Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo de la fórmula general I **Fórmula**

en la que

R1 está seleccionado de entre los significados de hidrógeno,

flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo-C1-4, alquinilo-C2-6, alcoxi-C1-4, alquenil-C2-4-alcoxi-C1-4, alquinil-C2-4-alcoxi-C1-4, metilo 10 sustituido por 1 a 3 átomos de flúor,etilo sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, metoxi sustituido por 1 a 3 átomos de flúor, etoxi sustituido por 1 aátomos de flúor, alquilo-C1-4 sustituido por un grupo hidroxi o alcoxi-C1-3, alcoxi-C2-4 sustituido por ungrupo hidroxi o alcoxi-C1-3, alquenilo-C2-6, cicloalquilo- C3-6, cicloalquil-C3-6-alquilo-C1-3, cicloalquiloxi-C3-7,cicloalquil-C3-6-alcoxi-C1-3, cicloalqueniloxi-C5-7, hidroxi, amino, nitro o ciano, en donde en los gruposcicloalquilo-C5-6 un grupo metileno puede estar reemplazado por O,

R2 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo-C1-4, alcoxi-C1-4, ciano o nitro, pudiendo el grupoalquilo o alcoxi estar sustituido una o varias veces por flúor, y

R3 está seleccionado de entre los significados tri-(alquil-C1-4)silil-alquilo-C1-6, alquin-C2-6-1-ilo, alquen-C2-6-1-ilo,amino, alquil-C1-3-amino, di-(alquil-C1-3)amino, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-on-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-on-1-ilo, morfolin-4-ilo, morfolin-3-on-4-ilo, piperazin-1-ìlo, 4-(alquil-C1-3)piperazin-1-ilo, nitro, cicloalquil-C3-7-oxi, cicloalquenil-C5-7-oxi, cicloalquil-C3-7-sulfanilo, cicloalquil-C3-7-sulfinilo, cicloalquil-C3-7-sulfonilo,cicloalquenil-C5-7-sulfanilo, cicloalquenil-C5-7-sulfinilo y cicloalquenil-C5-7-sulfonilo,

pudiendo los antedichos grupos alquinilo y alquenilo estar sustituidos una o varias veces por flúor o cloro,preferiblemente por flúor, y

pudiendo los antedichos grupos alquinilo y alquenilo estar sustituidos una o dos veces por restos L1 igualeso diversos;

pudiendo los antedichos anillos de cicloalquilo y cicloalquenilo estar sustituidos, independientemente el unodel otro, una o dos veces por sustituyentes elegidos de entre flúor y alquilo-C1-3, y

pudiendo en los antedichos anillos de cicloalquilo y cicloalquenilo estar uno o dos grupos de metilenoreemplazados, independientemente el uno del otro, por O, S, CO, SO, SO2 o NRN, preferiblemente O, CO,S, SO2 o NRN, de manera muy particularmente preferida por O o CO,

R4, R5 independientemente el uno del otro, siginifican hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo-C1-3,alcoxi-C1-3, metilo o metoxi sustituido por 1 a 3 átomos de flúor,

RN significa H, alquilo-C1-4, alquil-C1-4-carbonilo o alquil-C1-4-sulfonilo,

L1 independientemente el uno del otro, están seleccionados de entre el grupo consistente en hidroxi-, ciano-,nitro-, cicloalquilo-C3-7, aril-, heteroaril-, alquil-C1-4-carbonil-, arilcarbonil-, heteroarilcarbonil-, aminocarbonil-,alquil-C1-4-aminocarbonil-, di-(alquil-C1-3)aminocarbonil-, pirrolidin-1-ilcarbonil-, piperidin-1-ilcarbonil-,morfolin-4-il-carbonilo, arilaminocarbonil-, heteroarilaminocarbonil-, alcoxi-C1-4-carbonil-, aril-alcoxi-C1-3-carbonil-, heteroaril-alcoxi-C1-3-carbonil-, alquil-C1-4-oxi-, ariloxi-, heteroariloxi-, alquil-C1-4-sulfanil-,arilsulfanil-, heteroarilsulfanil-, alquil-C1-4-sulfinil-, arilsulfinil-, heteroarilsulfinil-, alquil-C1-4-sulfonil-,arilsulfonil- y heteroarilsulfonil-; y

L2 independientemente el uno del otro, están seleccionados de entre el grupo consistente en flúor, cloro,bromo, yodo, alquilo-C1-3, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi-C1-3, difluorometoxi, trifluorometoxi y ciano; yR6 significa hidrógeno, (alquil-C1-6)oxicarbonilo o alquil-C1-6-carbonilo,

Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación.

