Z está opcionalmente sustituido con hasta z apariciones de Rz;

z es 0 a 4; cada Rz se selecciona independientemente entre R1, R2, R3, R4 y R5; el grupo SO2 se une a cualquiera de los carbonos nº 1 ó 2; el grupo NRM-C (O) -Q-RQ se une a cualquiera de los carbonos nº 3' o 4'; en la que el anillo fenilo que contiene el carbono nº 3' está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados entre halo, CN, NO2 CF3, OCF3, OR6, SR6, S (O) R2, SO2R2, NH2, N (R2) 2, COOR2 y una cadena alquilidino C1-C6 lineal o ramificada, en la que hasta dos unidades metileno no adyacentes de dicho alquilidino se reemplazan opcional e independientemente por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2- -CO2-, -OCO-, -NR2CO2-, -O-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2-, -NR2NR2CO-, -NR2CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR2-, -SO2NR2-, NR2SO2- o -NR2SO2NR2-; Q es un enlace o es una cadena alquilidino C1-C6 lineal o ramificada, en la que hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q se reemplazan opcional e independientemente por -O-, -S- o en la que hasta una unidad metileno de Q se reemplazan por NH o N (alquilo C1-C4) RQ es fenilo, quinolina o indol en la que RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados entre R1, R2, R3, R4 y R5; cada uno de RN y RM es independientemente R2; R1 es oxo, =NN (R6) 2, =NN (R7) 2, =NN (R6R7) , R6 o (CH2) n-Y; n es 0, 1 ó 2; Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S (O) R6, SO2R6, NH2, NHR6, N (R6) 2, NR6R8, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en átomos adyacentes en el anillo, tomados en conjunto, forman 1, 2-metilendioxi o 1, 2-etilendioxi, R2 es hidrógeno o alifático C1-C6, ; R3 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterocíclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente entre R1, R2, R4 y R5; R4 es OR5, OR6, OC (O) R6, OC (O) R5, OC (O) OR6, OC (O) OR5, OC (O) N (R6) 2, OC (O) N (R5) 2, OC (O) N (R6R5) , OP (O) (OR6) 2, OP (O) (OR5) 2, OP (O) (OR6) (OR5) , SR6, SR5, S (O) R6, S (O) R5, SO2R6, SO2R5, SO2N (R6) 2, SO2N (R5) 2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C (O) R5, C (O) OR5, C (O) R6, C (O) OR6, C (O) N (R6) 2, C (O) N (R5) 2, C (O) N (R5R6) , C (O) N (OR6) R6, C (O) N (OR5) R6, C (O) N (OR6) R5, C (O) N (OR5) R5, C (NOR6) R6, C (NOR6) R5, C (NOR5) R6, C (NOR5) R5, N (R6) 2, N (R5) 2, N (R5R6) , NR5C (O) R5, NR6C (O) R6, NR6C (O) R5, NR6C (O) OR6, NR5C (O) OR6, NR6C (O) OR5, NR5C (O) OR5, NR6C (O) N (R6) 2, NR6C (O) NR5R6, NR6C (O) N (R5) 2, NR5C (O) N (R6) 2, NR5C (O) NR5R6, NR5C (O) N (R5) 2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N (R6) 2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N (R5) 2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N (R5) 2, N (OR6) R6, N (OR6) R5, N (OR5) R5, N (OR5) R6, P (O) (OR6) N (R6) 2, P (O) (OR6) N (R5R6) , P (O) (OR6) N (R5) 2, P (O) (OR5) N (R5R6) , P (O) (OR5) N (R6) 2, P (O) (OR5) N (R5) 2, P (O) (OR6) 2, P (O) (OR5) 2 o P (O) (OR6) (OR5) ; R5 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterocíclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes R1; R6 es H o alifático C1-C6, en la que R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente R7;