Son objeto de la presente invención derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo, de la fórmula general I

en la que los restos R1 a R6 así como R7a, R7b, R7c son definidos en lo que sigue, incluidos sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales. Otro objeto de esta invención se refiere a medicamentos que contienen un compuesto conforme a la invención de la fórmula I, así como al uso de un compuesto conforme a la invención para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades metabólicas. Además de esto, son objeto de esta invención procedimientos para preparar un medicamento así como un compuesto conforme a la

invención.

En la bibliografía especializada se proponen compuestos que poseen un efecto inhibitorio sobre el cotransportador de glucosa SGLT2, dependiente del sodio, con el fin de tratar enfermedades, en particular la diabetes.

De las publicaciones internacionales WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 2004/063209, WO 2004/080990, WO 2004/013118, WO 2004/052902, WO 2004/052903 y de la solicitud estadounidense US 2003/0114390, se conocen compuestos aromáticos sustituidos por glucopiranosilo, como también su preparación y su posible acción como inhibidores del SGLT2.

Misión de la invención La presente invención tiene por misión, descubrir nuevos derivados del benceno sustituidos por piranosilo, en particular, aquellos que desarrollan actividad en cuanto a los cotransportadores de glucosa SGLT, dependientes del sodio, en particular, SGLT2. Otro objetivo de la presente invención consiste en descubrir derivados del benceno sustituidos por piranosilo, los cuales, ya sea in vitro y/o in vivo, posean un mayor efecto inhibitorio con respecto a los

cotransportadores de glucosa SGLT2, dependientes de sodio, y/o presenten cualidades farmacológicas o farmacocinéticas mejoradas, si se los compara con otros compuestos conocidos de estructura similar.

Es igualmente misión de la presente invención, proveer nuevos medicamentos que sean apropiados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades metabólicas, en particular de la diabetes.

. Es asimismo una misión de la presente invención proveer un procedimiento para la preparación de los compuestos conformes a la invención.

Otras misiones de la presente invención resultan para el especialista de manera inmediata, de lo que se ha expuesto 40 y de lo que se expone en lo que sigue.

Objeto de la invención

Un primer objeto de la presente invención son derivados del benceno sustituidos por glucopiranosilo, de la fórmula 45 general I en la que

R1 está seleccionado de entre los significados de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo-C1-4, alquinilo

C2-6, alcoxi-C1-4, alquenil-C2-4–alcoxi-C1-4, alquinil-C2-4-alcoxi-C1-4, metilo sustituido por 1 a 3 átomos de flúor, etilo sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, metoxi sustituido por 1 a 3 átomos de flúor, etoxi sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, alquilo-C1-4 sustituido por un grupo hidroxi o alcoxi-C1-3, alcoxi-C2-4 sustituido por un grupo hidroxi o alcoxi-C1-3, alquenilo-C2-6, cicloalquilo-C3-6, cicloalquil-C3-6-alquilo-C1-3, cicloalquiloxi-C3-7, cicloalquil-C3-6-alcoxi-C1-3, cicloalqueniloxi-C5-7, hidroxi, amino, nitro o ciano, en donde en los grupos

cicloalquilo-C5-6 un grupo metileno puede estar reemplazado por O,

R2 hidrógeno, flúor, cloro, bromoo, hidroxi, alquilo-C1-4, alcoxi-C1-4, ciano o nitro, pudiendo el grupo alquilo o alcoxi estar sustituido una o varias veces por flúor, y

R3 está seleccionado de entre los significados tri- (alquil-C1-4) silil-alquilo-C1-6, alquin-C2-6-1-ilo, alquen-C2-6-1-ilo, amino, alquil-C1-3-amino, di- (alquil-C1-3) amino, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-on-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2ºn-1-ilo, morfolin-4-ilo, morfolin-3-on-4-ilo, piperazin-1-ìlo, 4- (alquil-C1-3) piperazin-1-ilo, nitro, cicloalquilC3-7-oxi, cicloalquenil-C5-7-oxi, cicloalquil-C3-7-sulfanilo, cicloalquil-C3-7-sulfinilo, cicloalquil-C3-7-sulfonilo, cicloalquenil-C5-7-sulfanilo, cicloalquenil-C5-7-sulfinilo y cicloalquenil-C5-7-sulfonilo,

pudiendo los antedichos grupos alquinilo y alquenilo estar sustituidos una o varias veces por flúor o cloro, preferiblemente por flúor, y

pudiendo los antedichos grupos alquinilo y alquenilo estar sustituidos una o dos veces por restos L1 iguales

o diversos;

pudiendo los antedichos anillos de cicloalquilo y cicloalquenilo estar sustituidos, independientemente el uno del otro, una o dos veces por sustituyentes elegidos de entre flúor y alquilo-C1-3, y

pudiendo en los antedichos anillos de cicloalquilo y cicloalquenilo estar uno o dos grupos de metileno

reemplazxados, independientemente el uno del otro, porO, S, CO, SO, SO2 o NRN, preferiblemente O, CO, S, SO2 o NRN, de manera muy particularmente preferida por O o CO,

R4, R5 independientemente el uno del otro, hidrógeno, flúor, cloro, bromoo, yodo, ciano, nitro, alquilo-C1-3, alcoxiC1-3, metilo o metoxi sustituido por 1 a 3 átomos de flúor, 35 RN H, alquilo-C1-4, alquil-C1-4-carbonilo o alquil-C1-4-sulfonilo,

L1 independientemente el uno del otro, seleccionado de entre el grupo consistente en hidroxi, ciano-, nitro-, cicloalquilo-C3-7, aril-, heteroaril-, alquil-C1-4-carbonilo, arilcarbonil-, heteroarilcarbonil-, aminocarbonil-,

alquil-C1-4-aminocarbonil-, di- (alquil-C1-3) aminocarbonil-, pirrolidin-1-il-carbonil-, piperidin-1-il-carbonil-, morfolin-4-il-carbonilo, arilaminocarbonil-, heteroarilaminocarbonil-, alcoxi-C1-4-carbonil-, aril-alcoxi-C1-3carbonil-, heteroaril-alcoxi-C1-3-carbonil-, alquil-C1-4-oxi-, ariloxi-, heteroariloxi-, alquil-C1-4-sulfanil-, arilsulfanil-, heteroarilsulfanil-, alquil-C1-4-sulfinil-, arilsulfinil-, heteroarilsulfinil-, alquil-C1-4-sulfonil-, arilsulfonil-y heteroarilsulfonil-; y

45 L2 independientemente el uno del otro, seleccionado de entre el grupo consistente en flúor, cloro, bromoo, yodo, alquilo-C1-3, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi-C1-3, difluorometoxi, trifluorometoxi y ciano; y

R6 significa hidrógeno, (alquilo-C1-6) oxicarbonilo o alquil-C1-6-carbonilo, 50

R7a,

R7b, R7c significan hidrógeno, debiendo entenderse por los grupos arilo mencionados en la definición de los restos antedichos, grupos fenilo o naftilo, que pueden estar sustituidos, independientemente el uno del otro, una o dos veces por restos L2 iguales o diversos; y

debiendo entenderse por los grupos heteroarilo mencionados en la definición de los restos antedichos, un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo o tetrazolilo,

o bien entenderse un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo o piridilo, en el que uno o dos grupos metino están reemplazados por átomos de nitrógeno,

o bien entenderse un grupo indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en el que uno a tres grupos metino están reemplazados por átomos de nitrógeno,

pudiendo los grupos heteroarilo mencionados en lo que antecede, estar sustituidos, independientemente el uno del otro, una o dos veces por restos L2 iguales o diversos;

en los que, en cuanto no se indique lo contrario, los grupos alquilo mencionados en lo que antecede, pueden ser de cadena recta o estar ramificados,

sus tautómeros, sus estéreoisómeros, sus mezclas y sus sales.

Los compuestos conformes a la invención de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente compatibles presentan cualidades farmacológicas valiosas, en particular un efecto inhibitorio sobre el cotransportador de glucosa SGLT, dependiente de sodio, en particular SGLT2. Asimismo, los compuestos conformes a la invención pueden presentar un efecto inhibitorio sobre el cotransportador de glucosa SGLT1, dependiente de sodio. En comparación con un posible efecto inhibitorio sobre SGLT1, los compuestos conformes a la invención inhiben preferentemente SGLT2 de manera selectiva.

También son objeto de la presente invención las... [Seguir leyendo]

1. Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo de la fórmula general I

R7a, R7b, R7c significan hidrógeno,

debiendo entenderse por los grupos arilo mencionados en la definición de los restos antedichos, grupos fenilo o 5 naftilo, que pueden estar sustituidos, independientemente el uno del otro, una o dos veces por restos L2 iguales o diversos; y

debiendo entenderse por los grupos heteroarilo mencionados en la definición de los restos antedichos, un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo o tetrazolilo, 10

o bien entenderse un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo o piridilo, en el que uno o dos grupos metino están reemplazados por átomos de nitrógeno,

o bien entenderse un grupo indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en el que uno a tres 15 grupos metino están reemplazados por átomos de nitrógeno,

pudiendo los grupos heteroarilo mencionados en lo que antecede, estar sustituidos, independientemente el uno del otro, una o dos veces por restos L2 iguales o diversos;

en los que, en cuanto no se indique lo contrario, los grupos alquilo mencionados en lo que antecede pueden ser de cadena recta o estar ramificados,

sus tautómeros, sus estéreoisómeros, sus mezclas y sus sales.

2. Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo de la fórmula general I.2

en la que los restos R1 a R6 y R7a, R7b y R7c están definidos como en la reivindicación 1.

3. Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo de la fórmula general I.2c

en la que los restos R1 a R6 y R7a, R7b y R7c están definidos como en la reivindicación 1.

4. Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3,

caracterizados porque el grupo R1 está seleccionado de entre los significados hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, etinilo, prop-1-in-1-ilo, but-1-in-1-ilo, hidroxi, metoxi, etoxi, difluorometoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi.

5. Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo conforme a la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizados porque el grupo R1 está seleccionado de entre los significados metilo y cloro.

6. Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque el grupo R3 está seleccionado de entre los significados tri- (alquil-C1-4) silil-alquilo-C1-6, alquinC2-6-1-ilo, alquen-C2-6-1-ilo, cicloalquil-C3-7-oxi, cicloalquenil-C5-7-oxi, ciclolaquil-C3-7-sulfanilo, cicloalquenil-C5-7sulfanilo, y en donde en los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo uno o dos grupos de metileno pueden estar reemplazados, independientemente el uno del otro, por O, CO, S, SO2 o NRN, en particular O o CO, y L1 y RN están definidos como en la reivindicación 1.

7. Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque el grupo R3 está seleccionado de entre los significados trimetilsililetilo, etinilo, 1-propin-1-ilo, 1butin-1-ilo, terc. butiletinilo, 2-hidroxiprop-2-iletinilo, 2-metoxiprop-2-iletinilo, 3-hidroxh-1-propin-1-ilo, 3-metoxi-1propin-1-ilo, etenilo, 1-propenilo, 1-butenilo, terc. butiletenilo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, tetrahidrofuraniloxi, tetrahidrotiofeniloxi, 1, 1-dioxotetrahidrotiofeniloxi, tetrahidropiraniloxi, tetrahidrotiopiraniloxi, 1, 1dioxotetrahidrotiopiraniloxi, tetrahidrofuranoniloxi, piperidiniloxi, piperidinoniloxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidinon-3-iloxi, tetrahidrofuranil-sulfanilo, ciclopropilsulfanilo, ciclobutilsulfanilo, ciclopentilsulfanilo y ciclohexilsulfanilo, en donde el grupo -NH-en un anillo piperidinilo, piperidinonilo, pirrolidinilo o pirrolidinonilo puede estar sustituido con alquilo-C1-3

o acetilo.

8. Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque el grupo R3 está seleccionado de entre los significados trimetilsililetilo, etinilo, 2-hidroxiprop-2iletinilo, 2-metoxiprop-2-iletinilo, 3-hidroxi-1-propin-1-ilo, 3-metoxi-1-propin-1-ilo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi y Nacetilpiperidin-4-iloxi.

9. Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque el grupo R3 está seleccionado de entre los significados etinilo, trimetilsililetilo, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi y tetrahidropiran-4-iloxi.

10. Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo conforme a una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque el resto R2 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, ciano, nitro o metilo sustituido por 1 a 3 átomos de flúor.

11. Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo conforme a la reivindicación 10, caracterizados porque el resto R2 significa hidrógeno o metilo.

12. Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo conforme a una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque los restos R4 y/o R5, independientemente uno de otro, significan hidrógeno o flúor.

13. Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo conforme a la reivindicación 12, caracterizados porque el resto R4 significa hidrógeno.

14. Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo conforme a la reivindicación 12, caracterizados porque el resto R5 significa hidrógeno.

15. Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo conforme a una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque el resto R6 significa hidrógeno.

16. Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo conforme a una de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 10, caracterizados porque el resto RN significa H, metilo, etilo o acetilo.

17. Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo conforme a una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque el resto L1 está seleccionado del grupo consistente en hidroxi-, cian-, cicloalquilo-C3-6, alquilC1-4-carbonil-, aminocarbonil-, alquil-C1-4-aminocarbonil-, di- (alquil C1-3) aminocarbonil-, pirrolidin-1-ilcarbonil-, piperidin-1-ilcarbonil-, morfolin-4-ilcarbonilo, alcoxi-C1-4-carbonil-, alquil-C1-4-oxi-, alquil-C1-4-sulfanil-, alquil-C1-4-sulfinil-y alquil-C1-4-sulfonil-.

18. Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque el resto L1 está seleccionado del grupo consistente en hidroxi-, alquil-C1-4-oxi-y alquil-C1-4sulfanil-.

19. Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque el resto L1 está seleccionado del grupo de los compuestos (1) a (8) , (10) a (15) y (17) :

(1) 1-cloro-2- (4-ciclopentiloxibencil) -4- (º-D-glucopiranos-1-il) -benceno

(2) 1-cloro-4- (º-D-glucopiranos-1-il) -2-[4- ( (R) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -bencil]-benceno

(3) 1-cloro-4- ( -D-glucopiranos-1-il) -2-[4- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -bencil]-benceno

(4) 1-cloro-4- ( -D-glucopiranos-1-il) -2-[4- (tetrahidrofuran-2-on-3-iloxi) -bencil]-benceno

(5) 1-cloro-4- ( -D-glucopiranos-1-il) -2- (4-ciclobutiloxi-bencil) -benceno

(6) 1-cloro-4- ( -D-glucopiranos-1-il) -2- (4-ciclohexiloxi-bencil) -benceno

(7) 1-cloro-4- ( -D-glucopiranos-1-il) -2-[4- (tetrahidropiran-4-iloxi) -bencil]-benceno

(8) 1-cloro-4- ( -D-glucopiranos-1-il) -2-[4- (1-acetil-piperidin-4-iloxi) -bencil]-benceno

(10) 1- ( -D-glucopiranos-1-il) -4-metil-3-[4- (tetrahidrofuran-3-iloxi) -bencil]-benceno

(11) 1- ( -D-glucopiranos-1-il) -4-metil-3-[4- (2-trimetilsilil-etil) -bencil]-benceno

(12) 1-cloro-4- ( -D-glucopiranos-1-il) -2- (4-etinil-bencil) -benceno

(13) 1-cloro-4- ( -D-glucopiranos-1-il) -2-[4- (piperidin-4-iloxi) -bencil]-benceno

(14) 1-flúor-4- ( -D-glucopiranos-1-il) -2- (4-etinil-bencil) -benceno

(15) 1- ( -D-glucopiranos-1-il) -3- (4-etinil-bencil) -benceno

(17) 1-metoxi-4- ( -D-glucopiranos-1-il) -2- (4-etinil-bencil) -benceno

20. Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo conforme a la reivindicación 19, caracterizados porque el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo es el compuesto (2) :

(2) 1-cloro-4- ( -D-glucopiranos-1-il) -2-[4- ( (R) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -bencil]-benceno.

21. Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo conforme a la reivindicación 19, caracterizados porque el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo es el compuesto (3) :

(3) 1-cloro-4- ( -D-glucopiranos-1-il) -2-[4- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -bencil]-benceno.

22. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos conforme a al menos una de las reivindicaciones 1 a 21 con ácidos inorgánicos u orgánicos.

23. Medicamento que contiene un compuesto conforme a al menos una de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal fisiológicamente compatible conforme a la reivindicación 22 junto a eventualmente uno o varios portadores y/o diluyentes inertes.

24. Uso de por lo menos un compuesto conforme a al menos una de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal fisiológicamente compatible conforme a la reivindicación 22 para la preparación de un medicamento apropiado para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades del metabolismo, seleccionado del grupo consistente en Diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, complicaciones diabéticas, azidosis metabólica o cetosis, hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia, trastornos del metabolismo de la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de diversa génesis, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, adiposidad, hipertensión arterial, fallo cardiaco crónico, edema, hiperuricemia.

25. Uso según la reivindicación 24, caracterizado porque la enfermedad del metabolismo se selecciona del grupo consistente en Diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 y complicaciones diabéticas.

26. Uso de por lo menos un compuesto conforme a al menos una de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal fisiológicamente compatible conforme a la reivindicación 22 para la preparación de un medicamento para la inhibición del cotransportador de glucosa SGLT2, dependiente del sodio.

27. Uso de por lo menos un compuesto conforme a al menos una de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal fisiológicamente compatible conforme a la reivindicación 22 para la preparación de un medicamento para evitar la degeneración de células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o reestablecer la funcionalidad de células beta pancreáticas.

28. Uso de por lo menos un compuesto conforme a al menos una de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal fisiológicamente compatible conforme a la reivindicación 22 para la preparación de diuréticos y/o antihipertensores.

29. Procediimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I conformes a las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general II

en la que

R' significa H, alquilo-C1-4, (alquil-C1-18) carbonilo, (alquil-C1-18) oxi-carbonilo, arilcarbonilo o aril- (alquil-C1-3)

carbonilo, pudiendo los grupos alquilo o arilo estar sustituidos una o varias veces por halógenos, R8a, R8b, R8c, R8d, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre el grupo de hidrógeno, (alquilC1-18) carbonilo, (alquil-C1-18) oxi-carbonilo, arilcarbonilo y aril- (alquil-C1-3) -carbonilo, o un grupo bencilo o un grupo RaRbRcSi o un grupo cetal o acetal, pudiendo en cada caso dos restos vecinales R8a, R8b, R8c, R8d formar un grupo cetal o acetal cíclico o un puente 1, 2-di (alcoxi-C1-3) -1, 2-di (alquil-C1-3) -etileno, formando el

mencionado puente de etileno juntamente con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono correspondientes del anillo de piranosa un anillo de dioxano sustituido, pudiendo los grupos alquilo, arilo y/o bencilo estar sustituidos una o varias veces por halógenos o alcoxi-C1-3 y los grupos bencilo estar sustituidos también por un grupo di- (alquil-C1-3) amino; y Ra, Rb, Rc independientemente el uno del otro, significan alquiloC1-4, arilo o aril-alquilo-C1-3, pudiendo los grupos arilo o alquilo estar sustituidos una o varias veces por