R7 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterocíclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, y cada R7 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, alifático C1-C6 o (CH2) m-Z' en la que m es 0-2;. Z' se selecciona entre halo, CN, NO2, C (halo) 3, CH (halo) 2, CH2 (halo) , -OC (halo) 3, -OCH (halo) 2, OCH2 (halo) , OH, S-alifático (C1-C6) , S (O) -alifático (C1-C6) , SO2-alifático (C1-C6) , NH2, NH-alifático (C1-C6) , N (alifático (C1-C6) ) 2, N (alifático (C1-C6) ) R8, COOH, C (O) O (-alifático (C1-C6) ) y O-alifático (C1-C6) ; y R8 es acetilo, arilo C6-C10 sulfonilo o alquilo C1-C6 sulfonilo;

con la condición de que cuando RM y RN son ambos hidrógeno y Q es un enlace, entonces RQ no es metilo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que z es 0-2.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada RZ se selecciona independientemente entre R1, R2 y R5, 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada RZ se selecciona independientemente entre un hidrógeno, halo, OR6, un alifático C1-C6 y un grupo opcionalmente sustituido seleccionado independientemente entre un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterocíclico C3-C8 y heteroarilo C5-C10; en el que dicho cicloalifático, dicho arilo, dicho heterocíclico o dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R1, R2, R4 y R5.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que cada RZ se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, O (alquilo C1-C6) , alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y fenilo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que RM es hidrógeno.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que RN es hidrógeno.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q es -X2- (X1) p-, en la que:

X2 es un enlace o alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre R1, R4 y R5; 25 p es 0 ó 1; y X1 es O, S o NR2.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que X2 es un enlace, alquilo C1-C6 o alquilideno C2-C6, y dichos alquilo y alquilideno están independientemente y opcionalmente sustituidos con R1 o R4, 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que X2 se selecciona entre un enlace, -CH2-, -CH2-CH2-, 30 (CH2) 3-, -C (Me) 2-, -CH (Me) -, -C (Me) =CH-, -CH=CH-, -CH (Ph) -, -CH2-CH (Me) -, -CH (Et) - y -CH (i-Pr) -.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que RQ es un fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que RQ está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, trifluorometilo, OH, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, C (O) NH2, NH2, NH (alquilo C1-4) , N (alquilo C1-4) 2, NHC (O) alquilo C1-4 y C (O) alquilo

C1-4.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que RQ se selecciona entre:

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que RQ se selecciona entre 3-cloro-fen-1-ilo, 4-cloro-fen1-ilo, 3-metoxi-fen-1-ilo, 2-fluoro-fen-1-ilo, 4-fluoro-indol-1-ilo y 8-trifluorometil-quinol-4-ilo.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula II:

en la que Z, Q y RQ se han definido anteriormente.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula III:

en la que Q y RQ se han definido anteriormente. 10 17. Un compuesto seleccionado de la Tabla 1.

1 2 3 4 6

18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 17 y un soporte, un adyuvante o un vehículo farmacéuticamente aceptables.

19. Un procedimiento in-vitro para inhibir la actividad de uno o más de NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaV1.9 o CaV2.2 en:

una muestra biológica; que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que:

el anillo Z es

en la que Z está opcionalmente sustituido con hasta z apariciones de RZ;