halógenos; debiendo entenderse por los grupos arilo mencionados en la definición de los restos antedichos, grupos fenilo o naftilo, preferentemente grupos fenilo; y R1 a R5 poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 21, es transformado mediante un agente reductor, en presencia de un ácido de Lewis o de Brønsted, siendo los eventualmente existentes grupos protectores

separados simultánea o posteriormente; en caso deseado, un compuesto así obtenido de la fórmula general I, en la que R6 representa un átomo de hidrógeno, es transformado, mediante acilación, en un correspondiente compuesto de acilo de la fórmula general I, y/o en caso necesario, un resto protector utilizado en una de las reacciones descritas en lo que antecede, vuelve a ser

separado y/o en caso deseado, un compuesto así obtenido de la fórmula general I es dividido en sus estereoisómeros y/o en caso deseado, un compuesto así obtenido de la fórmula general I es transformado en sus sales, en particular en sus sales fisiológicamente compatibles para su aplicación farmacéutica.

30. Procedimiento conforme a la reivindicación 29, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general II se obtiene conforme al procedimiento descrito en la reivindicación 31 ó 32.

31. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general II

en la que

R' significa H, alquilo-C1-4, (alquil-C1-18) carbonilo, (alquil-C1-18) oxicarbonilo, arilcarbonilo o arilo- (alquil-C1-3) -carbonilo, pudiendo los grupos alquilo o arilo estar sustituidos una o varias veces por halógenos; R8a, R8b, R8c, R8d, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre el grupo de hidrógeno, (alquilC1-18) carbonilo, (alquil-C1-18) oxi-carbonilo, arilcarbonilo y aril- (alquil-C1-3) -carbonilo, o un grupo bencilo o un grupo RaRbRcSi o un grupo cetal o acetal, pudiendo en cada caso dos restos vecinales R8a, R8b, R8c, R8d formar un grupo cíclico cetal o acetal o un puente 1, 2-di (alcoxi-C1-3) -1, 2-di (alquil-C1-3) -etileno, formando el mencionado puente de etileno juntamente con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono correspondientes del anillo de piranosa un anillo de dioxano sustituido, y pudiendo los grupos alquilo, arilo y/o bencilo estar sustituidos una o varias veces por halógenos o alcoxi-C1-3 y los grupos bencilo estar sustituidos también por un grupo di- (alquil-C1-3) amino; y

Ra, Rb, Rc independientemente el uno del otro, significan alquilo-C1-4, arilo o aril-alquilo-C1-3, pudiendo los

grupos arilo o alquilo estar sustituidos una o varias veces por halógenos; debiendo entenderse por los grupos arilo mencionados en la definición de los restos que se nombran en lo que antecede, grupos fenilo o naftilo, preferentemente grupos fenilo; y R1 a R5 poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 21 o que antecede y en lo que sigue,

en el que se adiciona un compuesto organometálico (V) , obtenible por intercambio de halógeno y metal o por inserción de un metal en el enlace carbono-halógeno de un compuesto halógeno-bencilbenceno de la fórmula general IV

R3

IV

en la que Hal significa Cl, Br e I y R1 a R5 están definidos tal como lo están en lo que antecede y en lo que sigue, y eventualmente mediante una subsiguiente transmetalización, a una gluconolactona de la fórmula general VI

OR8d

O VI

OR8c

en la que R8a, R8b, R8c, R8d están definidos tal como se los define en lo que antecede, y seguidamente el aducto obtenido se hace reaccionar con agua o un alcohol R'-OH, en el que R' significa alquilo-C1-4 eventualmente sustituido, en presencia de un ácido, y opcionalmente el producto obtenido en la reacción con agua,

en el que R' significa H, es transformado en una reacción subsiguiente con un agente de acilación en el producto de la fórmula II, en la que R' significa (alquil-C1-18) -carbonilo, (alquil-C1-18) oxicarbonilo, arilcarbonilo o aril- (alquil-C1-3) carbonilo, que puede estar sustituido tal como se indica.

32. Procedimiento conforme a la reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto organometálico (V) es un 30 compuesto de litio o magnesio.

33. Procediimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I conformes a las reivindicaciones 1 a 21, en la que R6 significa hidrógeno, caracterizado porque se hidroliza un compuesto de la fórmula general III

en la que

R8a, R8b, R8c, R8d, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre el grupo de hidrógeno, (alquil-C1-18) carbonilo, (alquil-C1-18) oxi-carbonilo, arilcarbonilo y aril- (alquil-C1-3) -carbonilo, pero al menos uno de los restos R8a, R8b, R8c, R8d no significa hidrógeno, o un grupo bencilo o un grupo RaRbRcSi o un grupo cetal o acetal, pudiendo en cada caso dos restos vecinales R8a, R8b, R8c, R8d formar un grupo cetal o acetal cíclico o un puente 1, 2-di (alcoxi-C1-3) -1, 2-di (alquil-C1-3) etileno, formando el mencionado puente de etileno juntamente con dos átomos de oxígeno y los dos átomos

de carbono correspondientes del anillo de piranosa un anillo de dioxano sustituido, y pudiendo los grupos alquilo, arilo y/o bencilo estar sustituidos una o varias veces por halógenos o alcoxi-C1-3 y los grupos bencilo estar sustituidos también por un grupo di- (alquil-C1-3) amino; y Ra, Rb, Rc independientemente el uno del otro, significan alquilo-C1-4, arilo o aril-alquilo-C1-3, pudiendo los grupos arilo o alquilo estar sustituidos una o varias veces por halógenos;

debiendo entenderse por los grupos arilo mencionados en la definición de los restos antedichos, grupos fenilo o naftilo, preferentemente grupos fenilo; y R1 a R5 poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 21, y en caso deseado, un compuesto así obtenido de la fórmula general I, en la que R6 representa un átomo de hidrógeno, es transformado, mediante acilación, en un correspondiente compuesto de acilo de la fórmula general I,

y/o en caso necesario, un resto protector utilizado en una de las reacciones descritas en lo que antecede, vuelve a ser separado y/o en caso deseado, un compuesto así obtenido de la fórmula general I es dividido en sus estereoisómeros y/o en caso deseado, un compuesto así obtenido de la fórmula general I es transformado en sus sales, en particular en

sus sales fisiológicamente compatibles para su aplicación farmacéutica.

34. Procedimiento conforme a la reivindicación 33, caracterizado porque el compuesto de la fórmula III se obtiene mediante un procedimiento conforme a la reivindicación 29 ó 30.

35. Compuesto de la fórmula general IV

en la que Hal significa cloro, bromo o yodo, y

R1 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, etinilo, prop-1in-1-ilo, but-1-in-1-ilo, hidroxi, metoxi, etoxi, difluorometoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi; y R2 significa hidrógeno o metilo; y R3 está seleccionado de trimetilsililetilo, etinilo, 2-hidroxiprop-2-iletinilo, 2-metoxiprop-2-iletinilo, 3-hidroxi-1-propin-1ilo, 3-metoxi-1-propin-1-ilo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi,

tetrahidropiran-4-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi y N-acetilpiperidin-4-iloxi; y R4 significa hidrógeno o flúor; y R5 significa hidrógeno o flúor.

36. Compuesto de la fórmula IV conforme a la reivindicación 35, caracterizado por la fórmula 40

en la que Hal significa cloro, bromo o yodo y los restos R1, R2, R3, R4 yR5 están definidos como en la reivindicación

35.

37. Compuesto de la fórmula general II en la que

R' significa H, alquilo-C1-4, (alquil-C1-18) carbonilo, (alquil-C1-18) oxicarbonilo,

arilcarbonilo o arilo- (alquil-C1-3) -carbonilo, pudiendo los grupos alquilo o arilo estar sustituidos una o varias veces por halógenos; R8a, R8b, R8c, R8d, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre el grupo de hidrógeno, (alquilC1-18) carbonilo, (alquil-C1-18) oxi-carbonilo, arilcarbonilo y aril- (alquil-C1-3) -carbonilo, o un grupo bencilo o un grupo RaRbRcSi o un grupo cetal o acetal, pudiendo en cada caso dos restos vecinales R8a, R8b, R8c, R8d

formar un grupo cíclico cetal o acetal o un puente 1, 2-di (alcoxi-C1-3) -1, 2-di (alquil-C1-3) -etileno, formando el mencionado puente de etileno juntamente con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono correspondientes del anillo de piranosa un anillo de dioxano sustituido, y pudiendo los grupos alquilo, arilo y/o bencilo estar sustituidos una o varias veces por halógenos o alcoxi-C1-3 y los grupos bencilo estar sustituidos también por un grupo di- (alquil-C1-3) amino; y

Ra, Rb, Rc independientemente el uno del otro, significan alquilo-C1-4, arilo o aril-alquilo-C1-3, pudiendo los grupos arilo o alquilo estar sustituidos una o varias veces por halógenos; debiendo entenderse por los grupos arilo mencionados en la definición de los restos antedichos, grupos fenilo o naftilo, preferentemente grupos fenilo; y R1 a R5 están definidos como en una o varias de las reivindicaciones 1 a 14.