z es 0 a 4; cada RZ se selecciona independientemente entre R1, R2, R3, R4 y R5; el grupo SO2 se une a cualquiera de los carbonos nº 1 ó 2; el grupo NRM-C (O) -Q-RQ se une a cualquiera de los carbonos nº 3' o 4'; en la que el anillo fenilo que contiene el carbono nº 3' está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados entre halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OR6, SR6, S (O) R2, SO2R2, NH2, N (R2) 2, COOR2 y una cadena alquilidino C1-C6 lineal o ramificada, en la que hasta dos unidades metileno no adyacentes de dicho alquilidino se reemplazan opcional e independientemente por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR2-, -CONR2NR2-, -CO2-, -OCO-, -NR2CO2-, -O-, -NR2CONR2-, -OCONR2-, -NR2NR2-, -NR2NR2CO-, -NR2CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR2-, -SO2NR2-, NR2SO2- o -NR2SO2NR2-; Q es un enlace o es una cadena alquilidino C1-C6 lineal o ramificada, en la que hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q se reemplazan opcional e independientemente por -O-, -S-o en la que hasta una unidad metileno de Q se reemplaza por NH o N (alquilo C1-C4) ; RQ es fenilo, quinolina o indol en la que RQ está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados entre R1, R2, R3, R4 y R5; cada RN y RM es independientemente R2; R1 es oxo, =NN (R6) 2, =NN (R7) 2, =NN (R6R7) , R6 o (CH2) n-Y; n es 0, 1 ó 2; Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S (O) R6, SO2R6, NH2, NHR6, N (R6) 2, NR6R8, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en átomos adyacentes en el anillo, tomados en conjunto, forman 1, 2-metilendioxi o 1, 2-etilendioxi; R2 es hidrógeno o alifático C1-C6, ; R3 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterocíclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente entre R1, R2, R4 y R5; R4 es OR5, OR6, OC (O) R6, OC (O) R5, OC (O) OR6, OC (O) OR5, OC (O) N (R6) 2, OC (O) N (R5) 2, OC (O) N (R6R5) , OP (O) (OR6) 2, OP (O) (OR5) 2, OP (O) (OR6) (OR5) , SR6, SR5, S (O) R6, S (O) R5, SO2R6, SO2R5, SO2N (R6) 2, SO2N (R5) 2, SO2NR-R6, SO3R6, SO3R5, C (O) R5, C (O) OR5, C (O) R6, C (O) OR6, C (O) N (R6) 2, C (O) N (R5) 2, C (O) N (R5R6) , C (O) N (OR6) R6, C (O) N (OR5) R6, C (O) N (OR6) R5, C (O) N (OR5) R5, C (NOR6) R6, C (NO6) R5, C (NOR5) R6, C (NOR5) R5, N (R6) 2, N (R5) 2, N (R5R6) , NR5C (O) R5, NR6C (O) R6, NR6C (O) R5, NR6C (O) OR6, NR5C (O) OR6, NR6C (O) OR5, NR5C (O) OR5, NR6C (O) N (R6) 2, NR6C (O) NR5R6, NR6C (O) N (R5) 2, NR5C (O) N (R6) 2, NR5C (O) NR5R6, NR5C (O) N (R5) 2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N (R6) 2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N (R5) 2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N (R5) 2, N (OR6) R6, N (OR6) R5, N (OR5) R5, N (OR5) R6, P (O) (OR6) N (R6) 2, P (O) (OR6) N (R5R6) , P (O) (OR6) N (R5) 2, P (O) (OR5) N (R5R6) , P (O) (OR5) N (R6) 2, P (O) (OR5) N (R5) , P (O) (OR6) 2, P (O) (OR5) 2 o P (O) (OR6) (OR5) ; R5 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterocíclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R1; R6 es H o alifático C1-C6, en la que R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente R7; R7 es un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterocíclico C3-C8 o heteroarilo C5-C10, y cada R7 está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, alifático C1-C6 o (CH2) m-Z' en la que m es 0-2; Z' se selecciona entre halo, CN, NO2, C (halo) 3, CH (halo) 2, CH2 (halo) , -OC (halo) 3, -OCH (halo) 2, OCH2 (halo) , OH, S-alifático (C1-C6) , S (O) -alifático (C1-C6) , SO2-alifático (C1-C6) , NH2, NH-alifático (C1-C6) , N (alifático (C1-C6) ) 2, N (alifático (C1-C6) ) R8, COOH, C (O) O (-alifático (C1-C6) ) y O-alifático (C1-C6) ; y R8 es acetilo, arilo C6-C10 sulfonilo o alquilo C1-C6 sulfonilo.

20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19 en el que z es 0-2.

21. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que cada RZ se selecciona independientemente entre R1, R2 y R5.

22. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que cada RZ se selecciona independientemente entre un hidrógeno, halo, OR6, un alifático C1-C6 y un grupo opcionalmente sustituido seleccionado independientemente entre un anillo cicloalifático C3-C8, arilo C6-C10, heterocíclico C3-C8 y heteroarilo C5-C10; en el que dicho cicloalifático, dicho arilo, dicho heterocíclico o dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R1, R2, R4 y R5.

23. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22, en el que cada RZ se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, O (alquilo C1-C6) , alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y fenilo.

24. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19 en el que RM es hidrógeno.

25. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19 en el que RN es hidrógeno.

26. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que Q es -X2- (X1) p-,

en la que:

X2 es un enlace o alifático C1-C6, opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre R1, R4 y R5; p es 0 ó 1; y X1 es O, S o NR2,

27. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26, en el que X2 es un enlace, alquilo C1-C6 o alquilideno C2-C6, y dichos alquilo y alquilideno están independiente y opcionalmente sustituidos con R1 o R4.

28. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 27, en el que X2 se selecciona entre un enlace, -CH2-, -CH2-CH2-, - (CH2) 3-, -C (Me) 2-, -CH (Me) -, -C (Me) =CH-, -CH=CH-, -CH (Ph) -, -CH2-CH (Me) -, -CH (Et) - y -CH (i-Pr) -.

29. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que RQ es un fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos.

30. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 29, en el que RQ está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, trifluorometilo, OH, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, C (O) NH2, NH2, NH (alquilo C1-4) , N (alquilo C1-4) 2, NHC (O) alquilo C1-4 y C (O) alquilo

15 C1-4.

31. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que RQ se selecciona entre:

32. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que RQ se selecciona entre 3-cloro-fen-1-ilo, 4-clorofen-1-ilo, 3-metoxi-fen-1-ilo, 2-fluoro-fen-1-ilo, 4-fluoro-indol-1-ilo y 8-trifluorometil-quinol-4-ilo.

33. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicho compuesto tiene fórmula II:

en la que Z, Q y RQ se definen como anteriormente.

34. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19 en el que dicho compuesto tiene fórmula III:

en la que Q y RQ se definen como anteriormente.

35. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicho compuesto tiene fórmula II.

36. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, la fórmula II, o una composición de acuerdo con la reivindicación 18 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la disminución de la gravedad de una enfermedad, un trastorno o una afección seleccionadas entre dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimos, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o afecciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de la osteoartritis, neuralgia posherpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o de cuello, dolor grave o intratable, dolor nociceptivo, dolor súbito, dolor posquirúrgico, apoplejía y dolor causado por cáncer.

37. El uso de acuerdo con la reivindicación 36, en el que dicho compuesto está de acuerdo con la reivindicación 1 o 17.

38. El uso de acuerdo con la reivindicación 36, en el que la enfermedad, la afección o el trastorno está involucrados en la activación o la hiperactividad de los canales de sodio dependientes de voltaje.

39. El uso de acuerdo con la reivindicación 38, en el que la enfermedad, la afección o el trastorno es dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor de cuello o neuropatías.

40. El uso de acuerdo con la reivindicación 38, en el que la enfermedad, la afección o el trastorno es dolor grave o intratable, dolor posquirúrgico, dolor de espalda o dolor causado por cáncer.

41. El uso de acuerdo con la reivindicación 36, en el que la enfermedad, la afección o el trastorno está involucrada 15 en la activación o la hiperactividad de los canales de calcio dependientes de voltaje.

42. El uso de acuerdo con la reivindicación 61, en el que la enfermedad, la afección o el trastorno es dolor agudo, crónico, neuropático, inflamatorio o dolor súbito inflamatorio.


 

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