38. Derivados de bencilo sustituidos por glucopiranosilo de la fórmula general I

en la que R1 a R5 están definidos como en una o varias de las reivindicaciones 1 a 21 y R6, R7a, R7b, R7c, independientemente uno del otro, poseen un significado seleccionado del grupo (alquil-C1-18-) carbonilo, (alquil-C1-18) oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril- (alquil-C1-3) -carbonilo, L2, independientemente uno del otro, está seleccionado del grupo consistente en flúor, cloro, bromo, yodo, alquiloC1-3, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi-C1-3, difluorometoxi, trifluorometoxi y ciano; y

en donde bajo la definición de los grupos arilo mencionados en los restos precedentemente mencionados, se han de entender grupos fenilo o naftilo, los cuales, independientemente uno del otro, pueden estar sustituidos, una o dos veces, con restos L2 iguales o diversos; y en donde, si no se menciónó otra cosa, los grupos alquilo precedentemente mencionados pueden ser de cadena recta o ramificados,

sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

39. Derivados de bencilo sustituidos por glucopiranosilo conforme a la reivindicación 38, caracterizados por la fórmula 1.2

en la que R1 aR5 yR6, R7a, R7b, R7c están definidos como en la reivindicación 38.

40. Derivados de bencilo sustituidos por glucopiranosilo conforme a la reivindicación 38, caracterizados por la fórmula 1.2c

en la que R1 aR5 yR6, R7a, R7b, R7c están definidos como en la reivindicación 38. 10

41. Medicamento que presenta un compuesto conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal fisiológicamente compatible de un compuesto de este tipo, así como al menos una sustancia activa seleccionada del grupo de los antidiabéticos, eventualmente junto a uno o varios portadores y/o diluyentes inertes.

42. Medicamento que presenta un compuesto conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal fisiológicamente compatible de un compuesto de este tipo, seleccionado del grupo inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1, sustancias que ejercen influencia sobre la producción desregulada de glucosa en el hígado, como por ejemplo inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, o de la fructosa-1, 6-bis-fosfatasa, de la glucógenofosforilasa, antagonistas del receptor de glucagon e inhibidores de la fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa, de la glucógeno-sintasa

quinasa o de la piruvatodehidroquinasa, reductores de lípidos tales como inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, fibratos, ácido nicotínico y sus derivados, agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-delta, inhibidores de ACAT o inhibidores de la reabsorción del colesterol, sustancias ligantes de ácidos biliares, inhibidores del transporte ileal de ácidos biliares, compuestos que aumentan el HDL como por ejemplo inhibidores de CETP o reguladores de ABC1 o agentes activos para el tratamiento de la obesidad, tal como, por ejemplo, Sibutramina o tetrahidrolipstatina,

Dexfenfluramina, Axokina, antagonistas del receptor de Cannabinoide1, antagonistas del receptor de MCH-1, agonistas del receptor de MC4, antagonistas de NPY5 o NPY2 o agonistas de ß3 y agonistas del receptor de 5HT2c, eventualmente junto a uno o varios portadores y/o diluyentes inertes.

43. Medicamento que presenta un compuesto conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal

fisiológicamente compatible de un compuesto de este tipo, seleccionado del grupo de los medicamentos que influyen en la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca crónica o la aterosclerosis como por ejemplo antagonistas de A-II

o inhibidores de ACE, inhibidores de ECE, diuréticos, bloqueadores ß, antagonistas de Ca, antihipertensivos de acción central, antagonistas del receptor adrenergénico alfa-2, inhibidores de la endopeptidasa neutral, inhibidores de la agregación de trombocitos y otros, o combinaciones de éstos, eventualmente junto a uno o varios portadores

y/o diluyentes inertes.

44. Medicamento conforme a la reivindicación 43, caracterizado porque la sustancia activa está seleccionada del del grupo de antagonistas de receptores de angiotensina II seleccionados del grupo consistente en Candesartan Cilexetil, Losartan potásico, Eprosartan Mesilato, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP

3312, Olmesartan, Medoxomil, Tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701.

45. Medicamento que presenta un compuesto conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal fisiológicamente compatible de un compuesto de este tipo, así como al menos una sustancia activa seleccionada del grupo de inhibidores de la síntesis del ácido úrico y uricosúrica, eventualmente junto a uno o varios portadores y/o

45 diluyentes inertes.

46. Medicamento que presenta un compuesto conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal fisiológicamente compatible de un compuesto de este tipo, así como al menos una sustancia activa seleccionada del grupo de antagonistas de receptores de GABA, bloqueadores del canal del Na, topiramato, inhibidores de

proteinaquinasa C, inhibidores del producto final de glucación avanzada o inhibidores de la aldosa reductasa, eventualmente junto a uno o varios portadores y/o diluyentes inertes.

47. Medicamento conforme a una de las reivindicaciones 41 a 46, caracterizado porque el compuesto de acuerdo

con la invención o su sal fisiológicamente compatible y la sustancia activa adicional a combinar con ello se presentan 10 juntos en una forma de administración o separados en dos formas de administración iguales o diferentes.